复发卵巢癌的治疗策略.doc

1、主题：复发卵巢癌的治疗策略主讲：郝权教授单位：天津市肿瘤医院发布时间：2010 年 09 月 27 日 点击数： 3042 次 字体：小 大 演讲全文复发卵巢癌的治疗策略一、 在这个卵巢癌的治疗中，复发卵巢癌始终是治疗起来比较棘手的一部分，而且是目前在妇科肿瘤届存在着争议和问题比较多的一部分。今天我就针对复发性卵巢癌的一些主要部分进行探讨。刚才就像薛教授所说的，多数卵巢癌病例将近 70%在诊断的时候已经是晚期了（或者期），而且目前仍然缺乏有效的早期治疗手段。而且尽管初次治疗的成功率已有提高，大多数病例仍然表现为复发或肿瘤持续存在，因而尚需接受除了初次治疗以外一些其他治疗。这是一个大概的概括，就

2、是目前卵巢癌面临的非常重要的一个临床问题就是卵巢癌的复发。对于或者期患者来说，所有的患者接受手术和化疗后，基本上都能够获得完全的临床缓解，但是仍然有 2025%的病例会复发。而对于期的患者，接受了满意的肿瘤细胞减灭术后，超过 90%的患者能够获得一个完全的临床缓解，但是不幸的是仍然有 75%的病例会复发。而对于未能接受满意肿瘤细胞减灭术的期或期的患者来说，50%的病例可能获得完全的临床缓解，超过 90%的病例仍然会复发。二、 所以我今天主要针对几个复发性卵巢癌形态问题比较大，而且争论比较大的问题进行一个初步探讨。1. 复发性卵巢癌的定义和分型国外一般是将治疗后所有无效的患者均定义为复发，但是中

3、国学者存有异议，按照肿瘤的发展规律，肿瘤达到缓解后一段时间内再次出现为复发，因此 2002 年中国妇科肿瘤学组提出两个概念，一个是复发，一个是未控。所谓复发，即经过满意的细胞肿瘤减灭术和正规足量的化疗达到完全的临床缓解以后，停药半年，临床上再次出现肿瘤的证据，我们称为复发。而未控是指虽然经过满意的细胞肿瘤减灭术和正规足量的化疗，但肿瘤仍有进展，二次探查术发现残余病灶或停化疗半年之内，发现复发证据的，我们称未控。2. GOG 是美国妇科肿瘤学组将复发性卵巢癌分为几种类型。1) 化疗敏感型：指初次采用铂类药物为基础的化疗并已获得临床证实的缓解，停药超过六个月才出现复发病灶，称之为化疗敏感型。2)

4、耐药型卵巢癌：是指初次治疗有效，但在完成化疗相对短的时间内，已经在六个月以内复发了，应考虑为铂类耐药的，复发的卵巢癌。3) 持续性卵巢癌：指已完成了初次治疗，但对化疗有反映出现的部分缓解，但是存在残余病灶的患者。比如说二探术以后，有阳性的患者，定义为持续的卵巢癌。4) 另外一部分是指难治性的卵巢癌：是指初次治疗未达到部分缓解，包括治疗中疾病稳定甚至不断进展的患者，大约发生率在 20%左右，这类患者对二线治疗的有效反应率比较低。三、 2009 年 NCCN 妇科肿瘤治疗指南对复发性卵巢癌有一个新的分类：1. 难治性复发:卵巢癌在初始化疗中进展或稳定；2. 铂耐药型复发，包括两个部分：1) 卵巢癌

5、在治疗达到完全缓解后，六个月以内复发的；2) 、期病人在初始化疗中达到部分缓解，也就是过去所指的持续型的卵巢癌。3. 第三部分是新提出来的，是指铂部分敏感型复发，是指卵巢癌在治疗达到完全缓解后，612 个月内复发的。4. 铂类敏感型复发：是指卵巢癌治疗在达到完全缓解后，大于十二个月复发。 四、 下面讲的是影响卵巢癌复发的一个危险因素，包括很多种因素：1) 临床分期：临床分期早的患者复发率低，而中晚期的患者则多数在 12 年内复发。2) 病理类型：不同类型的卵巢上皮性癌，恶性程度不同，对复发的影响也不同，浆液性癌、透明细胞癌比较粘液性癌来说容易复发。3) 残留病灶的大小：肿瘤细胞减灭术以后，残余

6、病灶的大小直接影响肿瘤对化疗的敏感性，残余病灶直径大于 1cm 的患者比较容易复发。4) 分化程度：肿瘤细胞的分化程度决定了细胞分裂的速度及转移能力，因此细胞分化程度低的（级）的，这样的病人容易复发。5) 术后的化疗方案：大规模的临床研究发现，选择以非铂类为基础的化疗方案的患者复发率显著的高于采用铂类化疗的患者；6) 再有一些其他的因素，比如患者的身体状况比较差、年龄比较大或有其他合并症者患者相较年轻的、无合并症的患者来说比较容易复发。五、 下面我们再来讨论一个复发性卵巢癌的诊断，加强了对卵巢癌治疗后的检测、及早的发现复发的一些可疑的征象，确定卵巢癌复发的诊断，是治疗卵巢癌全过程中一个非常重要

7、的环节。但是目前就像薛教授所说的，仍然缺乏有效的监测手段，临床上常用有：CA125 的测定、盆腔的检查、超声的检查、CT 和 MRI 等等，但是均有一定的局限性。近年来发现，PET 对卵巢癌病情的检测效果比较好，有望成为卵巢癌病情监测的一个理想的方案。但目前推广起来比较不现实，因为是检查费用比较昂贵。六、 再有一个就是卵巢癌发生的一些迹象和证据，包括几方面的证据：1. 肿瘤标志物的升高：目前常用的是血的 CA-125 的检测，大约 70%左右的患者血的CA125 水平在临床复发前 46 个月内升高，而多数学者认为 CA125 诊断复发的敏感性为85%，特异性为 91.3%，而阳性的预测值为 9

8、4.8%,而阴性的预测值为 77.8%，而假性的预测值为 2.0%以下。目前相对来说 CA125 是一个比较好的卵巢癌复发的预测指标。2. 再有一些其他的迹象，比如说出现了胸腹腔积液；3. 体格检查我们发现肿块；4. 或者影像学检查发现肿块；5. 发生不明原因的肠梗阻。目前认为以上各项只要存在一项，即可考虑为复发性卵巢癌，如果出现两项，肿瘤复发的可能性就更大。七、 下面我们重点讲一讲复发性卵巢癌的治疗策略，这是目前争论最大的。我今天主要针对几个方面进行探讨：1. 个体化治疗：我们认为复发性卵巢癌应该根据患者对既往治疗的反应性、完全缓解的时间间隔以及是否符合临床试验的入选标准等等、制定相对个体化

9、的治疗方案。在制定治疗方案之前，应该详细了解初次的手术情况，有无先期化疗以及所谓的新辅助化疗、术后的化疗方案、途径、疗效以及副反应等等，其中以停药和复发之间的时间间隔最为重要。根据上述的信息制定相对个体化的治疗方案。再一个就是制定治疗方案之前，应该详细评估患者的身体状况，诸如可能的骨髓储备能力、肝肾功能的代偿能力、患者的饮食状况以及其他脏器的功能情况制定个体化的治疗方案。在制定个体化的治疗方案之前还应该详细评估复发灶情况、包括复发的部位、累犯的脏器、复发灶的大小、单发或多发、以及患者对手术的耐受性、手术对生活质量的影响、另外有无可能有效的二线药物等制定个体化治疗方案。2. 再一个就是对于复发性

10、卵巢癌治疗的过程中，一个尤其尤其应该注意或者注重的方面就是一定要注重患者的生活质量，保护或者改善生活质量是复发性卵巢癌治疗的一个重要的原则，无论是药物治疗，抑或是手术治疗，如果可能导致患者生活质量的严重下降，我们认为就是不足取的。八、 还有一方面一定要根据无瘤间隔不同选择不同的方法，也就是说根据复发的类型来制定相应的治疗策略。1. 比如说对于化疗敏感性的复发性卵巢癌，无论是部分敏感或者是完全敏感，无瘤间隔时间越长，那么再次治疗缓解的可能性就越大。初次治疗如果无瘤生存超过两年，那么重新治疗缓解的可能性极大，因此对于这一类病人，我们治疗的态度应该是积极的。有几个方面可以去考虑：1) 第一个就是参加

11、临床试验，来进行评估新的治疗方法；2) 再一个就是采用化疗。化疗可以选择一线化疗方案，比如说铂类或者紫杉醇等等；或者选择目前明确有效的二线化疗药物，比如吉西他宾、拓扑替康、多西紫杉醇、奥沙利铂以及脂质体阿霉素等等；3) 再一个就是可以选择再次细胞肿瘤减灭术，我们对于一些孤立的可切除的病灶，或者多发的手术水平仍可切除、术后不会造成严重生活质量下降的患者、手术治疗。术后辅以可能有效的化疗（一线或二线化疗）。2. 免疫治疗：这个我想目前不仅在卵巢癌的治疗中，在恶性肿瘤治疗中，越来越提到一个重要的位置。目前天津医科大学附属肿瘤医院妇科肿瘤科联合生物治疗科开展化疗联合免疫治疗应用于复发性卵巢癌的治疗中，

12、探索新的治疗方法，以期使复发性卵巢癌患者受益。目前我们常用的有几种免疫治疗方法：1) 细胞因子:比如说白细胞介素-2、干扰素、胸腺肽；2) 过继性免疫细胞治疗：我们医院常用的是 LAK 细胞治疗、CIK 细胞、TIL 细胞治疗。3) 还有一个就是我们医院比较常用的就是肿瘤疫苗，包括两种:肽疫苗、DC 疫苗。也就是说叫竖粗壮细胞。4) 再一个我们比较常用，而且目前对于复发性卵巢癌对于改善症状、控制肿瘤发展比较明确的疗效的就是异基因半嵌合骨髓造血干细胞治疗。目前在短期内，比如说一两个内改善患者的症状、控制 CA125 的发展取得了一定的疗效，目前存在的问题就是它在长期疗效不足。九、 再一个对于难治

13、性或者耐药性卵巢癌，我们的治疗重点是最大限度的延长无进展生存期，改善生存时间。尽管在以铂类为基础的化疗中，观察到耐药型和敏感型之间的存在差异，但是对于大多数的药物而言，它的耐药模式与药物作用的机制是有差别的，而且对联合化疗的耐药并不意味着对方案中的所有药物均耐药，因此，相当比例的铂类药物的患者有能对单独使用紫杉醇或已证实对卵巢癌二线治疗有一定作用的药物会有反应。推荐几种可能的方法：1. 首先就是参加临床试验；2. 再一个就是继续应用已经产生疗效的药物，增加疗程数；3. 单独或者联合应用紫杉醇，也许还会有救；4. 选择已经证实在卵巢癌二线治疗中显效的药物，诸如吉西他宾、拓扑替康、多西紫杉醇、奥沙

14、利铂等；5. 应用免疫治疗，主要目的就是维持肿瘤稳定，改善生存质量。目前我院已在应用免疫治疗维持复发卵巢癌肿瘤稳定，改善生存质量方面取得一定的进展；6. 他莫昔芬或其他药物（包括来曲唑、阿那曲唑、醋酸亮丙瑞林或者醋酸甲羟孕酮等）的内分泌治疗仍可作为一种可行的治疗选择。十、 还有一个原则对于复发性卵巢癌在治疗过程中，就是注意延长无铂化疗间隔：1. 对铂类药物的敏感性是影响后继化疗效果的最主要的的因素，无铂类药物治疗间隔期已经成为影响再次化疗疗效和化疗方案选择的最重要的独立因素；2. 无铂类药物治疗间隔超过两年的患者，给予铂类+紫杉醇联合化疗，反应率可达到84%94%，但随着疗程的增加，治疗间歇或

15、无铂类药物治疗间隔期有逐渐缩短的趋势，且铂类药物的累积毒性影响后继治疗；3. 部分患者仍对铂类药物敏感，但累计的肾毒性和或骨髓功能障碍极大影响了铂类药物的再次使用；4. 选用其他药物治疗，延长无铂类药物治疗间隔期可使用铂类药物敏感性可得到部分恢复。总之，在复发性卵巢癌化疗方案制定中，尽可能延长患者无铂化疗间歇期，尤其对于无铂类药物治疗间隔期届于六个月和两年之间的，可根据患者的具体情况选择其他二线化疗药物单剂或者联合方案，延长无铂间隔，提高再次使用铂类药物的有效性。十一、 带瘤生存也是很好的治疗目标：随着对恶性肿瘤研究的逐渐深入，对恶性肿瘤概念理解的逐渐深刻，恶性肿瘤会逐渐被视为类似于心脑血管疾

16、病、糖尿病的慢性疾病对待，应用简单的药物、定期的检查、保持良好的生活质量、机体与肿瘤和平共处、长期共存也是针对复发性卵巢癌很好的治疗目标。十二、 这是另外一个焦点问题，就是复发性卵巢癌的治疗时机:主要围绕缺乏临床证据、缺乏影像学证据，仅以 CA125 增高作为唯一肿瘤进展或肿瘤复发的患者是否需要治疗、何时需要治疗一直以来存在很大的差异。这是一项随机的临床对照研究，发表在 2000 年 ASCO会议上，它的目的就是研究仅有 CA125 升高作为证据的复发性卵巢癌患者给予早期治疗比较对根据传统临床指征判定的复发性卵巢癌患者进行治疗是否获益。因为现在在临床上有的医生见到 CA125 增高了就给予治疗

17、，有的医生是直到她出现临床症状或出现了明显的影像学证据才可以治疗，它的入组标准是：1. 组织学类型：是指上皮性卵巢癌、输卵管癌或者原发性的腹膜癌；2. 经过以铂类药物为基础的一线化疗后 CA125 正常，肿瘤完全缓解；3. 再有就是能够保证正常的随访和常规的血化验；4. 再有一个就是非常重要的一点就是能够保证不探究 CA125 的化验结果并参与个人同意的生活质量保证计划；5. 再有就是签订知情同意书。经过上述的设计，它涉及到的患者是 1400 例，但是 CA125 超过正常上限的两倍以后，就开始随机分组，一共有 259 例患者随机分组，分成两组，一组就是 CA125 开始升高就开始治疗，这指的

18、是早治疗组；另一组就是当出现明显的临床症状或者是明显的影像学证据以后，才开始治疗的延迟治疗组。两组的情况无论从患者的年龄、从分期、从种类类型来说是非常相似，而且两组的化疗方案也非常相似，基本上都是以铂类为主，一线化疗方案。主要的评价指标就是总的生存期，次要的评价指标就是从：1. 实验开始到应用二线化疗开始的时间；2. 第二个次要目标就是从实验开始到应用三线化疗开始的时间；3. 生活质量。这个实验的截止日期是 2009 年的 2 月份。这张图表就是反应总的生存期，早治疗和延迟治疗在生存方面没有明显的区别。而早治疗与延迟治疗相比，更多的患者需要进行三线治疗。再一个就是延迟治疗可以推迟治疗五个月。而

19、早治疗与延迟治疗相比，生活质量发生变化也更早，而且生活质量不能因为早治疗而得到改善。十三、 所以它有一个结论就是：1. 根据 CA125 的升高而开始的早期治疗通常提早 4.8 个月进入二线治疗，提早 4.6 个月开始三线治疗。2. 而且早期治疗并不会改善或提高总的生存期；3. 再一个早期治疗不会改善患者的生活质量，反而使患者生活质量提早进行下降。十四、 那么根据这个临床实验应该如何影响临床实践呢？1. 常规的 CA125 检测并不能使早期卵巢癌复发的早期检测获益；2. 再有即使 CA125 升高了，化疗仍可推迟到卵巢癌复发的临床迹象或临床症状出现之后；3. 患者在随访的时候对 CA125 的

20、检测方案应选择充分知情，包括两种方案；1） 常规检测：2） 不常规检测 CA125 水平，但是出现复发的症状或体征时应该及时检测 CA125。十五、 总之：仅以 CA125 升高判断卵巢癌早期复发不能使患者治疗收益。再有即使CA125 升高了，仍可等待出现临床症状或迹象后再开始治疗。十六、 但是另一方面，有些学者认为：虽然单纯根据 CA125 升高就开始干预，可能会时机太早了，但是等到出现广泛的复发灶时，再治疗就可能太晚，所以为了选择适宜的治疗时机，提出了一些可能的适应症:1. 不管 CA125 是否升高，出现症状和临床或影像学检查有复发的证据；2. 再有就是无症状，CA125 升高、临床或影

21、像学检查提示复发灶超过 23cm。3. 出现症状，CA125 升高，临床或影像学检查无复发的证据；4. 系列测定 CA125 持续升高，除外其他 CA125 升高的原因。但是针对第四点，我们还是有一点疑问，就是 CA125 持续升高是在正常范围内持续升高，还是超过它的正常值以外的持续升高，持续升高到什么程度才开始治疗，会不会与过早治疗或者延迟治疗有矛盾，目前也是存在着争议。十七、 另一个重要的问题就是针对复发性卵巢癌的手术治疗，目前存在着一些问题：1. 比如说缺乏有效的二线药物，那么再次肿瘤细胞减灭术的意义是否很大；2. 再次细胞肿瘤减灭术前是否行先期化疗，目前尚有争议；一种观点认为先期化疗可

22、以提高二次手术的质量并且改善预后；但是另一种观点却认为：先期化疗可使患者体内已经存在的耐药细胞在二次手术前有额外的生长时间相对于我们天津医科大学附属肿瘤医院的妇科肿瘤大夫来说，我们有自己的一些经验，在对患者复发性卵巢癌全面的评估以后，对可行再次手术者，一般我们先行 12 个疗程的化疗（不超过两种方案），一方面，主要的目的是以期获得有效的治疗方案，用于术后的辅助化疗，从而提高手术的效果和治疗的有效率，另一方面，能够提高手术的成功率，减少创伤，改善生活质量，并且利于术后化疗的完成，再者，对于手术的患者生存期可以根据术前的先期化疗的效果进行有根据的评估，主旨目的就是延长患者的生存期。而对于无有效化疗

23、药物辅助手术效果者，根据不同情况具体分析，旨在减轻患者的症状，缓解肠梗阻，改善患者的生活质量，同时不给患者带来严重的创伤者，予以手术。而对于无有效药物辅助手术效果者，如果手术可能造成严重的创伤，严重影响了患者的生活质量，那么放弃手术，选择其他的治疗方案。所以再次手术的目的就是：主要就是切除肿瘤；延长生存期；解除患者的症状；另外一个重要一点就是改善患者的生活质量。十八、 有一些卵巢癌的临床研究，评价手术对复发性卵巢癌的治疗作用，其中DESKTOP是一个多中心研究的描述性分析；它明确了适宜的终点；建立了能够预测可切除的积分标准。DESK TOP的研究主要是预测评分标准的验证；对复发性卵巢癌病人进行

24、手术的选择偏倚进行一个描述性的研究。DESK TOP是一个前瞻性的随机对照研究，主要是评价手术对复发性卵巢癌的作用。DESKTOP主要是一个回顾性的多中心研究，它主要涉及的减瘤术治疗的复发性卵巢癌治疗病人的人数是 267 例，它初诊时的 FIGO 分期是期和期的 30%，期和 期的 70%。首次手术后残余瘤没有的是 58%，有残余瘤的是 42%。无瘤生存期小于六个月的是 13%，612 个月的是 24%，大于 12 个月是 63%。术后进行铂类为基础的化疗患者占的比例是 47%。它的结果就非常令人惊喜，对于再一次手术后无残余瘤的患者其中位的总体生存是 45.2 个月，而残余瘤在 110mm 的

25、中位总体生存是 19。6 个月，而残余瘤大于 1cm 的，中位生存是 19.7 个月。十九、 所以它得出一个结论就是对于复发性的卵巢癌，再次手术达到完全切除的患者可以得到生存获益。再一个就是提出预测复发病灶手术完全切除可能的相关因素，包括：生活状况的评分；初次治疗时的 FIGO 分期；首次手术后是否有病灶的残留；腹水量500ml。二十、 这是 DESK TOP的研究，它主要的目的就是对铂类敏感型的复发性卵巢癌的患者完全切除的预测因素的验证，是一项开放性的、前瞻性的、多中心的研究。2006 年开始入组，2009 年 10 月结束入组。这是它整个的实验设计，就是有一部分病人随机分成手术治疗组，有一

26、部分病人分成非手术治疗组。DESK TOP研究主要的目的就是研究总体生存率，它次要的目的是研究无进展生存期；生活质量；完全切除率是否作为预后的因素；以及手术的并发症。其中在所有的研究中，16 项研究中有 12 项认为完全切除是最重要的手术终点，在这 16 项中，包括 4 个病例数超过 100 例的研究。后来又出现第五个 100 例的研究，它的研究结果就是说如果你第二次手术后残余病瘤5mm ，那么它的患者的总生存期是非常满意的，如果大于 5mm 那就不满意了，如果你手术能做到无肿瘤残余，那么它的效果会更好。二十一、 因此通过这几个实验提出再次细胞肿瘤减灭术的适应证,包括交界性的卵巢肿瘤复发；早期

27、上皮性癌的复发；恶性生殖细胞和性索间质肿瘤复发；残余瘤或复发灶有完整切除的可能；而且首次治疗后缓解时间6 个月；有敏感的化疗药物可选择，这我觉得是非常重要的；再一个就是良好的生活状态。二十二、 同时它也提出一些不考虑再次细胞肿瘤减灭术的情况：肝肺肾的多发转移灶；肝门部位的大块病灶；无法切除的腹主动脉旁淋巴结转移；小肠细膜根部的多发转移；大块的横隔转移。二十三、 另外一大块就是存在争议的问题，也是目前研究结果比较多的问题就是复发性卵巢癌的二线药物治疗。在选择二线药物治疗的时候，应该考虑一些问题：比如说根据复发的类型选择二线的化疗方案；再一个就是停药时间越长，患者对二线治疗的反应会越好，预后也会越

28、好；参考一线化疗的疗效；还有一个需要参考的因素就是患者的意愿和经济能力；同时需要考虑的因素就是再次肿瘤细胞减灭术的满意度会影响二线化疗的效果。针对复发性卵巢癌化疗的目前的状态，因为复发性卵巢癌化疗目前有一个状态，因为对于复发性卵巢癌的化疗，到底是使用单药化疗还是联合化疗，到底是使用什么样方案的化疗，目前争议很大。有一些针对复发性卵巢癌单药化疗的对照研究，我这里介绍一下，首先介绍是单药方案。这是一个针对拓扑替康（和美新）和紫杉醇的对照研究，它涉及的患者是以铂类为基础的方案治疗后复发的患者，例数是 226 例，它随机分成两组，一组就是和美新组，它的方案就是 1.5mg/，然后连用五天，21 天重复

29、，然后对照组是紫杉醇组，它的方法就是 175 mg/，然后每 21 天重复。主要疗效指标就是：缓解率、缓解时间、进展时间以及生存时间。研究结果发现和美新和紫杉醇的总缓解率分别为 20.5%和 13.2%，看起来两个是有差异，但是实际上两组之间的结果没有明显的统计学上的差异。再有就是和美新组患者的中位进展时间和紫杉醇组相比时间更长，这是有显著差异的，而中位缓解持续时间和中位生存时间与紫杉醇组是相当的。另一个研究是拓扑替康对照阿霉素脂质体，也就是凯莱，它涉及的患者也是卵巢癌，首次复发，期的患者，中位年龄是 60 岁左右，它将这些病人随机分成两组，一组仍然是和美新 1.5mg/ ，连用 5 天，也就

30、是传统的五天疗法，它每个 21 天重复。另外一组也就是凯莱，50 mg/，每 28 天重复。它的结果就是凯莱能够明显的降低复发性卵巢癌死亡风险 18%，而对于铂类敏感型的，它降低死亡风险达到 30%。而且总体人群的缓解率拓扑替康和脂质体阿霉素缓解率无显著性差异。毒性比较，它的结果是脂质体阿霉素手足综合症和口腔炎出现的机率比较大，而和美新（拓扑替康）它的骨髓抑制、中性粒细胞减少、血小板减少出现的机率比较大。另外一项研究主要是针对脂质体阿霉素对照吉西他滨，它也是实际将它分为两组，它的脂质体阿霉素是 40 mg/，间隔 28 天，而吉西他滨是 1000 mg/，第 1、8、15 这是我们临床常用的，

31、也是28 天重复。是一个期的、多中心的比较研究，它的主要终点就是肿瘤进展时间，次要终点就是总体的生存时间、反应率、安全性/毒性、生活质量。那么它的研究结果就是总有效率：凯莱组是 16%，而吉西他滨是 29%，但是没有统计学的差异，也就是说它的治疗效果是相似的，而且肿瘤的进展时间无差别，但总的生存期脂质体阿霉素组要好于吉西他滨组；而生活质量评分脂质体阿霉素组显著高于吉西他滨组。二十四、 另外一个目前研究比较多的就是拓扑替康的每周疗法，像我们刚才所说的，拓扑替康传统的五天疗法所带来的 34 度的骨髓抑制会使我们临床的妇科肿瘤医生心惊胆战，非常担心，所以就限制了拓扑替康的临床应用，所以目前针对拓扑替

32、康的每周疗法的研究结果是有异议的，而且拓扑替康周疗对比传统的五天疗法治疗耐药复发卵巢癌的随机对照多中心研究是一个比较 TOWER 的临床研究。而拓扑替康周疗有一些明显的理论基础，首先就是 S 期特异性药物周期性重复用药可能提高肿瘤杀伤作用，再一个就是延长暴露时间导致拓扑替康构酶的水平同时降低，可能增加细胞的耐药性，但是在撤除药物七天以后，扑替康构酶的水平可以恢复到接近基线的水平。这是一个回顾性的研究，拓扑替康构周疗治疗铂类耐药的复发性卵巢癌，24 例患者使用传统五天疗法，21 例使用周疗。它的结果就是说拓扑替康周疗的血液学毒性相对五天传统疗法明显降低，但是非血液性毒性相似。而另一个结果就是从缓

33、解率来说，扑替康构的周疗和扑替康的五天疗法没有明显的统计学差异，对于铂类耐药复发的卵巢癌患者，拓扑替康的传统疗法和拓扑替康总的缓解率1015%。这是拓扑替康对比五天疗法的随机的对照的多中心研究，结果也是在 2009 年的ASCO 会议上。它是一个前瞻性的随机的多中心的期的临床研究，周疗 80 例，传统疗法76 例，主要终点就是 CR+PR。第二个终点就是临床的获益率，除了 CR 和 PR 以外，还包括一个肿瘤稳定 SD，它的次要终点就是总的生存期、肿瘤无进展生存期、毒性以及生活质量。在 TOWER 试验中，拓扑替康的周疗和传统的疗法两组在临床获益方面没有明显的差异，而 TOWER 试验中，拓扑

34、替康传统的疗法在总的缓解率包括 CR+PR 方面有高于周疗的趋势，但是没有明显的统计学差异。但是在整个的 TOWER 试验中，它所有患者的中位生存时间，CR 的患者是 89.5 周，PR 的患者是 35.4 周，而肿瘤稳定的患者是 39.4 周，所以从 TOWER 试验中可以得到一个结果，就是说肿瘤稳定的患者在生存方面同样获益，因此在 TOWER 试验中，仍以临床获益（CR+PR+SD ）作为评价药物疗效的标准之一。它的有效率从这个数据上来看，传统疗法要高于周疗，但实际上是没有统计学差异的。它的总的生存期也是相似的，肿瘤无进展生存期也是相似的，但是它 34 级的血液学毒性，拓扑替康的五天疗法要

35、明显的高于拓扑替康的周疗。总结它的实验有一个研究结果，就说：拓扑替康的周疗以及拓扑替康的传统疗法均显示出明显的临床疗效；拓扑替康传统疗法的客观缓解率及肿瘤无进展生存期高于每周疗法，但是没有统计学差异。如果把拓扑替康作为二线治疗来说，它的肿瘤无进展生存期传统疗法要优于每周疗法，但是对于三线来说，二者是相当的。而且拓扑替康的每周疗法和拓扑替康的传统疗法总体的生存率是相当的，但是拓扑替康周疗的血液学毒性较拓扑替康的五天疗法是显著降低的，需要的支持治疗更少。二十五、 另一项研究主要是研究紫杉醇的周疗，它的主要表现方法就是泰素 80 mg/，连续三周，休息一周，至少两个周期。这是不同的研究它的不同的研究

36、结果，它们的有效率分别是 25%、56%、2556%。它的毒性主要表现为可耐受的神经毒性。因此针对这个研究，它的研究结果就是泰素每周单药治疗对于前期接受多次治疗的卵巢癌患者，不仅具有显著的抗肿瘤活性（缓解率、CA125 水平），而且有明确的抗血管作用。二十六、 下面是针对联合化疗一些临床实验的介绍，联合方案主要包括:紫杉醇联合卡铂；吉西他滨联合卡铂；脂质体阿霉素联合卡铂；和美新联合卡铂；这是一个紫杉醇联合卡铂的临床研究，主要针对铂类敏感的复发性卵巢癌，期随机对照临床实验，它的一组就是泰素联合卡铂，另外一组就是铂类不含泰素，包括卡铂的单一治疗或者顺铂的单一治疗，或者是环磷酰胺和铂类以及其他的铂类

37、方案。它初步的结果就是单药的铂类它的有效率是54%，而泰素联合铂类它的有效率是 66%，但是就是说没有一个明显的差异，平均随访是24 个月。但是这个临床实验从无瘤进展生存率来看就是说泰素联合铂类的方案要明显的优于铂类的单药方案。而且从总生存率来说，泰素联合铂类的方案是优于铂类单药方案。这是另外一个临床研究，主要是研究吉西他滨联合卡铂对照卡铂单药，它是两种方案，一种是吉西他滨 1000 mg/，1、8、15 天，联合卡铂。另外一组就是卡铂（ AUC=5）,第一天每 21 天重复，然后一共是六个周期。它的缓解率，吉西他滨联合卡铂组是 47.2%，卡铂的单药组是 31%，而且是有明显的统计学差异。总

38、的生存率仍然是吉西他滨联合卡铂联合治疗组要明显的高于卡铂单药组。另一项研究主要是研究脂质体阿霉素联合卡铂随机对照紫杉醇联合卡铂一个疗效的研究。它的研究结果就是脂质体阿霉素联合肿瘤的无进展肿瘤生存率要明显的好于紫杉醇联合卡铂。这个其他几个联合治疗方案，另外就是联合化疗耐药病例目前还有一些其他的药物，比如说依托泊苷口服制剂，总体反应率报道的 41 名患者中总体反应率达 27%，其中三例完全缓解，八例部分缓解。另外还有推荐紫杉醇单药周疗，还有多西他赛静脉用药，另外还有些人应有培美曲塞静脉用药，以及其他的一些方法。另外目前用于化疗耐药病例的靶向治疗药物，包括一些种类，其中具有显著治疗活性的药物，比如说

39、贝伐单抗，贝伐单抗目前研究的比较多，而且有一些正在进行的临床实验。再有就是三苯氧胺，也就是刚才曲教授所说的他莫昔芬。GOG 认为治疗活性不足，不支持进一步研究的药物，包括曲妥珠单抗、人白介素 12、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、伏林司他以及其他的一些药物。目前就是仍然处于研究中的靶向治疗药物比如说包括索拉非尼、替西罗莫司，还有其他一些药物。下面我就针对 2009 年的妇科肿瘤治疗指南对于复发性卵巢癌一个简要的概括，对于难治性的复发卵巢癌它有几个途径，第一个就是进入临床实验，再一个就是支持治疗，再一个可以选择复发的方案治疗:两个疗程以后如果没有临床获益的话，应该给予个体化的支持治疗，以及其他治疗。对于耐药性的卵巢癌患者，可以选择临床实验，可以选择复发的方案治疗：非铂类为基础的单药化疗，也可以观察。但是观察是一个 2B 类的证据，证据不太足。对于部分敏感性的患者，可以选择进入临床试验，可以选择以铂类为基础的联合化疗，也可以选择复发的方案治疗。如果两个疗程化疗之后，没有明显的临床获益，那么应该给予个体化的支持治疗，以及其他治疗。而对于铂类敏感型的复发性卵巢癌的患者，建议还是进入临床实验，或者以铂类为基础的联合化疗。无瘤间期达六个月或以上后临床小体积或局灶性复发的患者，还是建议二次细胞肿瘤减灭术，和/或联合复发的化疗方案。二十七、 谢谢。