1、解热镇痛抗炎药,Antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs 西安交通大学医学院药理系马 欣,解热镇痛药概述,解热镇痛药(antipyretic analgesic)为一类具有解热、镇痛药理作用，大多数还有显著抗炎、抗风湿作用的药物解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs)非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）,解热镇痛药发展史:,简史,1750年：柳树皮治疗“发热”取得成功，柳树皮苦味苷名为“水杨苷
2、” 1838年：从水杨苷制成水杨酸 1860年：用酚合成水杨酸 1875年：水杨酸钠成功用于治疗风湿热 1899年：阿司匹林（乙酰水杨酸）上市,20世纪：全人工合成时代。吡唑酮类、灭酸类、吲哚类和丙酸类解热镇痛药相继问世 近年来：选择性环氧合酶-2抑制剂（selectiveinhibitors of cyclooxygenase-2，COX-2 抑制剂）的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮,解热镇痛药发展史:,常用的解热镇痛抗炎药：,解热镇痛抗炎药 又称为非甾体抗炎药 nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAID,本类药物抑制环氧合酶的活性，从而抑
3、制了体内前列腺素 (prostaglandin，PG) 的生物合成,PG的生物活性及 其代谢的调节,膜磷脂,共同作用机制,通过抑制环氧合酶 (cyclo-oxygenase, COX) 而抑制PG的合成,COX-1,COX-2,COX类型与作用,COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜 血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节 COX-2,炎症,生成蛋白酶，PG, 致炎介质,COX-1 COX-2 结构型 诱导型 生成 固有的，存在于 诱导产生，存在正常组织中 于受损伤的组织中功能 稳定细胞功能， 具有强的致炎、保护细胞 致痛作用抑制 不良反应 治疗作用,COX-1 和
4、COX-2的特性比较,分 类,选择性的环氧合酶抑制药,非选择性的环氧合酶抑制药,共同作用,解热作用 镇痛作用 抗炎抗风湿作用,1 . Antipyretic effect :,发热机制（ PG 基础）:,体温调节中枢使体温调节点 （370C）,体温,产热,散热,致热源 中枢PG ,解热机制:,解热镇痛药抑制中枢环氧酶，减少 PG合成与释放，使体温调节点恢复正常,解热镇痛药 抑制COX,放大疼痛,2. Analgesic effect:,疼痛机制: 组织损伤或炎症时，局部释放炎症介质 PG 缓激肽 组胺,刺激痛觉感受器 引起疼痛,痛觉感受器 增敏,镇痛机制： 解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛
5、作用,Aspirin和Morphine 在镇痛作用方面的比较,3. An anti-inflammatory action,血管扩张、通透性增加 局部充血、水肿、疼痛 增强缓激肽的致炎作用,炎症介质 PG:,抗炎抗风湿作用机制: 解热镇痛抗炎药通过抑制PG的合成,可减轻炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用,控制症状。 (但不能根治，也不能防止病情的发展),非选择性的环氧合酶抑制药,水杨酸类 阿司匹林(aspirin),第一节,代谢: 水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄；Aspirin 1g t1/2= 2-3 h (恒比消除)Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易
6、中毒大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应 及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间,一、体内过程,排泄: 尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。,体内过程,解热镇痛 抗炎抗风湿 影响血小板的功能,二、作用与应用,1 发热、慢性钝痛2 风湿性和类风湿性关节炎3 预防血栓、栓塞性疾病,作用,应用,24-48h可缓解急性风湿患者的症状,是抗炎、抗风湿的首选药物；可用于风湿、类风湿关节炎的治疗。 （用于抗风湿时,剂量较大,应防止中毒）,可降低发热患者的体温; 迅速解除各种慢性钝痛；
7、 缓解因炎症引起的红、肿、热、痛等症状,1. 解热镇痛抗炎抗风湿,作用较强,血栓素(TXA2)为血小板释放和聚集的诱导物,PGI2 与 TXA2 有生理拮抗作用,血小板中的cox对阿司匹林的敏感性比血管中的高,抑制血小板中的COX-1,小剂量 血小板中TXA2,抑制血小板聚集和血栓形成,抑制血管壁细胞中COX-1,大剂量,促进血栓形成,前列环素(PGI2),小剂量aspirin用于防止血栓形成,2. 影响血小板的功能,1. 胃肠道反应 2. 凝血障碍 3. 水杨酸反应 4. 过敏反应 5. 瑞夷综合征 6. 对肾脏的影响,三、不良反应,发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适; 较大剂量或长期服用
8、易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。,对胃粘膜的直接刺激作用浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区(CTZ)引起呕吐 抑制了PG(如PGE2)对胃粘膜的保护作用,机制 可能的,1.胃肠道反应,2.凝血障碍,一般剂量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延长出血时间较大剂量或长期应用还可造成出血倾向,严重肝损害低凝血酶原血症维生素K缺乏及血友病患者禁用临产前不宜应用；术前一周应停用,抑制凝血酶原形成（ 5g）,血管内皮可合成COX,3.水杨酸反应,用量过大时 可引起头痛,恶心、呕吐、视听功能减退等反应, 称为水杨酸反应 严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷,治疗： 促进排泄:静滴碳酸氢钠碱化尿
9、液可加速其排泄 对症支持治疗,抑制环氧酶 PG 合成受阻,4. 过敏反应, 荨麻疹,血管神经性水肿,过敏性休克(少数) 某些可诱发阿司匹林哮喘 发生机理：,经脂氧酶的代谢产物 LT 相对增多 诱发哮喘,哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用,5.瑞夷综合征(Reyes syndrome）,病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病的表现 表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡率较高 少见但预后恶劣 故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用,6.对肾脏的影响,对正常人群影响较小 对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现 发生机制：抑制
10、PGs合成，取消前列腺素的代偿机制，病人原本体内存在阴性肾脏损害和肾小球灌注不足,其它解热镇痛抗炎药,苯胺类 有机酸类 吡唑酮类,苯胺类（对乙酰氨基酚、扑热息痛）,一、作用特点 1. 对中枢 PG合成酶的抑制作用强，对外周PG 合成酶的抑制作用较弱 2. 无明显抗炎抗风湿作用 3. 解热镇痛作用缓慢而持久，强度类似aspirin,镇痛作用部位可能在中枢,用于解热、镇痛及对阿司匹林过敏或不能耐受者,治疗量对胃肠道无刺激性 代谢后的羟化物可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，引起组织缺氧、紫绀，还可引起溶血性贫血 大剂量或长期用可发生严重的肝、肾功能损害,二、不良反应,有机酸类,解热镇痛抗炎作用强大 主
11、要用于急性风湿性 和类风湿性关节炎 和癌性发热等,不良 反应 较多,胃肠道反应 CNS作用,造血障碍 过敏反应,消炎痛（吲哚美辛）,布洛芬（芬必得）,作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出。 用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也可用于镇痛。 主要特点：胃肠道反应轻，病人较易耐受。但长期应用仍可引起胃出血及溃疡,偶见视力障碍。,吡唑酮类,抗炎抗风湿作用强解热镇痛作用较弱毒性较大，现以少用,保泰松、羟基保泰松,烷酮类 萘丁美酮,前体药物，代谢产物为强效环氧酶抑制药不良反应较轻。,第二节 选择性的cox-2 抑制药,塞来昔布 ( celecoxib ),1. 选择性抑制COX-2 2. 解热,镇痛,抗炎药理作用 3. 胃肠道不良反应轻,不影响血小板功能 4.治疗骨关节炎,类风湿性关节炎不良反应 腹泻,消化不良,肝,肾不良反应,有心脏病史,高血压,糖尿病患者慎用,等我一下,
