1、 卤化反应卤化反应：在有机化合物分子中引入卤原子建立碳卤键的反应称为卤化反应。主要应用：（1）制备不同生理活性的含卤素药物。（2）在官能团转化中，卤化物常常是一类重要的中间体。（3）为了提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、阻断基等。卤化反应分为氟化、氯化、溴化和碘化反应。氯化和溴化较为常用，氟化和碘化由于技术和经济等方面的原因，应用范围受到限制。卤化反应分为加成反应、取代反应和置换反应。第一节 不饱和烃的卤加成反应烯烃与炔烃中含有不稳定的 键，它们容易被亲电试剂加成（特殊情况下也可用自由基引发剂） 。常用的卤化试剂：卤素、次卤酸、N-卤代酰胺、卤化氢等。一、烯烃与卤素的加成氟与烯烃反应非常激
2、烈。氟加成的同时，易发生取代、聚合等副反应，且由于 C-F键比C-H键还稳定，有机氟化物不宜作为中间体使用。碘和烯烃加成大多属于光引发下的自由基反应，由于生成的 C-I键不稳定，碘加成反应是一个可逆反应，多余的碘自由基又可催化碘分子的消除，该类反应很难得到产物，应用也很少。 氯或溴素对烯烃加成反应容易进行，有机氯或溴化物也是常用的有机合成中间体。1反应机理这类反应属于亲电加成机理。2产物构型氯和溴与烯烃的加成产物主要是对向加成物。但随着作用物的结构、试剂和反应条件的CR12R43 CR12R43XX(1)CR12R43X() CR12R43XCR21R43XX- (3)(4)不同，同向加成物的
3、比例有所变化。如：氯加成反应中，因氯的原子半径比溴小，形成桥氯正离子的机会减少，同向加成产物比例增多。3主要影响因素（1）烯烃 烯烃的反应能力主要取决于中间体碳正离子的稳定性。当双键碳原子上含有给电子基时，反应容易进行；当双键碳原子上含有吸电子基时，反应不易进行。活性次序如下：（2）溶剂 反应常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等惰性溶剂。当在亲核性溶剂（如 H2O、RCO2H、ROH 等）中进行时，将得到 1，2-二卤化物和其它加成物的混合物。若在反应中填加无机卤化物，可提高 1，2-二卤化物的比例。如：CC2H5H3 CH3CH25ll+ 52% 3% 13%LiCl (69) (21)
4、 (8)CH3CH25O3l+CH3CH25lO3l2/CH3O2r.t（3）催化剂 当双键碳原子上连有吸电子基时，卤素加成的活性下降，可加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化。（4）温度 卤素加成反应的温度不宜太高，常控制在较低的温度下进行。二、烯烃与次卤酸（酯） 、N-卤代酰胺的加成1. 次卤酸及其酯为卤化剂烯烃与次卤酸（HOX）加成，生成 -卤醇，其反应机理与卤素的加成反应相同。定位规律符合马氏规则。次卤酸本身为氧化剂，需新鲜制备后立即使用。次氯酸和次溴酸常用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而生成。在实验室则可直接采用次氯酸盐在中性或弱酸性条件下反应。如：X=OCH3 (63%*)
5、 (37%*) (8) (12) CXBrrHHC3CXBrrHHC325oCBr/l4CH3HCXRCH2CH22CH2Cl(703%)OHClHgCl2/152oCl2/NaOH/2Ol/2150oC在氧化汞或碘酸盐的存在下，碘与烯烃反应，可制得 -碘代醇。次卤酸酯（ROX）作为卤化剂，其机理相同于次卤酸的反应，可在水溶液或非水溶液中进行。根据溶剂的亲核基团不同，可生成相应的 -卤醇衍生物。如：2N-卤代酰胺为卤化剂N-卤代酰胺，N-溴（氯）代乙酰胺（NBA、NCA） 、N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS、NCS）为普遍使用的卤化剂。N-卤代酰胺和烯烃在酸催化下于不同亲核性溶剂中反应，生成
6、-卤醇或其衍生物。如：水溶性差的烯烃可在有机溶剂中与 N -卤代酰胺成为均相，制得 -卤醇。三、烯烃与卤化氢的加成活性次序：HIHBrHClHF。 氢卤酸的刺激性与腐蚀性都比较强，使用时需加强劳动防护。卤化氢对烯烃加成有两种形式：即亲电加成与自由基加成。1. 卤化氢对烯烃的亲电加成氟化氢、氯化氢、碘化氢与烯烃加成，以及在隔绝氧气和避光的条件下，溴化氢与烯烃的加成，均属于离子型亲电加成。卤化氢对烯烃加成反应的速度，主要取决于烯烃的结构和卤化氢的活性。HF由于其键能大活性低不常使用，其它的卤化氢反应时，可采用卤化氢气体或其饱和的有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液。若反应困难，可加 Lewis酸催化，或
7、采用封管加热。2. 卤化氢对烯烃的自由基加成在光照或过氧化物存在下，溴化氢与不对称的烯烃加成得到反马氏规则的产物，这种由于过氧化物的存在引起加成取向的逆转，称为过氧化物效应。该条件下的反应是自由基历程。 (8) CBr BrHHRBrBrCRHHHHRH Br ChHBrOEt ClEt50BuOCl/EtHtOEt (76%)PhCH2NBS/H2O5OC,35minPhCHOC2Br(82%)第二节 卤取代反应卤取代反应：有机物分子中的 H原子被卤素所取代的反应。一、芳烃侧链 -位、烯丙位的卤取代芳烃侧链 -位、烯丙位的卤取代反应为自由基历程。1引发条件 反应需在较高温度、光照或自由基引发
8、剂存在下进行，反应的快慢取决于引发条件。光照引发以紫外光照射最有利， 。高温引发，具体的反应温度根据反应活性而定，提高温度有利于卤化试剂均裂成自由基。 常用的自由基引发剂有两大类：一类是过氧化物，另一类是对称的偶氮化合物，引发剂用量一般为 510%。在具体的反应过程中，三种引发条件常常同时使用，得到最佳反应条件。 2、催化剂及杂质 金属卤化物存在对自由基反应不利。反应不能用普通钢设备，需要用衬玻璃、搪瓷或石墨反应器，原料中也不能含杂质铁。其他杂质，如氧气、水分等也不利于自由基反应，反应要用干燥的、不含氧的卤化试剂，并在有机溶剂中进行。3、卤化试剂与溶剂 常用的卤化试剂：卤素、N-卤代酰胺（NB
9、S、 NCS） 、次卤酸酯、硫酰氯、卤化铜等。反应多采用四氯化碳、氯仿、苯、石油醚等非极 性惰性溶剂。4、作用物结构 反应为自由基历程，中间自由基的稳定性程度影响了取代反应的难易与区域选择性。若苄位或烯丙位上有卤素等吸电子取代基，需提高卤化剂浓度、反应温度或选用活性更大的卤化试剂才能进行。若苄位、烯丙位上有给电子基，使卤取代反应容易进行。如：二、芳环上的卤取CH3(2)3CHCH3NBS/(PhCO2)l4, CH3(2)CHCH3Br (94%)XHXHX主要反应条件:（1）亲电试剂 在反应中被极化的卤素分子；在催化剂作用下极化的卤素分子；由卤化剂提供的卤素正离子；其他形式的亲电试剂分子（如
10、卤代酰胺等） 。某些卤化剂活性次序是：Cl 2BrClBr2IClI2。（2）催化剂 常用 Lewis酸有：AlCl 3、FeCl 3、FeBr 3、SbCl 5、SnCl 4、TiCl 4、ZnCl 2等。（3）溶剂 常用稀醋酸、稀盐酸、氯仿或其他卤代烃等。1、氯取代 用氯分子直接对芳烃进行卤取代，若用 Lewis酸催化则反应更快。如驱虫药氯硝柳胺中间体（13） 、精神振奋药甲氯芬酯中间体（14）等的制备。次氯酸、硫化氯、硫酰氯、次氯酸叔丁酯等，均可释放氯正离子作为亲电试剂。2、溴取代 用溴分子的取代反应，通常在醋酸中进行，若在反应介质中加入碘，因 I2Br比 Br3容易生成，可以提高反应速
11、度。如： CH3C3Br2/I(Fe)50 CH3C3Br (947%)其他溴化试剂：NBS、HOBr、酰基次溴酸酐（AcOBr、CF3CO2Br 等） 选择不同的卤化试剂、用量及条件，可影响单或多卤代以及位置异构体的比例。如：OHCOHCl2(gas)/PhCl OHCOHCl (13)OCH2OCl2(gas)/HOAc OCH2Ol (14)OHBr2/HO/ OHBr BrBr3、碘取代 碘取代反应常使用一些特殊的方法。如在反应介质中加入氧化剂，还可用碱性缓冲溶液，或某些能和 HI形成难溶于水的碘化物的金属氧化物（如氧化汞、氧化镁等）来除去生成的 HI，或者采用强的碘化试剂来提高反应中
12、碘正离子的浓度。如：三、羰基化合物的 -位卤取代1酮的 -卤取代常用的卤化试剂有卤素、硫酰氯、N-卤代酰胺、次卤酸等。常用的溶剂有四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等。（1）反应机理（2）催化剂 酸催化常用的催化剂是质子酸或 Lewis酸，碱催化常用NaOH、Ca（OH）2 等无机碱，也可用有机碱 （3）羰基化合物 -碳上取代基的影响在酸催化下，不对称酮的 -卤代主要发生在与给电子基相连的 -碳原子上。羰基-碳原子上连有卤素等吸电子取代基时，反应受阻，制备单卤代产物。碱催化则相反，-卤代易发生在与吸电子取代基相连的 -碳上。若在过量卤素存在下，所有的 -H 原子都被取代。 OH1molBr2/CS2
13、OHBr05 (804%)(801%)CH3CH3 CH3CH3II2/IO4CH3CH3 CH3CH3CHOH CHO B:COHX2CHO BXHCXO X 2OCCOHO OH C X（4）新型卤化试剂与选择性卤取代四溴环己二烯酮（19） 、5，5-二溴代-2，2 二甲基-4，6 二羰基-1，3-二恶烷（20）及其类似物 5，5-二溴代丙二酰脲（21） 、三氯氰尿酸（TCC，22）等为新型的、选择性的卤化试剂。卤化试剂（19）用于对 ，-不饱和酮的 -卤取代反应中，能够减少双键加成副反应。卤化试剂（20）和（21）的特点是亲电活性大，不需要任何催化剂，反应条件温和，只得到单溴代物，且在反
14、应中不生成卤素分子和卤化氢，特别适用于对酸、碱敏感的酮。卤化试剂（22）可在温和条件下对羰基 位及苄位、烯丙位进行氯代反应2醛的 -卤取代 在酸或碱催化下，醛的 -H 都可以被卤原子所取代，但容易发生缩合副反应。最经典的方法是将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反应。第三节 卤置换反应卤原子能够置换有机物分子中与碳原子相连的羟基、烷氧基、羧羟基及其他卤原子等多种官能团，得到卤代烃。一、醇羟基的卤置换常用的卤化试剂有卤化氢、含硫卤化物以及含磷卤化物。反应机理多数为卤素负离子对醇羟基的亲核取代机理。1醇和卤化氢或氢卤酸反应醇和 HX的反应如下:(2)NOOCI CICIO(21)(20)OBrrOCH3
15、3(19)BrBrOrr NBrrOOHHCH3(2)4CH2OCH3(2)4CHOCH3CH3(2)4CH(OCH3)2Br CH3(2)4CHOBrAc2O/cK1)Br2/l4)MeO Cl/H2OROH XRXH2O=Cl Br I醇和 HX的反应是可逆的平衡反应，常采用增加反应物醇或 HX的浓度，并不断将产物或生成的水从平衡混合物中移走的方法，以加速反应并提高收率。反应为亲核取代反应，各种醇的反应活性为：苄醇、烯丙醇叔醇仲醇伯醇；卤化氢的活性为 HIHBrHCl。（1） 碘置换 醇的碘置换反应很快，但生成的碘代烃易被 HI还原，反应中需及时将生成的碘代烃蒸馏移出反应体系，碘化剂采用碘
16、化钾和 95%的磷酸或多聚磷酸。如:HO(C2)6OHKI/PA1020I(CH2)6I(835%),5h（2）溴置换 溴置换反应可加入浓硫酸作催化剂。可将 SO2通入溴水中制成氢溴酸的硫酸溶液，再与醇反应；也可将浓硫慢慢滴入溴化钠和醇的水溶液中进行反应；也可加入添加剂（如 LiBr） 。（2） 氯置换 活性大的叔醇、苄醇等可直接用浓盐酸或氯化氢气体，而伯醇常用 Lucas试剂（浓盐酸-氯化锌）进行氯置换反应。如:2醇和氯化亚砜反应反应式如下:优点：反应活性较高。产物容易分离纯化，且异构化等副反应少，收率较高。选用不同溶剂，可得到指定构型的产物。可以与其他试剂合用增强其选择性等。缺点：反应中大
17、量的 HCl和 SO2气体逸出会污染环境。氯化亚砜易水解，需在无水条件下反应(97%)r.t 15mingas HClH3C2(H3)2ClCH32C(H3)2O (6),4hLucasCH3(2)CH2lC3(2)C2H SO2HClRlSOCl2ROH醇和氯化亚砜置换反应机理：（如图）反应中若加入有机碱（如吡啶等）作为催化剂，或醇本身分子内存在氨基等碱性基团，有利于提高反应速率。如抗精神病药氯丙嗪中间体（32）等的制备。3醇和含磷卤化物反应（1）醇和无机磷卤化物反应 三卤化磷和五氯化磷对醇羟基作亲核取代可得卤代烃，反应如下：该类卤化试剂活性比卤化氢大，且活性 PX5PX3。（2）醇和有机磷
18、卤化物的反应三苯膦卤化物，如 Ph3PX2、Ph 3P+CX3X以及亚磷酸三苯酯卤化物(PhO) 3PX2、(PhO) 3P+RX。反应如下： (PhO)3RX(PhO)2RXROHRX(PhO)2R该类卤化试剂具有活性大，反应条件温和、不易发生由卤化氢引起的副反应。二、羧羟基的卤置换常用的试剂：五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷和氯化亚砜等。不同结构羧酸的卤置换活性是：脂肪酸芳酸；芳环上含给电子基的芳酸无取代的芳(27) *ClCl Cl SO2*ClCOSll diox*Cl SO2OCOSCl( SO2)(SN2)pySnidox*COSCI( HCI SO2*C (28)(29)(30)HC
19、l(32)(CH)NCH22lr.tSOCl2(CH3)2NCH22HROHPX3RXP(OH)3Cl5 ClCl3Cl32 32ROHXPh3RCOHPX3(5,POX3,S2)RCXO酸芳环上含吸电子取代基的芳酸。1.五氯化磷为卤化试剂五氯化磷的活性最大，主要用于活性小的羧酸转化成相应的酰氯。使用五氯化磷注意两点：一是生成酰氯的沸点应与 POCl3的沸点有较大差距，以便将反应生成的 POCl3蒸馏除去；二是羧酸分子中不应含有羟基、醛基、酮基或烷氧基等敏感官能团，以免发生氯置换反应。2.三氯（溴）化磷为卤化剂三氯（溴）化磷的活性比五氯化磷小，适用于脂肪羧酸的卤置换反应。如:3.氯化亚砜为卤化
20、试剂氯化亚砜适用于各种羧酸（芳环上含有强吸电子取代基的芳酸除外）的酰氯的制备，也可与酸酐反应得到酰氯。优点：（1）产物纯（2）对其他官能团影响小 （3）操作简单 （4）反应速度快 。 三、醚的卤置换醚类化合物对碱、氧化剂、还原剂比较稳定，但酸可以使醚健断裂。醚健的断裂存在如下的规律：对于不对称的脂肪醚，则首先是较小的烃基得卤代烃（RX） ，较大的烃基得醇（ROH） ；对于芳香脂肪醚，则生成卤代烃与酚。卤化试剂:浓的氢碘酸或浓氢溴酸, Lewis 酸和有机磷卤化物也能使醚键断裂.O2NCOHPCl5,0.hO2NCOl(96%)(POCl3)( 35 )(93.5%)PhCOl 4hPCl3/H
21、PhCOHRCOHSOCl2RCOlSO2HCl( )2l2 Cl22ORRHXRXROHXRXH2O醚类卤置换反应的应用：一是在官能团保护中脱去醚类保护基；二是制备卤代烃及酚类化合物。如产物（38）是抗高血压药甲基多巴（Methyldopa）四、其他官能团的卤置换 1卤代烃的卤置换反应卤代烃分子中的氯或溴原子，与无机卤化物中的碘或氟原子进行交换，这是合成用一般方法难以得到的碘代烃或氟代烃的重要方法。反应大多属 SN2机理，卤代烃活性顺序为：伯卤烷仲卤烷叔卤烷.常用的无机碘化物主要有碘化钠、碘化钾。常用的氟化剂有氟化钾、三氟化锑、五氟化锑、氟化汞等.2芳香重氮化合物的卤置换反应芳香重氮化合物卤置换反应，可将卤原子引入到直接用卤代反应难以引入的芳烃位置上。将重氮盐溶液加到卤化亚酮的相应卤化氢溶液中，经分解释放出氮气，生成氯代、溴代芳烃。例如 FNHCO3CuN2BF4NHCO3HBF4NaO2/ (82%)NH2NHCO3( 38 ) 2CH3BrOHHCH23CON248%BrOCH3CH3 CH23COHN2RX RX( =Cl ,Br ; =I ,F )ArN2XHX/CuArXN2
