1、贝诺酯合成工艺设计姓名：马海珍学号: 21140833002- 1 -摘要贝诺酯为阿司匹林和扑热息痛的酯化产物。不但保留了阿司匹林较强的解热镇痛抗炎抗风湿作用，又保留了扑热息痛的解热镇痛作用，并且由于在人体中主要在肝脏代谢，因而避免了游离羧基对胃的刺激，克服了阿司匹林对胃的刺激较大这一缺点，减少了阿司匹林在抗炎抗风湿时造成的胃溃疡、胃穿孔、胃出血等不良反应。该药毒副作用低，在体内作用时间长，适合儿童使用，故该药具有较高的应用价值。本文探讨了贝诺酯的几种合路线，并对其中一种合成路线进行了优化。关键词：贝诺酯，酯化产物，应用价值AbstractBenorilate is a product of
2、esterification of aspirin and acetaminophen. It not only retains the antipyretic, analgesic, anti-inflammatory and anti-rheumatism effect of aspirin, but also retains the antipyretic analgesic effect of acetaminophen. And benorilate primarily metabolizes in the liver, avoiding the free carboxyl stim
3、ulation of the stomach, overcoming the drawback of stimulation of the stomach of aspirin, Gastric ulcer, Gastric perforation, Bleeding and other adverse effects caused by aspirin. The side effects of this drug are low. It can stay for a long time in the body and it is suitable for children, so the d
4、rug has a high value of application. In this paper, we discussed several routes of the synthesis of benorilate, and one of those routes is optimized. Key words: benorilate, product of esterification, the value of application- 2 -第一章 概述一贝诺酯的基本概况贝诺酯又名扑炎痛，为阿司匹林和扑热息痛的酯化产物，是一前药，进入人体后，经过代谢产生阿司匹林和扑热息痛而发挥药效
5、，该药既具有二者的优点，又克服了二者的缺点，国内 1984 年批准使用。其基本信息如下：1. 化学名：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯2. 化学结构： COOCH3 NHCOH33. 性状：白色结晶性粉末，无嗅无味。Mp.174-178 ，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。4. 药理作用：本品为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，以原形吸收，很快达到有效血药浓度。吸收后很快代谢成为阿司匹林和扑热息痛，分解前 t1/2 约为 1h，作用时间较阿司匹林以及扑热息痛长，主要以水杨酸及对酰氨基酚的代谢产物自尿中排除，极小量自粪便中排除。贝诺酯很少引
6、起胃肠出血，不良反应小。贝诺酯口服后吸收较阿司匹林或扑热息痛慢，从口腔黏膜吸收较快。贝诺酯的作用特点是开始退热时间较阿司匹林慢，一般在服药后 1.53h 开始，体温下降缓慢，作用温和，持续降温时间较阿司匹林长，体温复升率也较阿司匹林低。5. 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。6. 注意事项：1. 可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。2. 肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。3. 不满 3 个月的婴儿忌用。二贝诺酯的发展状况贝诺酯 1965 年首先在荷兰合成，我国 1975 年成都第二制药厂研制投产，渐渐
7、受到广泛重视，后在江苏、山东、河南、湖南、广东、陕西等地生产，生产工艺不断改进，生产技术不断提高。但国内对其合成报道还不多。- 3 -第二章 合成工艺路线一、 贝诺酯的合成路线本文主要介绍了 6 种合成贝诺酯的路线，如下所示：1. 以阿司匹林为原料直接合成法，直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化，生成贝诺酯，主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二环己基碳二亚胺时，同时加入 THF 和少量的吡啶保持在 0以下过夜搅拌，滤去沉淀物 N， N-二环己基脲, 真空蒸发掉溶剂。用乙醇重结晶，可得到较纯的贝诺酯，理论收率可达 68%。线路如图所示。该法优点是步骤
8、少，一步即可，而且产品分离较容易，但是利用了价格较贵的DCC，而且反应时间较长。线路如图所示： COHOAc HO NHAc AcHN COOAcDCTHF, PyridneFerrerSalat 等人在此基础上做了一些改进：利用 N，N-二甲基氯甲烯氯化铵作缩合剂，以氯仿为溶剂，温度保持在 0 10回流数小时，使收率达到了88%。该法相比较反应温度不用保持那么低，反应时间上减少了，而且收率有很大提高。但是 N，N-二甲基氯甲烯氯化铵仍然是价格昂贵的试剂而且不是很稳定，使该工艺很难有应用价值。2. 阿司匹林酰氯化两步法，首先是对阿司匹林进行酰氯化, 然后再和对酰氨基酚成酯。线路如图所示： CO
9、HOAc SOCl2 COlOAc HONHAcAcHN COOAc该反应的缺点是：反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时，由于酰氯未立即酯化而发生水解，收率较低，只有40%50%。张明玉等曾报道过采用丙酮为溶剂，与阿司匹林酰氯混合后, 再加到对酰氨基酚钠盐水溶液中，但仍未解决酰氯水解问题，贝诺酯收率为55% 65%。唐维高等在合成工艺中采用了苯及其同系物或者脂肪酸酯。由于上述溶剂难溶于水，避免了酰氯的迅速水解， 同时又因为上述溶剂在水中具有一定的溶- 4 -解性，可将酰氯带到水相与对酰氨基酚钠盐反应， 且成酯反应速度远远大于酰氯水解反应速度使贝诺酯收率明显提高，收率可达85%95%。缺
10、点就是使用的苯及其同系物或者脂肪酸酯消耗量很大，并且回收上存在一些困难。王远亮等在酰氯化这一步骤上使用了光气。其特征再与：将阿司匹林溶于无水芳香烃溶剂中，通入3倍于阿司匹林物质的量的液态光气，反应后通入惰性气体除尽多余光气，上述酰氯溶液在于对酰氨基酚-水混合碱溶液进行酯化，生成贝诺酯，收率达到了97%。该线路中采用了光气作为酰氯化试剂使反应的收率很高，但是再除去光气比较复杂，而且对安全性要求较高。3. 乙酰水杨酸酐两步法，在苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐，乙酰水杨酸酐再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯。这类方法优点是避免了酰氯的制备，改成制备酸酐，但其制备酸酐这步浪费大量的浓盐酸，
11、而且后处理，以及酸酐的提取比较复杂。 COHOAc 乙乙乙乙 COOAc AcHONHAccHN COOAc4. 以阿司匹林酰氯为原料，在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化生成贝诺酯。 AcHN COOAcCOlOAc NHAcHO NaOHAndrew Robertson 利用对乙酰氨基酚和阿司匹林酰氯在氢氧化钠溶液中反应或者对乙酰氨基酚钠盐在苯中与阿司匹林进行回流反应生成贝诺酯。反应虽然只有一步，操作简单，原料易得，但是收率很低，原因同样是仍未解决酰氯水解问题。Calvo Mondelo 等在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化收率达到 90%，但
12、是该叔胺也是价格昂贵的试剂。5. 以含水杨酸的酯为原料，利用 Raney 镍通氢气催化水杨酸对硝基苯酯生成水杨酸对氨基苯酯, 然后再利用乙酐吡啶作催化剂酯化生成贝诺酯。该法的优- 5 -点是将原本两步乙酰化反应在一步反应中完成。 OHCO NO2AcClEt3N, Me-CO-Me CO NHAcAc6. 阿司匹林与氯化亚砜反应生成乙酰水杨酰氯，再与对乙酰氨基酚在氢氧化钠 水溶液中反应得到贝诺酯。该法优点是一步反应即可得到产物，收率尚可，但是反应物水杨酸对乙酰氨基苯酯不稳定，生成后应马上进行反应。 OAcCOHSOCl2OAcCOl NaOHNHAcHO CO NHAcAc二、贝诺酯生产工艺路
13、线的改进以上六种生产原理各有其优缺点，在此次设计中我们选择了第六条生产路线，并对其进行改进。将乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐以聚乙二醇（PEG）为相转移催化剂Hj，采用甲苯- 水作为反应介质生成贝诺酯，总收率高达 95%，线路如下所示：OAcCOHSOCl2DMFOAcCOl NHAcNaOPEG toluen-water CO NHAcOAc三、总结以及展望综上所述，贝诺酯的合成基本采取三种原料：阿司匹林、阿司匹林酰氯、含水杨酸的酯为原料，再经过相应的酯化或者酰化即可得到贝诺酯。总的来说难点在于：酯化反应时的酰氯水解问题，选取合适的溶剂对抑制副反应也是影响很大。依据原有工业化普遍采用的生产路线
14、，改善反应过程，设计出一条反应条件要求低、总体收率高、成本便宜、反应过程容易控制、副反应少，对于工业化大生产具有重要的意义。- 6 -第三章 生产工艺操作生产工艺操作主要包括：生产工艺流程，工艺操作以及注意事项三个方面，现分别介绍如下：一、 生产工艺流程乙乙乙乙乙乙乙乙 乙乙 乙乙乙乙乙乙 乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙 乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙 乙乙 乙乙乙 乙乙 乙乙乙乙乙二、工艺操作乙乙乙乙乙乙乙乙 乙乙乙乙 乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙 乙乙乙- 7 -主要原料配比：阿司匹林：亚硫酰氯：对乙酰氨基酚：氢氧化钠=1：1.2 ：1： 0.4 三、注意事项1. 水杨酰氯制备时，设备及
15、原料均应无水，否则，亚硫酰氯易发生水解，影响酰氯生成。2. 反应温度应不超过 15，否则有利于副反应。3. 物料加完后，需继续搅拌反应半小时并保持碱性（PH10） ，使反应完全。4. 析出的成品甩滤后，需用水洗，尽量减少粗品中的杂质。5. 粗品的精制使用乙醇作溶剂，因为贝诺酯在热乙醇中易溶，在冷乙醇中微溶。第四章 三废处理方法“工业三废”是指工业生产所排放的“废水、废渣、废气” 。 “工业三废”如未达到规定的排放标准而排放到环境中，就对环境产生了污染，污染物在环境中发生物理的和化学的变化后就又产生了新的物质。好多都是对人的健康有危害的。这些物质通过不同的途径（呼吸道、消化道、皮肤）进入人的体内
16、，有的直接产生危害，有的还有蓄积作用，会更加严重的危害人的健康。对“工业三废”所采取的处理方法如下所示：1. 废水处理：物理法、化学法、物理化学法、生物法。2. 废渣处理：化学法、焚烧法、热解法、抛海法、生物法、填埋法。3. 废气处理：a) 含固体悬浮物废气处理：机械除尘、洗涤除尘、过滤除尘。b) 含无机废气处理:吸收法、化学法、催化氧化法、催化还原法、吸附法、燃烧法。c) 含有机物废气的处理：冷凝法、吸收法、吸附法、燃烧法、生物法。- 8 -参考文献1陈旭, 陈光勇, 施贵荣, 刘光明, 贝诺酯的合成工艺改进 期刊论文 -大理学院学报 2009(6). 2张丽 解热镇痛药贝诺酯的合成工艺优化
17、 期刊论文 - 才智 2011(35). 3张明玉, 张培关等, 水杨酸衍生物贝诺酯的合成. 中国药学杂志, 1989, 9:544545.4Sterwin. p-Aminophenyl salicylates NI, 654517P .1965.5滕小波, 钱捷. 贝诺酯的合成进展J.山东化工 , 2009,38(8) :23-25.6Portelli. Process for the preparation of benorilate: CA, 1035782P. 1973.7Ferrer Salat. Salicylic acid derivative: ES, 457185P .197
18、8.8唐维高, 等. 扑炎痛的合成工艺. : CN， 1067881 P .1993.9Erik Miller. Preparation of acylsalicylate derivatives: GB, 1168289P .1968.10 Andrew Robertson. Amino- phenol compounds: US, 3431293P .1969.11 Erik Miller. Salicylamide derivatives: GB, 1101747P .1968.12 Casolive Benguerel. Acylation of p-acetamid ophenyl 2 hydroxy benzoate: ES, 501686P .1982.
