1、隧道烘箱温度验证方案设备名称：隧道烘箱规格型号：HQL3360生产厂家：使用厂家：有限公司安装位置：灭菌物品：7ml、10ml、25ml 管制西林瓶； 7ml、12ml 模制西林瓶验证时间：华北制药集团北元有限公司 Tel:：(0311)6674093 Fax：(0311)6674093 第 2 页,共 13 页 目 录一、验证实施的条件3二、验证的实施41、空载热分布测试 42、满载热分布测试 63、满载热穿透测试 84、生物指示剂挑战性试验 105、验证结果的综合评价13华北制药集团北元有限公司 Tel:：(0311)6674093 Fax：(0311)6674093 第 3 页,共 13
2、 页 验证的实施条件1验证名称隧道烘箱温度验证方案2验证目的检查并确认隧道烘箱在 SOP（BY/5SJ-101-2004）控制条件下空载热分布、满载热分布（即温度均一性）符合 GMP 规定要求，满载热穿透能够达到除热原的作用。3验证依据药品生产质量管理规范实施指南2003 版4验证周期根据设备使用情况，每年对设备进行一次验证。5验证小组人员及其分工部 门 姓 名 分 工负责验证方案的审批及组织验证方案的实施。生产部 负责协调验证工作，验证方案的审核。质监部 负责验证报告的评价。机动部 负责起草验证方案、实施验证和汇总报告。机动部 负责起草验证方案、实施验证和汇总报告。生产部 按照 SOP 规定
3、，操作隧道烘箱。6验证用标准仪器：美国 KAYE 公司温度验证验证仪；HTR-400 温度干井；IRTD-400 智能热电阻( 技术参数见校验报告) ；T 型热电偶华北制药集团北元有限公司 Tel:：(0311)6674093 Fax：(0311)6674093 第 4 页,共 13 页 验证的实施1. 空载热分布测试1.1.验证目的检查并确认隧道烘箱在 SOP 控制条件下，空载运行时隧道烘箱的温度均一性符合 GMP 规范。1.2.验证规程1.2.1. 检查 KAYE 验证仪，模拟运行以证实其处于正常状态。1.2.2. 验证人员对隧道烘箱进行现场考察，以设计 T 型热电偶进入隧道烘箱内部的方式
4、及测点的分布。1.2.3. 10 支 T 型热电偶的分布参考下图 隧道烘箱网带有效宽度为 618mm。 10 支 T 型热电偶垂直于网带运行方向均匀分布，从左往右编号依次为 101到 110 各点坐标（以网带最左端为 0 点，单位：mm）101 102 103 104 105 106 107 108 109 11030 92 154 216 278 340 402 464 526 5881.2.4. 使用 HTR-400 温度干井及 IRTD-400 智能热电阻，对验证所需的 T型热电偶进行前校验，保证可以正常使用的 T 型热电偶数量大于等于设计所需数量，校验数据报告见附件。1.2.5. 按照
5、热电偶的分布图将 10 支 T 型热电偶布到隧道烘箱内。1.2.6. 通知生产操作人员和技术人员，做好验证前的准备工作。1.2.7. 启动 KAYE 温度验证仪，设定采集数据记录的时间间隔为 30s，验证记录周期不小于隧道烘箱的灭菌周期。1.2.8. 操作人员按 SOP 规定进行隧道烘箱的操作，温度数据记录和相应最大温差等的计算由 KAYE 温度验证仪自动完成，验证过程中的相关数据由小组成员记录，记录时间间隔与验证仪所设定时间间隔相等。1.2.9. 验证连续进行三次，以确定结果的重现性。1.2.10. 空 载 热 分 布 测 定 结 果 记 录 见 附 件1.2.11. 判断标准：灭菌阶段，隧
6、道烘箱达到稳定时空载热分布的最大温差15。1.2.12. 对空载热分布测定结果进行综合评价，记录见表 1：华北制药集团北元有限公司 Tel:：(0311)6674093 Fax：(0311)6674093 第 5 页,共 13 页 表 1 空载热分布结果分析项目 第一次 第二次 第三次 平均 要求 结论预 热 段 *（） 加 热 段 *（）设备温度冷 却 段 *（）隧道烘箱车速（瓶/分钟）洗瓶机压缩空气压力 Pa 0.060.12万级相对十万级 *(MPa) 5压差 十万级相对一般区域 *(MPa) 5预 热 段 6加 热 段 8风机频率冷 却 段 6房间温度 A（） 1826房间温度 B（）
7、 1826房间湿度 A（） 65环 境 参 数 考 察房间湿度 B（） 65最高温度（） 345序 号最低温度（）序 号验证数据考察加 热 段温差（） 15意外情况第一次：第二次：第三次：空载热分布实验综合评价验证人： 验证时间： 加*部分的数据另附纪录,由公司负责提供. 温湿度 A 为每次测试前纪录;温湿度 B 为每次测试后纪录华北制药集团北元有限公司 Tel:：(0311)6674093 Fax：(0311)6674093 第 6 页,共 13 页 2. 满载热分布测试2.1.验证目的检查并确认隧道烘箱在 SOP 控制条件下，满载运行时隧道烘箱的温度均一性符合 GMP 规范要求。2.2.验
8、证规程2.2.1. 检查 KAYE 验证仪，模拟运行以证实其处于正常状态。2.2.2. 验证人员对隧道烘箱进行现场考察，以设计 T 型热电偶进入隧道烘箱内部的方式及测点的分布。2.2.3. 10 支 T 型热电偶的分布参考下图 隧道烘箱网带有效宽度为 618mm。 10 支 T 型热电偶横向均匀分布，从左往右编号依次为 101 到 110 各点坐标（以网带最左端为 0 点，单位：mm）101 102 103 104 105 106 107 108 109 11030 92 154 216 278 340 402 464 526 5882.2.4. 使用 HTR-400 温度干井及 IRTD-4
9、00 智能热电阻，对验证所需的 T型热电偶进行前校验，保证可以正常使用的 T 型热电偶数量大于等于设计所需数量，校验数据报告见附件。2.2.5. 按照热电偶的分布图将 10 支 T 型热电偶布到隧道烘箱内。2.2.6. 通知生产操作人员和技术人员，做好验证前的准备工作。2.2.7. 启动 KAYE 温度验证仪，设定采集数据记录的时间间隔为 30s，验证记录周期不小于隧道烘箱的灭菌周期。2.2.8. 操作人员按 SOP 规定进行隧道烘箱的操作，温度数据记录和相应最大温差等的计算由 KAYE 温度验证仪自动完成，验证过程中的相关数据由小组成员记录，记录时间间隔与验证仪所设定时间间隔相等。2.2.9
10、. 验证连续进行三次，以确定结果的重现性。2.2.10. 满载热分布测定结果记录见附件。2.2.11. 判断标准：灭菌阶段，隧道烘箱达到稳定时满载热分布的最大温差10。2.2.12. 对满载热分布测定结果进行综合评价，记录见表 2：华北制药集团北元有限公司 Tel:：(0311)6674093 Fax：(0311)6674093 第 7 页,共 13 页 表 2 满载热分布结果分析项目 第一次 第二次 第三次 平均 要求 结论预 热 段 *（）加 热 段 *（）设备温度冷 却 段 *（）隧道烘箱车速（瓶/分钟）洗瓶机压缩空气压力 Pa 0.060.12万级相对十万级 *(MPa) 5压差 十万
11、级相对一般区域 *(MPa) 5预 热 段 6加 热 段 8风机频率冷 却 段 6房间温度 A（） 1826房间温度 B（） 1826房间湿度 A（） 65环 境 参 数 考 察房间湿度 B（） 65最高温度（） 345序 号最低温度（）序 号验证数据考察加 热 段温差（） 10意外情况第一次：第二次：第三次：满载热分布实验综合评价验证人： 验证时间： 加*部分的数据另附纪录,由公司负责提供. 温湿度 A 为每次测试前纪录;温湿度 B 为每次测试后纪录华北制药集团北元有限公司 Tel:：(0311)6674093 Fax：(0311)6674093 第 8 页,共 13 页 3. 满载热穿透3
12、.1.验证目的检查并确认隧道烘箱在 SOP 控制条件下，满载运行时隧道烘箱能达到所要求的灭菌及除热原效果，即灭菌后生物负荷存活的概率小于 10-12。3.2.验证规程3.2.1. 检查 KAYE 验证仪，模拟运行以证实其处于正常状态。3.2.2. 验证人员对隧道烘箱进行现场考察，以设计 T 型热电偶进入隧道烘箱内部的方式及测点的分布。3.2.3. 10 支 T 型热电偶的分布参考下图 隧道烘箱网带有效宽度为 618mm。 10 支 T 型热电偶横向均匀分布，从左往右编号依次为 101 到 110 各点坐标（以网带最左端为 0 点，单位：mm）101 102 103 104 105 106 10
13、7 108 109 11030 92 154 216 278 340 402 464 526 5883.2.4. 使用 HTR-400 温度干井及 IRTD-400 智能热电阻，对验证所需的 T型热电偶进行前校验，保证可以正常使用的 T 型热电偶数量大于等于设计所需数量，校验数据报告见附件。3.2.5. 按照热电偶的分布图将 10 支 T 型热电偶布到隧道烘箱内。3.2.6. 通知生产操作人员和技术人员，做好验证前的准备工作。3.2.7. 启动 KAYE 温度验证仪，设定采集数据记录的时间间隔为 30s，验证记录周期不小于隧道烘箱的灭菌周期。3.2.8. 操作人员按 SOP 规定进行隧道烘箱的
14、操作，温度数据记录和相应最大温差等的计算由 KAYE 温度验证仪自动完成，验证过程中的相关数据由小组成员记录，记录时间间隔与验证仪所设定时间间隔相等。3.2.9. 验证连续进行三次，以确定结果的重现性。3.2.10. 满载热穿透测定结果记录见附件。3.2.11. 判断标准：灭菌阶段，隧道烘箱满载热穿透的 min-Aleth 值303.2.12. 对满载热穿透测定结果进行综合评价，记录见表 3：华北制药集团北元有限公司 Tel:：(0311)6674093 Fax：(0311)6674093 第 9 页,共 13 页 表 3 满载热穿透结果分析项目 第一次 第二次 第三次 平均 要求 结论预 热
15、 段 *（）加 热 段 *（）设备温度冷 却 段 *（）隧道烘箱车速（瓶/分钟）洗瓶机压缩空气压力 Pa 0.060.12万级相对十万级 *(MPa) 5压差 十万级相对一般区域 *(MPa) 5预 热 段 6加 热 段 8风机频率冷 却 段 6房间温度 A（） 1826房间温度 B（） 1826房间湿度 A（） 65环 境 参 数 考 察房间湿度 B（） 65min-Aleth 值 30验证数据考察加 热 段序 号意外情况第一次：第二次：第三次：满载热穿透实验综合评价验证人： 验证时间： 加*部分的数据另附纪录,由公司负责提供. 温湿度 A 为每次测试前纪录;温湿度 B 为每次测试后纪录华北
16、制药集团北元有限公司 Tel:：(0311)6674093 Fax：(0311)6674093 第 10 页,共 13 页 4. 生物指示剂挑战性试验4.1.试验目的检查并确认隧道烘箱在 SOP 控制条件下，对于除热原过程必须达到内毒素下降大于 3 个对数单位的灭活效果。4.2.检 验 方 法 ： 按 中 国 药 典 细 菌 内 毒 素 检 查 法 规 定 操 作 。4.3.生 物 指 示 剂 ： 大肠杆菌内毒素（Escherichia coli endoxin）4.4.评 价 标 准 ： 在 设 定 的 温 度 和 时 间 内 细 菌 内 毒 素 生 物 活 性 下 降 数 应 大 于3 个
17、 对数单位的 灭 活 率 。4.5.试 剂 盒 组 成 ： 验 证 用 细 菌 内 毒 素 指 示 剂 （ 1000-4000EU/支 ） 、 细 菌内 毒 素 检 查 用 水 、 鲎 试 剂 等 和 阳 性 对 照 用 细 菌 内 毒 素 工 作 标 准 品（ 2-10EU/支 ） 。4.6.试验规程4.6.1. 任 取 一 支 细 菌 内 毒 素 指 示 剂 用 细 菌 内 毒 素 检 查 用 水 1ml 溶 解 ，在 旋 涡 混 合 器 上 混 匀 15 分 钟 ， 然 后 稀 释 P/2 、 P/ 、 2P/ 和4P/ 倍 （ 注 ： P 为 内 毒 素 标 示 值 ， 为 鲎 试 剂
18、 标 示 灵 敏 度 。 ） 验证 其 效 价 。 当 测 定 值 在 标 示 值 的 50%-200%内 ， 按 标 示 值 使 用 。4.6.2. 首 先 用 酒 精 棉 球 将 内 毒 素 指 示 剂 消 毒 ， 然 后 沿 安 瓿 的 易 折 点 开 启内 毒 素 指 示 剂 ， 并 将 10 支 指 示 剂 按 分 布 图 固 定 在 隧 道 烘 箱 相 应 位 置 ，设 备 按 实 际 生 产 运 行 条 件 下 操 作 ， 操 作 完 毕 取 出 内 毒 素 指 示 剂 ， 放 置10-15 分 钟 冷 却 至 常 温 备 用 。4.6.3. 10 支大肠杆菌内毒素生物指示剂的分
19、布参考下图 隧道烘箱网带有效宽度为 618mm。 10 支大肠杆菌内毒素生物指示剂横向均匀分布，从左往右编号依次为 101华北制药集团北元有限公司 Tel:：(0311)6674093 Fax：(0311)6674093 第 11 页,共 13 页 到 110 各点坐标（以网带最左端为 0 点，单位：mm）101 102 103 104 105 106 107 108 109 11030 92 154 216 278 340 402 464 526 5884.6.4. 将 上 述 内 毒 素 指 示 剂 用 1ml 的 细 菌 内 毒 素 检 查 用 水 溶 解 ， 在 旋涡 混 合 器 上
20、混 匀 15 分 钟 ， 将 该 溶 液 稀 释 n 倍 （ n=内 毒 素 指 示剂 标 示 单 位 /1000 ） ， 每 稀 释 一 步 均 应 在 旋 涡 混 合 器 上 混 匀30 秒 钟 。 按 标 准 规 定 内 毒 素 活 性 应 降 低 3 个 数 量 级 ， 即 内 毒 素指 示 剂 实 测 活 性 单 位 应 低 于 4EU/支 。4.6.5. 另 取 细 菌 内 毒 素 阳 性 对 照 品 按 操 作 规 程 制 成 2 （ 为 鲎 试 剂的 标 示 灵 敏 度 ） 的 标 准 溶 液 做 阳 性 对 照 。4.6.6. 阳 性 对 照 ： （ 做 2 管 ）分 别 取
21、 0.1ml 浓 度 为 2 的 内 毒 素 稀 释 液 加 入 2 支 已 经 复 溶好 的 鲎 试 剂 管 内 或 原 0.1mlTAL 安 瓿 内 即 可 。 做 阳 性 对 照 的 目 的是 为 了 验 证 鲎 试 剂 标 示 灵 敏 度 的 准 确 性 和 内 毒 素 指 示 剂 的 生 物 活性4.6.7. 供 试 品 溶 液 ： （ 做 2 管 ）分 别 取 0.1ml 已 经 制 备 好 的 n 倍 稀 释 液 加 入 2 支 已 经 复 溶 好 的鲎 试 剂 管 内 或 原 0.1mlTAL 安 瓿 内 即 可 。 供 试 品 溶 液 的 结 果 用 于直 接 判 断 隧 道
22、 烘 箱 干 热 灭 菌 除 热 原 的 有 效 性 。4.6.8. 阴 性 对 照 ： （ 做 2 管 ）分 别 取 0.1ml 细 菌 内 毒 素 检 查 用 水 加 入 2 支 已 经 复 溶 好 的 鲎 试剂 管 内 或 原 0.1mlTAL 安 瓿 内 即 可 。 阴 性 对 照 的 目 的 是 为 了 判 断操 作 过 程 有 无 外 源 性 污 染 。4.6.9. 操 作 规 程 参 考 中 国 药 典 附 录 细 菌 内 毒 素 检 查 法 。华北制药集团北元有限公司 Tel:：(0311)6674093 Fax：(0311)6674093 第 12 页,共 13 页 4.7.
23、结 果 判 断 ：保 温 60 分 钟 2 分 钟 后 观 察 结 果 。 若 阴 性 对 照 溶 液 的 平 行 管 均 为阴 性 ， 阳 性 对 照 溶 液 的 平 行 管 均 为 阳 性 ， 试 验 有 效 。若 供 试 品 溶 液 的 两 个 平 行 管 都 为 阴 性 ， 判 为 符 合 规 定 ； 若 供 试 品溶 液 的 两 个 平 行 管 均 为 阳 性 ， 判 供 试 品 不 符 合 规 定 。 若 供 试 品 溶液 的 两 个 平 行 管 中 的 一 管 为 阳 性 另 一 管 为 阴 性 ， 需 进 行 复 试 。 复试 时 ， 供 试 品 溶 液 需 做 4 支 平 行
24、 管 ， 若 所 有 平 行 管 均 为 阴 性 ， 判符 合 规 定 ； 否 则 不 符 合 规 定 。4.7.1. 对于生物指示剂挑战性试验测定结果进行综合评价，记录见表 4表 4 生物指示剂挑战性试验综合评价标号 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110结果评价人： 评价时间：华北制药集团北元有限公司 Tel:：(0311)6674093 Fax：(0311)6674093 第 13 页,共 13 页 验证结果的综合评价表 5 验证结果的综合评价表验证项目 要求 验证情况 结论空载热分布 15.0满载热分布 10.0满载热穿透 30.0生物指示剂试验内毒素下降大于 3 个对数单位综合评价评价人： 评价时间：
