1、题目：型干热灭菌烘箱确认方案 文件编码： 共 13 页第 1 页制定部门 小容量注射剂车间 制定人 制定日期 年 月 日版 次 第 1 版 审核人 审核日期 年 月 日执行日期 年 月 日 批准人 批准日期 年 月 日颁发部门 质量管理部 颁发人 颁发日期 年 月 日小容量注射剂车间 04 线GM100-I 型干热灭菌烘箱确认方案1.概述小容量注射剂车间所使用的干热灭菌烘箱是由常州市震华干燥设备有限公司制造的，设备由干热灭菌箱体、密封门、烘盘、空气过滤系统，管路系统和控制系统等组成。该设备以电能为热源，可长期在 250温度下工作，为灭菌效果提供了可靠的保证。工作温度有程序设定，或根据客户要求采
2、用 PLC 电脑控制，无纸自动记录仪及打印机，对腔室温度进行自动记录。新风补充口和排风口装有高效过滤器装置，保证了进入有效工作空间的热风达到 A 级洁净要求。设备编号 设备名称型 号 加热功率最高温度 循环风机功率送风机功率 灭菌时间设定范围灭菌腔室体积 使用车间生产厂家 供 货 商该设备的上次验证时间为 2011 年 11 月，验证结果符合 GMP 要求；由于验证时间到期，根据再验证周期，特进行本次再验证。本次验证内容包括运行确认和性能确认，运行确认主要确认设备在运行期间是否平稳正常，密封门系统、灭菌箱密封状态、计时器、急停断电等各项功能是否符合认题目：型干热灭菌烘箱确认方案 文件编码： 共
3、 13 页第 2 页可标准。性能确认主要包括确认空载热分布、满载热分布结果是否符合标准，确认灭菌后物品的细菌内毒素是否符合标准，确认微生物挑战试验是否符合标准。从而来证明干热灭菌烘箱是否能够满足生产需求，并具有可靠性和重现性。2验证目的通过对干热灭菌烘箱的运行确认、性能确认，证明干热灭菌烘箱是否具有可靠性和重现性。3.适用范围适用于 GM100-I 型干热灭菌烘箱的再验证。4.验证依据4.1药品生产质量管理规范 （2010 年修订）4.2药品生产质量管理规范实施指南 （2010 版）4.3药品生产验证指南 （2003 年版）4.4中国药典 （2010 年版二部）4.5 设备说明书及其验证资料5
4、.前提条件有关仪器、仪表校验合格，且在有效期内。6. 验证小组成员及其工作职责验证小组成员姓名 工作部门 分工 职责质量管理部 组长 对验证工作负全责质量管理部 验证方案及验证报告的起草 负责验证方案及验证报告的起草小容量注射剂车间 运行确认按验证方案规定的方法进行运行确认，填写运行确认记录，并判定是否符合认可标准要求小容量注射剂车间 性能确认按验证方案规定的方法进行性能确认，填写性能确认记录，并判定是否符合认可标准要求题目：型干热灭菌烘箱确认方案 文件编码： 共 13 页第 3 页质量管理部 QA负责制定 QA 检测项目的取样方法和检测方法，并负责 QA 检测项目的验证取样及检测工作。化验室
5、 QC负责制定 QC 检验项目的取样方法和检测方法，并负责 QC 检验项目的验证取样及检测工作7.参与验证部门的职责验证委员会职责：负责审批验证方案；负责协调各部门验证工作，确保验证工作顺利实施；负责审核验证原始记录、验证数据、验证图谱等资料；负责审批验证报告；负责签发验证证书。生产部门职责：组织、协调验证工作实施，确保验证进度；指导进行设备安装确认、运行确认及性能确认；组织制定设备标准操作维修保养规程、清洁操作规程等。质量管理部门：负责 QA 及 QC 检测项目的取样方法及检测方法的制定，并负责相关验证取样及检测工作；负责验证资料的归档工作。8.验证的范围本次验证涉及设备的使用情况回顾、风险
6、评估、运行确认和性能确认等项目。9.设备使用情况历史回顾该设备在本次再验证周期内，共运行了 256 次，在使用期间运行平稳、正常，各项设置参数没有发生更改和飘移，设备没有经过大修、没有出现影响产品质量的异常情况、没有更换过主要配件等对设备性能影响较大的情况。10.风险评估10.1 目的：为了能确定上次验证范围和方法是否仍具有有效性和合理性，再根据评估结果确定本次验证的范围、程度和再验证项目。10.2 风险评估标准：根据风险的性质将风险分为 3 类：1.风险的可能性；2.风险的严重性；3.风险的可检测性。将风险进一步划分为题目：型干热灭菌烘箱确认方案 文件编码： 共 13 页第 4 页风险系数
7、分数 等级 描述4 关键直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用，直接影响 GMP 原则，危害人体健康的活动。3 高直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品迢回或退回，未能符合一些 GMP 原则，可能引起检查或审计中产生偏差。2 中尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。严重性（S）1 低尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较
8、小影响。4 极高 极易发生3 高 偶尔发生2 中 很少发生可能性（P）1 低 发生可能性极低4 极高 不存在能够检测到错误的机制3 高 通过周期性手动控制可检测到错误2 中 通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误可检测性（D）1 低 自动控制装置到位，监测错误（例：报警）或错误明显（例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺）10.3 风险优先系数（RPN）计算：RPNSPDRPN 风险水 平 评估7 低 此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。8RPN16 中此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过
9、验证。16 或严重程度4 高此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应首先集中于确认已采用控制措施且持续执行。题目：型干热灭菌烘箱确认方案 文件编码： 共 13 页第 5 页10.4 风险分析（附后）10.5 风险评估结论：通过对以上风险点的评估分析，确定了安瓿灭菌柜在本次再验证中，需要对灭菌柜的密封门系统、计时器的准确性、紧急停机功能、高效过滤器、等项目进行运行确认，对灭菌器在不同灭菌条件和装载方式下的热分布情况、微生物挑战试验等项目进行性能确认，按照风险消减措施进行操作，确保风险被有效消减，并根据验证结果制订出日常监控计划。11
10、.验证程序11.1 仪器仪表的确认11.1.1 确认目的：检查并确认灭菌器的仪器仪表外观、精度、校验有效期等是否符合规定要求。11.2 高效过滤器的确认11.2.1 确认目的：通过高效过滤器的检漏及腔室内洁净度的检测，确保干热烘箱腔室内洁净度符合 A 级要求。11.2.2 高效过滤器的检漏方法检测项目 取样点分布 检测方法 认可标准悬浮粒子尘埃粒子探头围绕高效过滤器四周及中心巡回取样 2 分钟，巡回速度为 20mm/s，观察尘埃粒子数的变化激光尘埃粒子计数器标准操作维护规程结果应符合百级净化标准，并且尘埃粒子数显示无异常，否则应判为泄漏风速 高效过滤器四角及中心等五个点 电子微风仪标准操作维护
11、规程平均风速0.35m/s ，各点的风速差不应超过20% 否则应判为堵塞。11.2.3 腔室洁净度的检测方法按洁净室（区）悬浮粒子检验标准操作规程、激光尘埃粒子计数器标准操作维护规程对腔室内洁净度进行检测，结果应符合百级净化标准。11.3 运行确认11.3.1 验证目的: 按 GM100-I 型干热灭菌烘箱标准操作维护规程进行单机或系统的运行试验，证明设备或系统各项功能及技术参数能否达到工艺要求。题目：型干热灭菌烘箱确认方案 文件编码： 共 13 页第 6 页11.3.2 确认内容及方法11.3.2.1 确认密封门系统正常。确认方法.当门没有关闭时，运行程序，灭菌器应会不运行程序。.当后门没有
12、关闭时，前门应无法打开。.此试验连续试验三次。11.3.2.2 确认紧急停机功能正常确认方法：在灭菌器正常运行时，按下紧急停机按钮，灭菌器所有电源应中断，连续试验三次，每次灭菌器应均能中断电源。11.3.2.3 确认计时器的准确性确认方法：分别给灭菌器设定 300s、600s、900s 三个时间，再用秒表核对，误差应1s ，连续试验三次。11.3.2.4 设备整体运行情况：确认方法：按标准操作维护规程进行运行操作，让设备连续运行三次。运行阶段应平稳正常。11.4 性能确认11.4.1 目的：确认设备各项性能参数的符合性，证明设备能否满足 GMP 及工艺要求，是否具有可靠性与重现性。11.4.2
13、 温度热分布试验11.4.2.1 空载热分布试验(1) 检查并确认灭菌区腔室内空载热分布均匀性符合设计要求，调查腔体内可能存在的冷点。(2) QT-3100 型温度验证仪及 T 型热电偶的校验校正用标准仪器：美国福禄克 9172 型温度干井校验方法：本次采用单点校验法：将温度验证仪的 16 支热电偶置于 9172 型温度干井中，打开干井电源，待其温度稳定在 180.00后，将温度验证仪打开使之处题目：型干热灭菌烘箱确认方案 文件编码： 共 13 页第 7 页于测试状态，记录数据并保持 3.0min。验证前后各做一次校验。判定标准：稳定标准：稳定值是指 T 型热电偶读数在一个时间端内允许的最大变
14、化范围，在3.0min 内每个传感器误差应低于 0.20。偏差标准：偏差值是指 T 型热电偶读数和标准温度之间的偏差。校验前，未校验T 型热电偶值和标准温度值之最大偏差应1.50 ；校验后，在 3.0min 内 T 型热电偶值和标准温度值之最大偏差应0.50。校验结果：名称 型号 数量 校验结果温度验证仪 QT-3100 1 台T 型热电偶 T 型热电偶 16 支(3) 空载热分布方法：空载情况下，按 T 型热电偶位置图，先将 1 支 T 型热电偶探头对应固定灭菌腔室内温度探头上。其余按下图平均分布灭菌腔室内，要求每支 T 型热电偶的感温点悬空，应注意 T 型热电偶不能和灭菌柜内的金属接触，否
15、则会影响准确性。T 型热电偶位置图：传感器编号 传感器位置 传感器编号 传感器位置 传感器编号 传感器位置T01 1 T07 7(探头位置) T13 13T02 2 T08 8 T14 14T03 3 T09 9 T15 15T04 4 T10 10 T16 16题目：型干热灭菌烘箱确认方案 文件编码： 共 13 页第 8 页T05 5 T11 11 / /T06 6 T12 12 / /通过验证用电脑设定测量记录的时间间隔为 60s，测量记录时间不小于 GM100-I型干热灭菌烘箱的灭菌工作周期。按 GM100-I 型干热灭菌烘箱标准操作维护规程进行操作，以设定的灭菌程序(灭菌温度 185，
16、灭菌时间 120 分钟)运行，在空载运行状态下进行热分布测定。连续测定 3 次，以确认灭菌过程的重现性。T 型热电偶的精度测定报告对温度分布测定进行自动修正并分析，得出空载热分布测定结果，温度验证仪自动计算出每个记录时间点以及每个热电偶在整个试验过程中的最大值、最小值、平均值，最大值与平均值、平均值与最小值之差。根据每个热电偶在整个试验过程中的平均值，比较平均值，平均值最小的那个热电偶所在的区域为冷点区域，平均值最大的那个热电偶所在的区域为热点区域。做好空载热分布试验确认记录题目：型干热灭菌烘箱确认方案 文件编码： 共 13 页第 9 页(4)空载热分布试验认可标准灭菌段各点（包括冷点）的温度
17、最大值与平均值、平均值与最小值之差在 5范围内；找出冷点区域。11.4.2.2 满载热分布试验(1) 检查并确认灭菌区腔室内满载热分布均匀性符合设计要求，灭菌段各点（包括冷点）的温度最大值与平均值、平均值与最小值之差在 5范围内；调查腔体内可能存在的冷点，且冷点 FH 值120。(2) QT-3100 型温度验证仪及 T 型热电偶的校验结果见空载热分布试验。(3) 满载热分布试验方法：满载情况下，按 T 型热电偶位置图，先将 1 支 T 型热电偶探头对应固定灭菌腔室内温度探头上。其余按下图平均分布灭菌腔室内，要求每支 T 型热电偶的感温点悬空，应注意 T 型热电偶不能和灭菌柜内的金属接触，否则
18、会影响准确性。T 型热电偶位置图同空载。通过验证用电脑设定测量记录的时间间隔为 60s，测量记录时间不小于灭菌烘箱的灭菌工作周期。按 GM100-I 型干热灭菌烘箱标准操作维护规程进行操作，按预定的灭菌程序(灭菌温度 185，灭菌时间 120 分钟)运行，在满载运行状态下进行热分布测定。连续测定 3 次，以确认灭菌过程的重现性。T 型热电偶的精度测定报告对温度分布测定进行自动修正并分析，得出满载热分布测定结果，温度验证仪自动计算出每个记录时间点以及每个热电偶在整个试验过程中的 FH 值、最大值、最小值、平均值，最大值与平均值、平均值与最小值之差。根据每个热电偶在整个试验过程中的终点累积 FH
19、值进行比较，累积 FH 值最小的那个热电偶所在的区域为冷点区域，累积 FH 值最大的那个热电偶所在的区域为热点区域。做好满载热分布试验确认记录(4)满载热分布试验认可标准题目：型干热灭菌烘箱确认方案 文件编码： 共 13 页第 10 页灭菌段各点的温度最大值与平均值、平均值与最小值之差在 5范围内；冷点 FH值120FH 值的计算：FH= 10（T-T0）/ZtFH 值系指参照基准温度 T0=170下的标准灭菌时间；T 系指干热灭菌实时温度；Z 为灭菌温度系数，系指使某一种微生物的 D 值变化一个对数单位，灭菌温度应升高或下降的度数，干热灭菌时，Z 值通常取 20；t 为相邻两个温度记录时间之
20、间的时间间隔。认可标准：参照中国药典2010 年版附录灭菌法项下干热灭菌法之规定，干热灭菌条件 170120 min，所以 FH 值应12011.4.3 灭菌后物品的细菌内毒素检测11.4.3.1 目的按照设定的条件负载运行后，取样检测灭菌后的用器具的细菌内毒素结果是否符合认可标准要求。11.4.3.2 取样方法从已灭菌后的物品中随机抽取 2 件，用准备好的细菌内毒素检查用水进行淋洗，取淋洗水送化验室检测其细菌内毒素。11.4.3.3 检测方法取淋洗水按细菌内毒素检查操作规程进行检测。11.4.3.4 认可标准淋洗水细菌内毒素0.25EU/ml。11.4.4 微生物挑战性试验11.4.4.1
21、生物指示剂放置位置图通空载热分布温度探头图：11.4.4.2 生物指示剂的准备：题目：型干热灭菌烘箱确认方案 文件编码： 共 13 页第 11 页(1) 生物指示剂名称：枯草黑色变种芽胞生物指示剂。(2) 菌种名称：枯草黑色变种芽胞杆菌。 (3) 孢子量： 5105-6 个片。11.4.4.3 试验方法：取出塑料管内菌片，无菌移至带盖灭菌玻璃平皿内， （并取出一支未经消毒灭菌的菌片作阳性对照） 。将平皿按生物指示剂放置位置图放于满载的灭菌腔室内，做好标识，按照预定的灭菌工艺(灭菌温度 185，灭菌时间 58 分钟)进行灭菌。11.4.4.4 取样方法：灭菌结束，取出带盖灭菌玻璃平皿，加盖置于带
22、盖的已灭菌容器内。11.4.4.5 培养条件：37，培养 48 小时观察，继续培养至 7 天。11.4.4.6 认可标准：经过 48 小时培养后，若阳性对照培养液变浑浊，颜色由红变黄判为阳性，试验有效，否则试验无效；灭菌后培养的菌片培养液澄清，颜色不变为阴性；继续培养至七天，若仍无菌生长判为灭菌合格。连续试验 3 次，均应符合上述要求。11.4.4.7 冷点无菌保证值的计算及评价：SAL=lgP=FH/DlgN 0SAL 为无菌保证值，干热灭菌 SAL 值应 12；P 为微生物存活概率；FH 值系指参照基准温度 T0=170下的标准灭菌时间；D 值微生物耐热参数，系指一定温度下将微生物杀灭 9
23、0%或使之下降一个对数单位需要的时间值（分） ；N0 灭菌前微生物总数。认可标准：冷点 SAL 值应12 。11.4.4.8 做好微生物指示剂挑战性试验记录、微生物指示剂培养观察记录以及冷点无菌保证值的计算及评价记录等。题目：型干热灭菌烘箱确认方案 文件编码： 共 13 页第 12 页11.5 各项目验证结论汇总各阶段验证结论汇总填写验证结论汇总表，并作出评价与分析。12.验证原始记录13.验证的结论分析及评价方法：运行确认及性能确认全部符合相应的认可标准，可以认定该设备符合 GMP 及工艺要求；如有个别项目不符合认可标准，应进行偏差分析，考察其是否对产品质量造成影响，并根据情况进行处理，直至
24、符合标准；必要时应申请增加验证项目，经验证委员会批准后进行补充验证。14.再验证周期根据各验证项目的验证结果，确定再验证周期。15.验证报告模式验证报告内容包括：验证工作结束后，应立即收集操作原始记录，检验原始记录等有关记录、资料，出具验证报告，经验证小组通过后上报验证委员会。验证报告内容包括概述；验证工作情况；验证原始数据；验证数据的汇总；验证小结；验证结果的分析评价；确立的验证周期及日常监控计划；验证小组成员签名。附 ： 干 热 灭 菌 烘 箱 风 险 分 析编号 项目 风险 影响 S 原因 P 控制措施 D起始RPN风险水平 验证活动1 高效过滤 器未按照所建立的检测更换方法进行检测更换
25、过滤器堵或漏，灭菌好的物品污染2 不当的操作和维护 2定期对烘箱的过滤器进行尘埃粒子检测和及时更换1 16 低 确认检测方法和更换标准2 密封门 系统 灭 菌 器 门 能 对 开 灭菌区交叉污染 3 灭菌器的感应程序失灵 2定期检查灭菌柜门的感应情况和报警情况1 6 低 确认灭菌器在非法开门时的报警情况3 紧急停机 功能出现异常情况时，不能及时采取措施造成不能及时停止灭菌柜运行 3紧急停机功能失灵 2定期检查紧急停机功能的正常性 2 12 中确认紧急停机功能的正常性4 计时器的 准确性 灭菌时间超时或少时物品灭菌效果未能保证，造成物品交叉污染3 计时器失灵 1 定期检查计时器的准确性 3 9
26、中确认检测灭菌器计时器的方法和计时器的准确性5灭菌温度均匀性情况温度过高或过低，不合格物品流向下工序温度过低影响物品的无菌情况，造成物品交叉污染4 灭菌柜探头失灵 2定期对所用探头进行校验，对灭菌器进行在线热分布情况检测2 16 高在 空 载 、 满 载 情 况下 ， 进 行 在 线 热 分布 检 测 ， 确 定 最 热点 、 最 冷 点 。 确 认灭 菌 参 数6 灭菌效果 确认灭 菌 物 品 细 菌 内毒 素 达 不 到 要 求 ，不 合 格 物 品 流 向下 工 序影响物品的细菌内毒素情况 4灭菌器性能不符合规定 2定期对灭菌柜进行细菌内毒素检测试验2 16 高对不同的灭菌条件分别进行细菌内毒素检测试验
