分子生物学综述.doc

1、关于朊病毒的综述部系：第一临床医学院 年级：07 级 班级：临床 2 班 姓名：叶媛 学号：6300607098前言：朊病毒是一类与其他病毒不一样的病毒，它只有蛋白质而无核酸，却既有感染性，又有遗传性，并且具有和一切已知传统病原体不同的异常特性。朊病 毒 又 称 蛋 白 质 侵 袭 因 子 ， 是 一 类 能 侵 染 动 物 并 在 宿 主 细 胞 内 复 制 的 小 分 子无 免 疫 性 疏 水 蛋 白 质 。 本 篇 综 述 主 要 从 朊 病 毒 的 发 现 过 程 、 基 本 结 构 、 致 病机 理 、 主 要 疾 病 、 传 播 途 径 以 及 研 究 意 义 等 方 面 来 介

2、绍 朊 病 毒 ， 让 大 家 进一 步 认 识 朊 病 毒 ， 了 解 朊 病 毒 。 朊病毒的发现过程：朊 毒 体 最 早 由 美 国 加 利 福 尼 亚 大 学 的 斯 坦 利 B布 鲁 辛 纳 （ Stanley B. Prusiner） 于 1982 年 发 现 的 。 推 测 朊 毒 体 仅 由 蛋 白 质 组 成 ， 没 有 核 酸 。 在 这 之 前 ， 科 学 家 认 为 所 有 的病 原 体 都 有 可 复 制 的 核 酸 （ 细 菌 、 病 毒 等 等 ） 。 研 究 人 员 发 现 了 一 个 突 破 口 ： 这 种 具 有 感 染 性 的 因 子 主 要 由 被 称

3、为PrP 的 蛋 白 质 组 成 的 。 这 种 蛋 白 质 可 以 在 细 胞 的 质 膜 上 找 到 （ 具 体 功 能 还 不了 解 ） ， 但 是 与 具 有 感 染 性 的 因 子 PrpSC 与 正 常 因 子 PrPC 在 形 状 上 有 一点 不 同 。 科 学 家 推 测 这 种 变 形 的 蛋 白 质 会 引 起 正 常 的 PrPC 转 变 成 具 有 感染 性 的 蛋 白 质 ， 这 种 连 锁 反 应 使 得 正 常 的 蛋 白 质 和 致 病 的 蛋 白 质 因 子 都 成 为新 病 毒 的 材 料 。 在 这 个 假 说 被 提 出 来 以 后 ， 产 生 PrP

4、 的 基 因 被 抽 离 出 来 ，产 生 不 同 形 状 的 突 变 基 因 被 成 功 的 定 义 和 复 制 ， 研 究 实 验 鼠 的 结 果 为 这 个 假说 提 供 了 支 持 ， 这 些 证 据 现 在 是 强 有 力 的 ， 但 并 不 是 无 可 争 议 的 。 朊病毒的基本结构：期 但 利 普 鲁 辛 纳 经 过 多 年 的 研 究 ， 终 于 初 步 搞 清 了 引 起 瘙 痒 病 的 病 原 体即 朊 病 毒 的 一 些 特 点 。 他 发 现 朊 病 毒 大 小 只 有 30 一 50 纳 米 ， 电 镜 下 见 不到 病 毒 粒 子 的 结 构 ； 经 负 染 后

5、才 见 到 聚 集 而 成 的 棒 状 体 ， 其 大 小 约 为10 250 x 100 200 纳 米 。 通 过 研 究 还 发 现 ， 朊 病 毒 对 多 种 因 素 的 灭 活 作用 表 现 出 惊 人 的 抗 性 。 对 物 理 因 素 ， 如 紫 外 线 照 射 、 电 离 辐 射 、 超 声 波 以 及80 100 高 温 ， 均 有 相 当 的 耐 受 能 力 。 对 化 学 试 剂 与 生 化 试 剂 ， 如 甲 醛 、羟 胺 、 核 酸 酶 类 等 表 现 出 强 抗 性 。 对 蛋 白 酶 K、 尿 素 、 苯 酚 、 氯 仿 等 不 具抗 性 。 在 生 物 学 特

6、性 上 ， 朊 病 毒 能 造 成 慢 病 毒 性 感 染 而 不 表 现 出 免 疫 原 性 ，巨 噬 细 胞 能 降 低 甚 至 灭 活 朊 病 毒 的 感 染 性 ， 但 使 用 免 疫 学 技 术 又 不 能 检 测 出有 特 异 性 抗 体 存 在 ， 不 诱 发 干 扰 素 的 产 生 ， 也 不 受 干 扰 素 作 用 。 总 体 上 说 ，凡 能 使 蛋 白 质 消 化 、 变 性 、 修 饰 而 失 活 的 方 法 ， 均 可 能 使 朊 病 毒 失 活 ； 凡 能作 用 于 核 酸 并 使 之 失 活 的 方 法 ， 均 不 能 导 致 朊 病 毒 失 活 。 由 此 可

7、见 ， 朊 病 毒本 质 上 是 具 有 感 染 性 的 蛋 白 质 。 普 鲁 辛 纳 将 此 种 蛋 白 质 单 体 称 为 朊 病 毒 蛋 白（ PrP） 。朊 病 毒 致 病 机 理 ：最 引 起 当 今 科 学 家 兴 趣 和 关 注 的 是 朊 病 毒 的 复 制 机 理 。 由 于 朊 病 毒 是 一种 只 含 有 蛋 白 质 而 不 含 核 酸 的 分 子 生 物 并 且 只 能 在 寄 生 宿 主 细 胞 内 生 存 。 因此 ， 合 成 朊 病 毒 所 需 的 信 息 ， 有 可 能 是 存 在 于 寄 主 细 胞 之 中 的 ， 而 朊 病 毒 的作 用 ， 仅 在 于

8、激 活 在 寄 主 细 胞 中 为 朊 病 毒 的 编 码 的 基 因 ， 使 得 朊 病 毒 得 以 复制 繁 殖 。另 一 种 学 说 认 为 朊 病 毒 的 蛋 白 质 能 为 自 己 编 码 遗 传 信 息 。 这 种 假 说 与 传统 的 分 子 生 物 学 中 的 “中 心 法 则 ”是 相 违 背 的 ， 因 为 朊 病 毒 没 有 核 酸 。 于 是 人们 假 设 朊 病 毒 的 复 制 可 能 的 方 法 ， 一 认 为 是 通 过 逆 转 译 过 程 产 生 为 朊 病 毒 编码 的 RNA 或 DNA（ 如 后 者 情 况 还 需 要 逆 转 录 ） 必 须 存 在 逆

9、转 译 酶 ， 甚 至 还要 有 逆 转 录 酶 。 二 为 蛋 白 质 指 导 下 的 蛋 白 质 合 成 ， 即 蛋 白 质 本 身 可 作 为 遗 传信 息 。1982 年 普 鲁 宰 纳 提 出 了 朊 病 毒 致 病 的 “蛋 白 质 构 象 致 病 假 说 ”， 以 后 魏斯 曼 等 人 对 其 逐 步 完 善 。 其 要 点 如 下 ： 朊 病 毒 蛋 白 有 两 种 构 象 ： 细 胞 型（ 正 常 型 PrPc） 和 瘙 痒 型 （ 致 病 型 PrPsc） 。 两 者 的 主 要 区 别 在 于 其 空 间构 象 上 的 差 异 。 PrPc 仅 存 在 a 螺 旋 ， 而

10、 PrPsc 有 多 个 折 叠 存 在 ， 后 者溶 解 度 低 ， 且 抗 蛋 白 酶 解 ； Prpsc 可 胁 迫 PrPc 转 化 为 Prpsc， 实 现 自 我复 制 ， 并 产 生 病 理 效 应 ； 基 因 突 变 可 导 致 细 胞 型 PrPsc 中 的 螺 旋 结 构不 稳 定 ， 至 一 定 量 时 产 生 自 发 性 转 化 ， 片 层 增 加 ， 最 终 变 为 Prpsc 型 ，并 通 过 多 米 诺 效 应 倍 增 致 病 。朊病毒主要致病：除 上 文 提 到 的 几 种 由 朊 病 毒 引 起 的 疾 病 均 发 生 在 动 物 身 上 外 ， 人 的 朊病

11、 毒 病 已 发 现 有 4 种 ： 库 鲁 病 （ Ku-rmm） 、 克 雅 氏 综 合 症 （ CJD） 、格 斯 特 曼 综 合 症 （ GSS） 及 致 死 性 家 庭 性 失 眠 症 （ FFI） 。 临 床 变 化 都 局 限于 人 和 动 物 的 中 枢 神 经 系 统 。 病 理 研 究 表 明 ， 随 着 阮 病 毒 的 侵 入 、 复 制 ， 在神 经 元 树 突 和 细 胞 本 身 ， 尤 其 是 小 脑 星 状 细 胞 和 树 枝 状 细 胞 内 发 生 进 行 性 空泡 化 ， 星 状 细 胞 胶 质 增 生 ， 灰 质 中 出 现 海 绵 状 病 变 。 朊 病

12、毒 病 属 慢 病 毒 性 感染 ， 皆 以 潜 伏 期 长 ， 病 程 缓 慢 ， 进 行 性 脑 功 能 紊 乱 ， 无 缓 解 康 复 ， 终 至 死 亡为 特 征 。对 于 人 类 而 言 ， 朊 病 毒 病 的 传 染 有 两 种 方 式 。 其 一 为 遗 传 性 的 ， 即 人 家族 性 朊 病 毒 传 染 ； 其 二 为 医 源 性 的 ， 如 角 膜 移 植 、 脑 电 图 电 极 的 植 入 、 不 慎使 用 污 染 的 外 科 器 械 以 及 注 射 取 自 人 垂 体 的 生 长 激 素 等 。 至 于 人 和 动 物 问 是否 有 传 染 ， 目 前 尚 无 定 论

13、。 但 有 消 息 说 ， 英 国 已 有 两 位 拥 有 “疯 牛 病 ”牛 的农 场 主 死 于 克 雅 氏 综 合 症 ， 预 示 着 人 和 动 物 间 有 相 互 传 染 的 可 能 性 ， 这 有待 于 科 学 家 的 进 一 步 研 究 证 实 。 传播途径：朊 病 毒 的 传 播 途 径 包 括 ， 食 用 动 物 肉 骨 粉 饲 料 、 牛 骨 粉 汤 ； 医 源 性 感 染 ，如 使 用 脑 垂 体 生 长 激 素 、 促 性 腺 激 素 和 硬 脑 膜 移 植 、 角 膜 移 植 、 输 血 等 。 朊病 毒 特 点 是 耐 受 蛋 白 酶 的 消 化 和 常 规 消 毒

14、 作 用 ， 由 于 它 不 含 核 酸 ， 用 常 规 的PCR 技 术 还 无 法 检 测 出 来 。 朊 病 毒 存 在 变 异 和 跨 种 族 感 染 ， 具 有 大 量 的 潜 在感 染 来 源 ， 主 要 为 牛 、 羊 等 反 刍 动 物 ， 未 知 的 潜 在 宿 主 可 能 很 广 ， 传 播 的 潜在 危 险 性 不 明 ， 很 难 预 测 和 推 断 。 朊 病 毒 可 感 染 多 个 器 官 ， 已 知 的 主 要 为 脑髓 ， 但 在 潜 伏 期 内 除 中 枢 神 经 系 统 外 ， 各 种 组 织 器 官 均 有 感 染 ， 且 感 染 多 途径 ， 除 消 化

15、道 外 ， 神 经 系 统 、 血 液 均 可 感 染 ， 预 防 难 度 大 ， 人 畜 一 旦 发 病 ，6 个 月 至 1 年 全 部 死 亡 ， 100%的 死 亡 率 。 研究意义：从 理 论 上 讲 ， “中 心 法 则 ”认 为 DNA 复 制 是 “自 我 复 制 ”， 即 DNA DNA， 而朊 病 毒 蛋 白 是 PrP PrP， 是 为 “自 他 复 制 ”。 这 对 遗 传 学 理 论 有 一 定 的 补 充作 用 。 但 也 有 矛 盾 ， 即 ”DNA 蛋 白 质 ”与 “蛋 白 质 蛋 白 质 ”之 间 的 矛 盾 。 对这 一 问 题 的 研 究 会 丰 富 生

16、 物 学 有 关 领 域 的 内 容 ； 对 病 理 学 、 分 子 生 物 学 、 分子 病 毒 学 、 分 子 遗 传 学 等 学 科 的 发 展 至 关 重 要 ， 对 探 索 生 命 起 源 与 生 命 现 象的 本 质 有 重 要 意 义 。 从 实 践 上 讲 ， 其 对 人 畜 健 康 ； 为 揭 示 与 痴 呆 有 关 的 疾 病（ 如 老 年 性 痴 呆 症 、 帕 金 森 病 ） 的 生 物 学 机 制 、 诊 断 与 防 治 提 供 了 信 息 ， 并为 今 后 的 药 物 开 发 和 新 的 治 疗 方 法 的 研 究 奠 定 了 基 础 参 考 文 献 ：Science2000,287:661; Mol Cell 2000, 5:163中国医学论坛报 2000 年 4 月 13 日第 26 卷第 14 期 总第 708 期 中国医学论坛报 2000 年 4 月 13 日第 26 卷第 14 期 总第 708 期CHINESE JOURNAL OF VIROLOGY 2000 Vol.16 No.4 P.378-382方元、陈莒平.朊病毒与朊病毒病北京：中国农业出版社， 1997，25 137.