1、新型口服抗凝药达比加群酯相关文献阅读报告 （Dabigatran,Pradaxa）,中山医院临床药师培训基地 心血管专业 李平 June.2014,纸质说明书资料（2013-2-22核准）,性状 胶囊，内装黄色颗粒 规格 110mg，150mg (以达比加群活性成分计，不包含甲磺酸盐) 适应症 预防存在以下因素的非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞(SEE),纸质说明书篇幅很大，比A3纸还大一圈，正反两面,勃林格殷格翰 Boehringer Ingelheim 生产,纸质说明书资料（2013-2-22核准）,用法用量 成人 150 mg bid po，80岁以上 110 mg bid po，出血
2、风险、肾功能不全患者 110 mg bid po 禁忌 过敏，重度肾功能不全CrCl30ml/min；威胁生命的肝病；活动性出血；显著出血风险（近期溃疡，赘生物、血管畸形、手术操作）；机械人工瓣膜 禁忌 同时联用其他抗凝药（肝素、华法林），环孢菌素、他克莫司、酮康唑片、伊曲康唑胶囊、决奈达隆 常见不良反应 贫血、鼻出血、胃肠道出血、腹痛、腹泻、消化不良,该药物在国外指南中的地位,美国心房颤动指南： 2011 年美国心房颤动指南进行了更新，指南建议，达比加群可作为华法林的替代治疗。其推荐建议如下所示： 1b 级推荐：用于预防下述患者的脑卒中和全身栓塞危险：阵发性或持久性房颤患者；在脑卒中或全身栓
3、塞危险因素，但未植入人工心脏瓣膜或无严重血液动力学障碍的瓣膜病患者，无严重肾功能衰竭（肌酐清除率15ml/min）或晚期肝病（基线凝血功能受损）患者； 不推荐使用建议：对于正在应用华法林治疗并密切监测INR 的房颤患者，不推荐立即换用达比加群，因为换用达比加群需要增加服药次数（每日2 次）且有可能增加心肌梗死发病率。,国外资料概述,达比加群酯：627.75 甲磺酸盐：723.86,规格：美国上市：75mg、150mg 适应症：全髋/膝关节置换术后DVT 的预防、降低非瓣膜性房颤患者中风 和全身性栓塞的风险 用法用量： CrCl30ml/min：150mg orally，一天2 次； 15 ml
4、/min CrCl30ml/min：75mg orally，一天2 次； 在临床治疗过程中，需评估肾功能情况并适时调整剂量； 指导患者不要咀嚼、破坏或打开胶囊；,药理、药动学参数,达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran 的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran dabigatran 结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran 可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用口服本品后, 达比加群的绝对生物利
5、用度为3%7%（6.5%），表观分布容积60-70 L， 血药浓度最快在口服1 h（0.5-2h） 达峰，半衰期1417 h(健康人11h，老年人12-14h)，多次给药3d 后血药浓度达稳态。 口服去胶囊壳（HPMC材质）的本品比完整的胶囊剂型的生物利用度高（比不剥壳提高75%）, 因此, 胶囊不得咀嚼、掰开或压碎后倒入饮料中服用。,dabigatran,临床研究,1、BISTRO ： 目的：第一个针对达比加群酯安全性的临床试验，该研究2000 年10 月2001年9 月在瑞典和挪威纳入314 例全髋关节置换术后患者，多中心、开放、设计剂量梯度(12.5、25、50、100、150、200、
6、300mg，2 次/d，或150、300mg，1 次/d)研究，旨在确定治疗窗。结果：未见大出血事件，但最高剂量组 300mg，2 次/d) 在接受治疗初始几日内20例受试者2例出现多部位出血，提示达比加群酯较大剂量口服仍安全，治疗剂量窗为12.5300 mg，2 次/d。,临床研究,2、BISTRO： 目的：多中心、随机、双盲、对照研究达比加群酯的量效关系，并比较不同剂量达比加群酯及依诺肝素预防髋/膝关节置换术后深静脉血栓的安全性和有效性的差异。结果：深静脉血栓的发生率随达比加群酯剂量增加而降低，与剂量呈显著的剂量依赖性，同样剂量下，分次给药和单次给药无显著影响。除低剂量组(100mg/d)
7、外，达比加群酯各组深静脉血栓发生率显著低于依诺肝素，安全性好，除低剂量组大出血发生率显著低于依诺肝素组外，其他各组大出血发生率均与依诺肝素组接近。表明达比加群酯在一定剂量范围内术后早期应用有效而安全，合理剂量为100300 mg /d,临床研究,3、REMODEL、REMOBILIZE、RENOVATE、RENOVATE： 共纳入病例数超过10000 例。 结果：在预防全髋/膝关节置换术后深静脉血栓方面，达比加群酯至少与依诺肝素疗效相似，但不优于较高剂量的依诺肝素，较大剂量的达比加群酯与依诺肝素疗效同等，安全性类似。4、RECOVER： 目的：RECOVER 研究是一项针对急性深静脉血栓治疗的
8、期全球性、随机、双盲、平行临床研究，旨在比较达比加群酯与华法林治疗的有效性及安全性。共纳入2539 名急性深静脉血栓患者，采用非口服抗凝药物( 静注普通肝素或皮下注射低分子肝素) 初始治疗811d 后，随机分为达比加群酯组及华法林组( INR 控制在2.03. 0) 。结果：症状性深静脉复发率达比加群酯组及华法林组无差异，主要或临床相关出血率相当，尽管达比加群酯有更高的胃肠出血趋势，但两组胃肠出血相对风险相当; 提示达比加群酯治疗急性深静脉血栓的有效性及安全性与华法林相当，但达比加群酯更易发生消化不良。,临床研究,5、RELY： 目的：RELY 研究是迄今为止规模最大的针对心房颤动患者脑卒中预
9、防的期随机、平行、开放、对照临床研究，旨在比较达比加群酯与华法林在心房颤动患者脑卒中及血栓栓塞预防方面的有效性和安全性。 在44 个国家共951 个研究中心纳入的18113 名非瓣膜性心房颤动患者中进行，研究主要终点为脑卒中( 包括出血性脑卒中)和体循环栓塞的发生率; 次要终点为脑卒中(包括出血性脑卒中)，体循环栓塞，总死亡的发生率。结果：与华法林相比，达比加群酯150mg，2 次/d 能显著降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率，大出血事件的发生率则与华法林相当，达比加群酯110mg 在降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率方面与华法林相当，且比华法林更能显著降低大出血事件的发生率。,临床研究,6、RE
10、DEEM： 目的：针对急性冠状动脉综合征患者的心血管事件二级预防的期对照、随机、双盲、平行临床试验，旨在比较不同剂量的达比加群酯对急性冠状动脉综合征患者发生心血管事件的预防作用，此次研究共纳入1878 例病例。结果：急性冠状动脉综合征患者在常规应用阿司匹林和氯吡格雷的基础上合用达比加群酯，其出血发生率较低且可能具有剂量依赖性，耐受性良好。,知识产权,dabigatran大部分披露的合成路线中均需要用到钯碳催化， 材料昂贵，成本较高，另外多步操作设计柱色谱的纯化，操作复杂，同时也增加 了合成成本。,传统口服抗凝药-华法林,华法林化学结构由两部分组成:4-羟基香豆素部分和4-苯基丁酮部分。由于4-
11、羟基香豆素的3位有较强的亲核性,通过逆合成方法可知,最终的目标产物可以通过4-羟基香豆素与4-苯基丁烯酮(苄叉丙酮)发生Michael加成得到。4-苯基丁烯酮(苄叉丙酮)通过苯甲醛和丙酮两种简单化学原料进行Claisen-Schmidte缩合便可制备得到。整条合成路线通过三步反应得到最终的目标产物。,黑香豆,达比加群与华法林优缺点比较,1、优势： 第一个上市的口服给药途径的抗凝血酶化合物，服药便利，无需注射； 疗效确切：DVT 应用与依诺肝素和华法林疗效相当；与华法林相比，高剂量达比加群能显著降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率，低剂量达比加群与华法林相当； 大出血事件发生率相对较低：与华法林相比
12、，预防房颤卒中低剂量达比加群发生大出血事件的概率明显降低； 与华法林等经典老药相比，剂量确定，患者无需接受凝血监测； 较少发生药物相互作用，CYP3A4、CYP2C9诱导和抑制药物药动学特征不受达比加群酯的影响,达比加群与华法林优缺点比较,2、劣势： 价格：与华法林相比，日治疗价格高； 不便利性：每日服药2 次，且将达比加群酯从特制的含干燥剂的包装中取出药效仅保持数天； 无解毒剂：无相应的解毒剂可以逆转其抗凝作用； 副作用：与华法林相比，更易发生胃肠道出血；同时也有报道会出现过敏副作用； 3、风险： 上市应用后日益增加的出血副作用的报道，甚至出现了死亡病例，从2008年3 月到2011 年10 月31 日，全球共报道了260 起致命的出血事件。 市场风险：来自于抗凝系统多个药物的市场冲击：比伐卢定、重组水蛭素和肝素类药物以及华法林的冲突；来自于磺达肝癸钠和利伐沙班的市场冲击； 成本控制风险：绝对生物利用度低直接导致使用剂量的增加，影响了药物的原料成本投入；,抗凝药物市场趋势,抗凝药物市场趋势,抗凝药物市场趋势,小结,
