1、什么是常染色体显性遗传性耳聋？（杭州惠耳听力门诊，下城区环城东路 150 号）综合征型遗传性耳聋的遗传方式有常染色体显性遗传、隐性遗传、X 连锁遗传和线粒体突变。经国内外研究资料统计，目前已定位基因 28 个，克隆 22 个。1 Waardenberg 综合征(WS) 1951 年由荷兰眼科医生 Petrus Waardenberg 首次报道，是常见的常染体显性遗传性听力损害综合征，发病率为1：200001：40000 之间。主要临床表现包括三类：内眦侧向移位；皮肤、毛发（白色额发和睫毛）和眼睛虹膜的色素异常；不同程度的感音神经性听力损害，故又称耳聋一眼病一额部白发。目前可将 Waardenb
2、erg 综合征分为五型：型、 A 型、B 型、型和型。通常型发病率最高，比型多 20 倍，听力损害也较工型为重且常见。PAX3 基因编码一种早期胚胎表达的 DNA 结合转录因子，有 10 个外显子，90%的型 WS 有 PAX3 基因突变。PAX3和 SOX10 可同步激活 MITF 基因的表达，调节黑色素细胞的发育。这些基因的受损，导致黑色素细胞进入血管纹中层受阻，最终导致听力受损。2Tietz 综合征又称 Tietz 白化病一耳聋综合征、Tietz 低色素一耳聋综合征。1963 年由 Tietz 首次报道，受损基因为 MITF，基因定位于3p14. l-p12.3。临床表现为全身的皮肤色素
3、沉着不足，眉毛几乎完全缺失，一般无眼球震颤和其他眼部异常，有完全性的神经性耳聋。值得指出的是这种白化病不是真正的白化病，患者通过日晒可晒黑。3腮耳肾( Branchio-Oto-Renal，BOR)综合征 又称腮-耳-肾发育不良、 Melnick-Fraser 综合征，也是一种较常见的常染色体显性遗传性听力损害综合征，发病率约为 1/40000，约 2%的重度耳聋儿童为 BOR 综合征，受损基因是 EYA1，基因定位 8q-13.3。EYA1 在 1997 年被克隆，该基因有 1 6 个外显子，开放阅读框架为 1677bp，该基因是果蝇“缺眼”基因的人类同源基因，在内耳和肾脏的劝能不明。20%
4、 25% 的 BOR 综合征患者可检测出该基因的35 种突变，提示还有其他 BOR 基因存在。 EYA1 基因的突变检测已应用于临床。BOR 典型的临床表现包括：鳃裂瘘管和囊肿：瘘管位于颈部的外下 1/3，通常在胸锁乳突肌的中点附近，向内开口于扁桃体窝，多为单侧。耳发育不良：外耳表现为耳前陷窝，耳垂畸形，外耳道闭锁或狭窄；中耳表现为听骨链融合，镫骨固定；内耳表现为 Mondini 畸形，前庭导水管扩大等。93% 的患者有轻度到重度的听力损害，约 30%为传导性聋，20% 为感音神经性耳聋，50%为混合性聋。肾脏发育不全或先天萎缩：肾重吸收系统异常、多囊肾或肾阙如，囊腔输尿管反流等。4HDR 综
5、合征又称甲状旁腺功能减退、感音神经耳聋和肾发育不全、Barakat 综合征等。由于 GATA3 基因的单倍体功能不全导致发病，基因定位于 10p15，10p15. l-p14。临床表现为双侧对称性感神经性耳聋，听力损害以高频损害为主，但累及所有频率；甲状旁腺功能减退，肾脏发育不良，肾病和进行性肾衰竭，所以病人多早逝。5Stickler (STL)综合征Stickler 综合征为多系统的结缔组织疾病，可影响眼、骨关节、内耳和/或颌面部。Stickler 等于 2001 年对英国和美国的此类病人进行了调查，95%有眼疾，84%有面部畸形，70%有耳聋，90%有关节病。完整的临床表现包括：严重的近视
6、，先天性或早期发病的白内障，视网膜脱离，4%致盲；进行性感音神经性耳聋或传导性耳聋；面中部发育不全和腭裂，Pierre-Robin 序列征；轻度由脊椎骨骺发育异常引起的关节炎，脊柱侧凸和后凸，Marfan 样关节活动过度综合征，关节病。此类综合征较为常见，发病率约为 1/7500。临床表现在家族之间有很大变异，但在家系内部基本一致，有基困型/表相型相关性。目前已发现三型 Stickler 综合征，由胶原蛋白基因突变引起，STL1 突变基因为 COL2A1，染色体定位12q13. ll-q13.2，STL2 型突变基因为 COL11A2，染色体定位 6p21.3，STL3 型突变基因为 COL1
7、1A1，染色体定位lp21。R 多数病例为 COL2A1 基因突变，COL11A2 基因突变仅见于无眼部症状的 STL2 型，这也提示 COI11A2 基因在眼睛内不表达。有少数病例未发现这 3 个基因的突变，提示还有其他基因与 Stickler 综合征有关。6Alport 综合征又称肾病和耳聋综合征，主要表现为进行性肾炎和感音神经性耳聋，多从 10 岁或 20 岁内开始出现血尿或蛋白尿，家族中男性和女性都可累及，男性通常在 30 岁左右死于尿毒症，女性患者病情较轻。听力损害为进行性感音神经性损害，10 岁时出现耳聋见于全部男性患者，女性患者较为少见；听力损害主要在高频，组织学上可见螺旋器及血
8、管纹退行性变。少数病例表现为圆锥形晶状体，前极性白内障和近视。由于本病表现出高度的异质性，肾病和耳聋的发病年龄常不一致，听觉系统损害与肾病的症状严重程度不呈比例。7颅 -面-聋-手综合征( CDHS)突变基因为 PAX3 染色体，定位 2q-35，临床表现为感音神经性耳聋，鼻发育不良，鼻骨小或阙如，裂隙样鼻孔，面形扁平，小颌畸形，眼距过宽，尺骨偏离。8型神经纤维瘤(NF2) 为双侧前庭神经 Schwann 细胞瘤，临床症状表现为耳鸣、耳聋及平衡功能障碍，同时可合并有其他颅神经或周围神经的 Schwann 细胞瘤、脑膜瘤；少数青少年病例发生后囊或皮质性白内障，少数病例有视网膜错构瘤或眼球运动受限
9、。耳聋常发生于 1824 岁，可为单侧渐进性，也可为双侧突发性。双侧 NF2 病例可检测出 NF2 基因突变，阳性率达 6 5%，染色体定位于 22q-12.2。对症状前的高危家庭成员进行 NF2 基因突变检测将有助于 NF2 的早期诊断和治疗。NF2 的产前检测也已应用于临床。9 Treacher-Collins 综合征又称为下颌骨一面骨发育不全综合征，于 1846 年和 1847年由 Thomsen 和 Toynbee 医生描述，但公认的发现者是Treacher Collins。下颌骨一面骨发育不全涉及起源于第一和第二鳃弓、咽裂和咽囊的结构，主要临床表现为下眼睑缺损、小颌、小耳、传导性耳聋及腭裂。致病基因是TCOF1，该基因有 26 个编码外显子，编码蛋白质为 1411个氨基酸，功能与核一浆转运有关，染色体定位于 5q31. 3-q32。目前在 60%Treacher-Collins 综合征患者已发现有 51种 TCOF1 基因突变，绝大多数为缺失或插入突变，导致编码蛋白质合成的提前终止。
