1、第一章 食品毒理学基础,主要内容 毒物、毒性、毒作用、靶器官、量反应与质反应的概念，剂量-反应关系曲线 表示毒性的常用指标,2019年4月6日星期六,2,教学目标,掌握外源化学物、毒物、毒性、安全性与危险性、生物学标志的基本概念； 掌握毒性损伤的常用描述指标，食品中残留物的安全限量指标； 熟悉剂量-反应（效应）关系。,2019年4月6日星期六,3,第二章 毒理学基本概念,第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系 第三节 表示毒性的常用指标 第四节 安全限值,2019年4月6日星期六,4,一、毒物及其分类 二、毒性及其分级 三、毒作用及其分类 四、损害作用与非
2、损害作用 五、毒效应谱 六、靶器官 七、生物学标志,第一节 毒物、毒性和毒作用,2019年4月6日星期六,5,外源化学物（xenobiotics）,又称为外源生物活性物质； 是指存在于人类生活的外界环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质。 内源化学物：机体内原已存在的，或者代谢过程中形成的产物或者中间产物。,2019年4月6日星期六,6,毒物(toxicant)：在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或器质性损伤的外源化学物； 或剂量虽微，但积累到一定的量，就能干扰或破坏机体正常的生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的物质。,一、毒物及其分类,20
3、19年4月6日星期六,7,毒物与非毒物的关系： 二者之间不存在绝对界限； 在特定条件下，几乎所有外源化学物都有毒。例如：食盐：一次1.56.0g有益健康，200250g导致电解质紊乱而死亡。 输液：短时输液速度过快，因血循环障碍导致肺水肿而死亡，即“水中毒”。,2019年4月6日星期六,8,毒物的分类,（1）按其毒理作用分： 腐蚀毒：强酸、强碱、酚类； 实质毒：砷、汞、铅等重金属；无机磷、毒藫； 酶系毒：有机磷、氰化物； 血液毒：CO、亚硝酸盐、蛇毒； 神经毒：醇类、麻醉药、催眠药。,2019年4月6日星期六,9,毒物的分类,（2）按毒物的化学性质分： 挥发性毒物：氰化物、醇类、有机磷； 非挥
4、发性毒物：酸性、碱性、两性毒物，如生物碱、吗啡； 金属毒物：砷、汞、钡、铬、锌等； 阴离子毒物：强酸、强碱； 其他毒物：箭毒碱、CO、H2S。,2019年4月6日星期六,10,毒物的分类,（3）按毒物的用途和分布范围分： 工业化学品：生产使用的原料、辅助剂、中间产品、副产品、废弃物、成品等； 食品中的有毒物质：天然/食品变质后的毒素，食品添加剂（糖精、色素、防腐剂）；,2019年4月6日星期六,11,毒物的分类,（3）按毒物的用途和分布范围分： 环境污染物：工业“三废”（造纸、化工；1953年日本，废水引起的 “水俣病”）； 日用化学品：化妆品、洗涤用品、杀虫剂；（汞及其化合物：增白、祛斑；萘
5、、溴氰菊酯）,2019年4月6日星期六,12,毒物的分类,（3）按毒物的用途和分布范围分： 农用化学品：化肥、农药、除草剂、植物生长调节剂、保鲜剂、饲料添加剂等。 医用化学品：血管造影剂、消毒剂、药物；,2019年4月6日星期六,13,毒物的分类,（3）按毒物的用途和分布范围分： 生物毒素：动、植物毒素（蚊虫叮咬、毒蜂的毒液），霉菌毒素，细菌毒素。 军事毒物：沙林毒气、芥子气、梭曼、塔崩、路易氏毒气等。,2019年4月6日星期六,14,梭曼,微弱水果香味的无色液体，化学名甲氟磷酸异己酯。 1944年，德国诺贝尔奖金获得者理查德库恩博士首次合成了梭曼，但未及生产，苏军就占领了工厂。 梭曼的毒性比
6、沙林大3倍左右。 人若吸入几口高浓度的梭曼蒸气后，在一分钟之内即可致死，中毒症状与沙林相似（呼吸衰竭）。,2019年4月6日星期六,15,中毒,指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。 一般分为急性毒性和慢性毒性。,2019年4月6日星期六,16,（一）毒性(toxicity)指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力；包括损害正在发育的胎儿(致畸胎)、改变遗传密码(致突变），或引发癌症(致癌)的能力等。,二、毒性及其分级,2019年4月6日星期六,17,毒效应,指毒物对生物机体的有害作用。 毒性是物质内在的一种性质，而毒效应则是一定条件下的毒
7、作用表现。,2019年4月6日星期六,18,毒性大小与其结构有关,1外源化学物结构与毒性作用的关系 2外源化学物的理化性质与毒性作用的关系 3影响毒性的其他因素 4. 外源化学物对机体的选择性与毒性作用的关系,影响毒性的因素,2019年4月6日星期六,19,影响毒性的因素,1. 外源化学物结构与毒性作用的关系 （1）功能团与毒性的关系某些功能性基团能使分子极化程度增加，更易与酶系统结合，产生毒性。 例如：卤素的吸电子效应（CH3I致癌）；芳香族化合物：在苯环上引入-OH，形成酚，增强毒性；化合物中引入-COOH、-SO3H：毒性减弱。,2019年4月6日星期六,20,影响毒性的因素,（2）基团
8、的电荷性与毒性的关系：电负性基团与机体中带正电荷的基团相互吸引，使毒性增强。例如：-NO3、-C6H5、-CN、-CHO、-COR、-COOR、-CH=CH2、-CCl3等。,2019年4月6日星期六,21,影响毒性的因素,（3）光学异构与毒性的关系动物体内的酶对光学异构具有高度的特异性，只能作用于一种光学异构体，产生毒性；一般地，左旋结构产生毒性。例如：吗啡（左旋）；特殊：尼古丁（大鼠：一致；豚鼠：右旋结构是左旋毒性的2.5倍）。,2019年4月6日星期六,22,影响毒性的因素,2. 外源化学物的理化性质与毒性作用的关系 溶解度、解离度、pH、旋光度、表面张力等。 例如：提高在人体内的溶解度
9、，使毒性增强； 乙醇：脂溶性较高，易通过细胞膜类脂层（） 季铵盐（强电解质），离子体积较大，不易通过细胞组织，故毒性小。,2019年4月6日星期六,23,接触途径 接触期限 速率 频率 ,3. 影响毒性的其它因素,个体差异 身体生理状况 其它化学物的影响,2019年4月6日星期六,24,多数情况下，化学物质需要进入血液并随血流到达作用部位才能发挥其毒性； 同一种化学物质经由不同途径(经口、经皮、经呼吸道等)与机体接触时，其吸收系数(即入血量与接触量之比)是不同的。,（1）接触途径,影响毒性的因素,2019年4月6日星期六,25,经静脉染毒：化学物质直接入血，吸收系数为1，通常表现出的毒性最高。
10、静脉以外途径染毒，一般吸收系数都小于1，表现出的毒性相对较低。,影响毒性的因素,2019年4月6日星期六,26,经口染毒： 化学物质在胃肠道吸收后经由门静脉系统到达肝脏被代谢(称为首过效应)。 在这种情况下，代谢产物的毒性直接影响化学物质对机体的损害能力。,影响毒性的因素,能吃药就不打针，能打针就不输水,2019年4月6日星期六,27,在毒理学研究中，通常按给动物染毒的时间长短分为急性、亚慢性和慢性毒性试验。 急性毒性试验：1次或24h内多次对实验动物高剂量染毒； 亚急性毒性试验：一周或数周内接触毒物； 慢性毒性试验：至少1个月以上，甚至几代内对动物反复多次低剂量染毒。,（2）接触期限,影响毒
11、性的因素,2019年4月6日星期六,28,许多化学物质的急性染毒与较长时间染毒的毒性表现不同，一般前者迅速而剧烈，后者则相对平缓。 除了强度差别外，有时还有性质差别。 例如：苯：急性中毒表现是中枢神经系统抑制，而重复接触则导致再生障碍性贫血和白血病。,接触期限,影响毒性的因素,2019年4月6日星期六,29,不同化学物质： 即使染毒剂量相同，但吸收速率不同则中毒表现也将不同。 吸收速率快者(如静脉注射)：可在短时间内到达作用部位并形成较高浓度，从而表现出较强的毒性。,（3）吸收速率,二、毒性及其分级：影响毒性的因素,2019年4月6日星期六,30,相同化学物质： 即使染毒剂量相同，但接触频率不
12、同，则中毒表现也将不同。 接触的间隔时间小于其生物半衰期，则容易在体内积累到一定水平产生毒作用； 间隔时间较长，则在体内不易积累到该水平，较难产生毒作用。,（4）接触频率,二、毒性及其分级：影响毒性的因素,2019年4月6日星期六,31,指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害； 或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。,4. 外源化学物对机体的选择性与毒性作用的关系,影响毒性的因素,2019年4月6日星期六,32,(1)物种和细胞学差异如细菌有细胞壁而人没有，青霉素杀菌但不伤人。 (2)不同生物或组织器官对外源化学物或 其毒性代谢产物的积蓄能力的差异
13、如：碘治疗甲状腺亢进（甲状腺选择吸收蓄积）。 (3)不同组织器官对外源化学物在体内生物转化过程的差异,选择毒性的原因：,影响毒性的因素,2019年4月6日星期六,33,(3)不同组织器官对外源化学物在体内生物转化过程的差异 如：磺胺类药物：参与细菌体内合成叶酸，故对细菌有毒作用，而对人无作用。 黄曲霉毒素B1：对小鼠致癌作用小，而对大鼠则产生肝脏肿瘤。 甲醇：体内代谢形成甲醛及甲酸盐，最终形成CO2和水；但眼睛缺少相应酶类（无法代谢），故甲醇已造成双目失明。,选择毒性的原因：,2019年4月6日星期六,34,影响毒性的因素,(4)不同组织器官对外源化学物所致损害的修复能力的差异。如：N-甲基-
14、N-亚硝基脲：诱发大鼠胸部肿瘤，而肝脏无损（解毒）。 选择毒性反映了生物现象的多样性和复杂性，使毒理学动物试验结果外推至人发生困难。,2019年4月6日星期六,35,二、毒性及其分级,（二）毒性分级,2019年4月6日星期六,36,二、毒性及其分级,2019年4月6日星期六,37,安全性与危险性,安全性（safety）：指在规定条件下，外源化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。 危害（hazard）：指当机体、系统或（亚）人群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或者场景的固有性质。,2019年4月6日星期六,38,安全性与危险性,危害性（risk）：也称为危险度，指在具体的暴露条
15、件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率。 危险度：绝对危险度和相对危险度。 可接受的危险度（acceptable risk）：指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。 实际安全剂量（virtual safe dose，VSD）：指与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。,2019年4月6日星期六,39,毒理学安全性评价 （toxicological safety evaluation）,指利用规定的毒理学程序和方法，通过动物试验和对人群的观察，阐明待评物质的有害效应（毒性及其潜在的危害），并外推和评价在规定条件下化学物对人体或人群是否安全，决定其能否进入市场或
16、阐明安全使用的条件，以达到最大限度地减小其危害作用、保护人民身体健康的目的。,2019年4月6日星期六,40,危险性分析 (risk analysis),指对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程。 包括危险度评定、危险性管理和危险性交流。 毒理学安全性评价和健康危险度评定是管理毒理学的基础。,2019年4月6日星期六,41,危险度评定 (risk assessment),指在综合分析人群流行病学观察、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力进行定性和定量的评估，以判断损害可能发生的概率和严重程度。 分为四个阶段：危害识别、剂量-反应
17、关系评定、暴露评定、危险度表征。,2019年4月6日星期六,42,1.危害识别 (hazard identification),也称危害性认定，是定性评价阶段。 目的：确定待评定化学毒物（在一定条件下与机体接触后）能否产生损害效应；损害效应的性质和特点；化学毒物与损害效应之间有无因果关系。,2019年4月6日星期六,43,2.剂量-反应关系评定,是定量危险度评定的第一步，是危险度评定的核心。 危害表征包括剂量-反应关系评定及其伴随的不确定性。 该阶段往往存在诸多不确定因素，如试验动物资料向人群的外推、高剂量向低剂量外推等。,2019年4月6日星期六,44,3.暴露评定（exposure ass
18、essment）,是危险度评定的第三阶段。 目的：确定危险人群暴露于待评价化学毒物的总量；阐明暴露特征；为危险度评定提供可靠的暴露数据或估测值。 内容：定性、定量评定暴露程度、暴露频率、暴露持续时间和内剂量。,2019年4月6日星期六,45,4.危险度表征（risk characterization）,是定量危险度评定的最后步骤。 目的：在对前三个阶段评定结果的综合、分析、判断的基础上，确定暴露人群中，有害效应发生率的估计值及其可信或不确定性程度；详细说明有害化学物质可能引起的（或真实的）公众健康问题；最终形成管理人员可利用和易懂的文件，为管理机构做决策提供科学依据。,2019年4月6日星期六
19、,46,危险性管理（risk management）,以危险度评价结果为依据，结合费用-效益分析、政策分析、社会经济、政治因素，决定可接受的危险度和适当的管理措施，如标准、规章条例的指定等。 包括三个要素：危险度评定、扩散和暴露控制、危险性检测。,2019年4月6日星期六,47,危险性交流（risk communication）,指评估者、管理者、消费者和其他有关各方之间进行有关危险性和危险性有关因素的信息和观点的交流过程。 应当贯穿于危险性分析的全过程。 要素：危险的性质、危险性评估的不确定性、危险性管理的措施。,2019年4月6日星期六,48,（一）毒作用的定义 指毒物本身或其代谢产物在靶
20、器官（作用部位）达到一定浓度，与生物大分子互相作用的结果。 毒作用又称为毒效应，是毒物对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。,三、毒作用及其分类,2019年4月6日星期六,49,三、毒作用及其分类,影响毒物的有害效应的因素： 毒物本身的毒性 生物体的功能状态（体重、年龄、性别、健康状态、习惯性和成瘾性、过敏性、体内蓄积） 毒物的接触条件（剂量、方式和途径、防护措施等） 环境因素（协同、拮抗作用）,2019年4月6日星期六,50,三、毒作用及其分类,中毒的定义：当生物体（由于化学物的毒作用）出现有害的生物效应而表现出疾病时，称为中毒。 中毒是各种毒作用的综合
21、表现。,2019年4月6日星期六,51,（二）毒作用分类 1. 按毒作用发生的时间分： (1)急性毒作用：一次或多次接触，24h。如：腐蚀性化学物、神经性毒物等。 (2)慢性毒作用 ：长期或终身接触；剂量小。如：职业接触的化学物（产生职业病）。,2019年4月6日星期六,52, 局部毒作用在机体接触部位直接造成损害作用；如：强腐蚀性的酸、碱，刺激性气体等。 全身毒作用经吸收后，随血液循环分布到全身而产生毒作用；主要损害组织和器官系统。 如：CO中毒，引起全身缺氧。,2. 按毒作用发生的部位分,2019年4月6日星期六,53,可逆性毒作用：指停止接触毒物后，造成的损伤可以逐渐消退。毒物的剂量较低
22、、接触时间较短、损伤较轻。 不可逆毒作用：指停止接触化学物质后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重； 如：肿瘤、致癌等。,3. 按毒作用损伤的恢复情况分,2019年4月6日星期六,54,毒作用是否可逆主要取决于被损伤组织的再生能力。 例如：肝脏：再生能力强，多数损伤是可逆的；中枢神经：再生能力很差，则损伤多为不可逆的。,2019年4月6日星期六,55,4. 按毒作用性质分,一般毒作用、特殊毒作用 （1）一般毒作用：指化学物质在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的接触方式，均可能产生的某些毒作用；如：急、慢性作用。,2019年4月6日星期六,56,4. 按毒作用性质分,（2）特殊毒作用：接
23、触化学物质后，引起不同于一般毒作用规律的或出现特殊病理改变的毒作用。 类型：过敏性反应、特异体质反应、致癌作用、致畸作用、致突变作用等。,2019年4月6日星期六,57,过敏性反应：也称变态反应，是致敏后的机体再次接触遇到抗原后所引起机体发生剧烈的抗原抗体反应，并导致机体发生严重的后果。 致敏：某些作为半抗原的化学物质(致敏原)与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生； 当再度与该化学物质或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生典型的过敏反应症状。,什么是过敏性反应？,2019年4月6日星期六,58,特异体质反应： 系由于遗传因素所致的对某些化学物质的反应异常。 例如： 体内缺少
24、乙醇脱氢酶的人少量饮酒就会醉，甚至几天不能恢复。,什么是特异体质反应？,2019年4月6日星期六,59,三、毒作用及其分类,一般来说，一种外源化学物的毒效应可能涉及几种分类。 例如：氯乙烯：在较低剂量的长期接触条件下可引起肝血管肉瘤；但在一次高剂量接触条件下可引起麻醉和肝中毒。青霉素：对某些个体引起局部作用；有时引起立即的全身毒作用（做皮试）。,2019年4月6日星期六,60,（一)非损害作用 非损害作用所致机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的； 应在机体代偿能力范围之内，不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变，不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力； 不影响机体的功能容量的
25、各项指标改变，也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。,四、损害作用与非损害作用,2019年4月6日星期六,61,(二) 损害作用指引起功能紊乱、损伤、疾病或死亡的生物学效应。特点：机体的正常形态、生长发育过程受到严重影响，寿命缩短；机体功能容量或额外应激状态代偿能力降低；机体维持体内稳态的能力下降；机体对其他某些因素不利影响的易感性增高。,四、损害作用与非损害作用,2019年4月6日星期六,62,（二)非损害作用与损害作用的关系 二者都属于生物学作用； 后者经过量变达到某一水平后发生质变，从而转变为前者。,四、损害作用与非损害作用,2019年4月6日星期六,63,损害作用与非损害作用的确
26、定,根据统计学，观察指标是否处于正常值范围（平均值2个标准差）。凡观察指标符合下列情况之一者，即可认为属于损害作用： 与对照组相比，差异显著（P0.05），数值不在正常值范围内；,2019年4月6日星期六,64,损害作用与非损害作用的确定,与对照组相比，差异显著（P 0.05），数值在正常值范围内，但停止接触后，差异仍然持续一段时间； 与对照组相比，差异显著（P 0.05），数值在正常值范围内，但机体处于功能或生化应激状态下，差异更明显。,2019年4月6日星期六,65,化学物质与机体接触后引起的毒效应包括： 肝、肾、肺等实质器官损伤、内分泌系统紊乱、免疫抑制、神经行为改变、出现畸胎、形成肿瘤
27、等多种形式。 效应的范围则从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡。 毒效应的这些性质与强度的变化构成了化学物质的毒效应谱。,五、毒效应谱,2019年4月6日星期六,66,五、毒效应谱,具体表现：机体对外源化学物的负荷（体内化学物及其代谢物的量和分布）增加；意义不明的生理和生化改变；亚临床改变；临床中毒；死亡。另外，包括致癌、致畸胎、致突变作用。,2019年4月6日星期六,67,五、毒效应谱,外源化学物对机体的毒效应谱,死亡,临床中毒,亚临床改变,意义不明的生理和生化改变,机体对外源化学物的负荷增加,2019年4月6日星期六,68,适应、抗性、耐受的定义,适应（adapt
28、ation）：机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示出不易感性或易感性降低。 抗性（resistance）：用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。 抗性产生必需有化学物的选择及随后的繁殖遗传。,2019年4月6日星期六,69,耐受（tolerance）：个体：指获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结果。 也可用于在暴露前即有高频率的抗性基因的群体。 引起耐受的主要机制可能是由于到达毒作用靶部位的毒物量降低(处置性耐受)或某组织对该化学物的反应性降低。,2019年4月6日星期六,70,外源化学物进入机体后，对体内各器官的
29、毒作用并不一样，往往有选择毒性(selective toxicity)，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官(target organ)。 例如：脑：甲基汞；造血、神经系统：铅。,六、靶器官,2019年4月6日星期六,71,靶器官与效应器官的关系,效应器官：出现毒性效应的器官，称为-。 靶器官是毒物直接发挥作用的器官； 效应器官可以是靶器官，也可以不是。 例如：马钱子碱中毒，引起抽搐和惊厥，靶器官是中枢神经系统，效应器官是肌肉。,2019年4月6日星期六,72,该器官的血液供应； 存在特殊的酶或生化途径； 器官的功能和在体内的解剖位置； 对特异性损伤的易感性；,成为毒物
30、的靶器官的原因,2019年4月6日星期六,73,对损伤的修复能力； 具有特殊的摄入系统； 代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡； 毒物与特殊的生物大分子结合等。,成为毒物的靶器官的原因,2019年4月6日星期六,74,定义：指某些物理、化学因素在较低浓度产生对生物机体有益反应（刺激作用）而高浓度则产生有害反应（抑制作用）的一种效应。 作用机制尚不明确。,七、毒物兴奋效应,2019年4月6日星期六,75,定义：指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。 类型：接触生物学标志效应生物学标志易感性生物学标志,八、生物学标志,2019年4月6日星期六,76,七
31、、生物学标志,2019年4月6日星期六,77,（一）接触生物学标志(biomarker，biological marker) 是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。 可评价接触水平或建立生物阈限值。,2019年4月6日星期六,78,(二)效应生物学标志(biomarker of effect) 指可以测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的对健康有害效应的信息。 包括反映早期生物效应、结构和/或功能改变、疾病三类标志物。,2019年4月6日星期六,79,疾病效应生物学标志与化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。 如成人血清甲胎蛋白的出现常与肝脏肿瘤有关; 心肌梗死患者表现为血清谷草转氨酶的活性增高肝细胞损伤常伴有各种转氨酶升高。,2019年4月6日星期六,80,易感性生物学标志是反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力（敏感程度）的指标。 用于筛检易感人群，保护高危人群。,（三）易感性生物学标志,2019年4月6日星期六,81,谢 谢 大 家 ！,
