1、食品毒理学 （30/10学时）,2019/11/29,第一节 机体免疫系统及免疫功能,第二节 化学毒物对机体免疫功能影响及其作用机制,第十章 化学毒物的免疫毒性,2019/11/29,第十章 化学毒物的免疫毒性,化学毒物可通过干扰神经内分泌网络等，使机体免疫功能低下即免疫抑制，导致个体易受感染因素或肿瘤等的攻击； 也可影响免疫细胞的抗原识别能力或敏感性，引起病理性免疫应答，表现为过敏反应或自身免疫性疾病。 化学物对免疫系统的作用具有双相性，同一化学物可在不同条件下分别表现为对机体的免疫抑制或过敏。,2019/11/29,免疫系统由中枢淋巴器官、外周淋巴器官、免疫细胞和免疫分子组成，是机体免疫机
2、制发生的物质基础。 免疫组织与器官； 免疫细胞； 免疫分子,第一节 机体免疫系统及免疫功能,2019/11/29,特异性免疫的物质基础,免疫器官：骨髓、胸腺、脾、淋巴结等 免疫细胞：淋巴细胞、吞噬细胞等 免疫物质：抗体、淋巴因子等,2019/11/29,免疫的器官与组织,1、淋巴器官：脾、淋巴结、胸腺、扁挑体 2、淋巴组织：淋巴器官以外的淋巴组织，如消化道、呼吸道的淋巴小结与滤泡等； 3、淋巴细胞：是免疫系统的核心成分，分散于全身各处，如上皮内淋巴细胞 ； 4、抗原呈递细胞（免疫辅佐细胞）：如巨噬细胞、交错突细胞、滤泡树突细胞、郎格汉斯细胞、微皱褶细胞等。,2019/11/29,2019/11
3、/29,嗜碱性 嗜酸性 白细胞 中性白细胞 白细胞,2019/11/29,2019/11/29,2019/11/29,2019/11/29,2019/11/29,2019/11/29,2019/11/29,一、免疫应答的类型及作用,在体内有两种免疫应答类型： 一种是固有性免疫应答：由皮肤粘膜分泌的抗菌物质；吞噬细胞的吞噬病原体作用；自然杀伤细胞对病毒感染靶细胞、肿瘤细胞的识别及杀伤作用以及血液和体液中存在的抗菌分子，如补体成分的细胞溶解作用。 另一种是适应性免疫应答，以B细胞介导的体液免疫和以T细胞介导的细胞免疫两类。 这两类免疫应答都是由多细胞系，如单核吞噬细胞、T细胞和B细胞等来完成的。,
4、2019/11/29,二、免疫细胞,淋巴细胞共有三种类型：T淋巴细胞、B淋巴细胞和非T非B淋巴细胞或称裸细胞，最常见的是自然杀伤细胞。大部分免疫细胞以白细胞形式在血液中循环，小部分存在于组织中，在必要时对抗损伤和感染。肥大细胞和巨噬细胞只存在于组织中。,2019/11/29,2019/11/29,体液免疫,过程,感应阶段：抗原经吞噬细胞处理后呈递给T细胞再呈递给B细胞的过程 反应阶段 ：B细胞增殖分化形成效应B细胞并形成记忆细胞的过程 效应阶段 ：效应B细胞产生抗体消灭抗原的过程,2019/11/29,体液免疫,抗原,吞噬细胞（处理）,B细胞（识别）,效应B细胞,记忆细胞,抗体,感应阶段,反应
5、阶段,效应阶段,增殖分化,T细胞（呈递）,直接刺激,分泌,发挥免疫效应,二次应答,2019/11/29,细胞免疫,过程,感应阶段：抗原经吞噬细胞处理后呈递给T细胞的过程 反应阶段：T细胞增殖分化形成效应T细胞并形成记忆细胞的过程 效应阶段：效应T细胞激活靶细胞的溶酶体酶，使靶细胞裂解死亡，同时效应T细胞释放淋巴因子,2019/11/29,自然杀伤细胞： 白细胞 巨噬细胞 交错突细胞 滤泡树突细胞 郎格汉斯细胞 微皱褶细胞,2019/11/29,细胞免疫,2019/11/29,体液免疫和细胞免疫的比较,2019/11/29,淋巴细胞再循环模式图,2019/11/29,第二节 化学毒物对机体免疫功
6、能影响 及其作用机制,免疫系统主要组分与潜在毒作用部位的相互关系,2019/11/29,第二节 化学毒物对机体免疫功能影响 及其作用机制,2019/11/29,免疫系统作为化学毒物攻击的靶部位，其毒性反应可使免疫活性改变。 免疫活性降低表现为免疫抑制，可增加对疾病的易感性，甚至导致反复、严重感染或诱发肿瘤；免疫活性增强可致免疫介导疾病发生，如超敏反应或自身免疫应答甚或自身免疫疾病。,第二节 化学毒物对机体免疫功能影响 及其作用机制,2019/11/29,一、免疫抑制 (一) 具有免疫抑制的外源化学物 (1)多卤代芳香烃类 多氯联苯(PCB)、多溴联苯(PBB)、四氯二苯对二噁英(TCDD)、六
7、氯苯(HCB)等。 (2)多环芳烃类 (3)农药类 DDT、敌百虫、甲基对硫磷等。 (4)金属 铅、镉、砷、汞、镍、锌、铜、甲基汞等。 (5)大气污染物 二氧化氮、二氧化硫、臭氧、一氧化碳等。 (6)工业污染物 氯乙烯、苯、苯乙烯、联苯胺、三硝基甲苯、石棉等。 (7)治疗用药物 环磷酰胺、氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、环孢菌素A、雌二醇、白消安等。,第二节 化学毒物对机体免疫功能影响 及其作用机制,2019/11/29,一、免疫抑制 (二)外源化学物对免疫功能的抑制作用 1核因子与免疫抑制 (1)核转录因子Kappa B与免疫抑制 (2)T细胞活化核因子与免疫抑制 2第二信使与免疫抑制
8、 (1)酪氨酸蛋白激酶与淋巴细胞氧化应激 (2)G蛋白、腺苷酸环化酶与免疫抑制 (3)Ca2+与免疫抑制,第二节 化学毒物对机体免疫功能影响 及其作用机制,2019/11/29,免疫抑制剂,临床常用的免疫抑制药有环孢素、肾上腺皮质激素类、烷化剂和抗代谢药等。免疫抑制药都缺乏选择性和特异性，对正常和异常的免疫反应均呈抑制作用。 故长期应用后，除了各药的特有毒性外，尚易出现降低机体抵抗力而诱发感染、肿瘤发生率增加及影响生殖系统功能等不良反应。,2019/11/29,二、超敏反应 超敏反应是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫
9、应答。,第二节 化学毒物对机体免疫功能影响 及其作用机制,2019/11/29,二、超敏反应 (一) 外源性化学物引起的超敏反应 (1)接触性皮炎 是由致敏T淋巴细胞引起的型变态反应，表现为红肿、硬结，严重的反应可引起局部组织坏死、皮肤溃癌及剥蜕性皮炎。 (2)过敏性肺病 最具代表性的是哮喘。在欧洲和美国职业哮喘人群为0.26，日本约有15的哮喘病例与职业有关。,第二节 化学毒物对机体免疫功能影响 及其作用机制,2019/11/29,二、超敏反应 (一) 外源性化学物引起的超敏反应 甲苯二异氰酸酯广泛应用于制造泡沫塑料、黏合剂、橡胶、合成纤维、特种油漆等，对黏膜有刺激作用和致敏作用。 另外，各
10、种刺激性气体，如氨、氮氧化物、光气、氟化氢、二氧化硫、三氧化硫和硅酸二甲酯等；酚醛树脂遇热释放出苯酚和甲醛具有刺激作用，聚四氟乙烯塑料受高热分解出四氟乙烯、六氟丙烯、八氟异丁烯，吸入后引起化学性肺炎或肺水肿。,第二节 化学毒物对机体免疫功能影响 及其作用机制,2019/11/29,1I型超敏反应 I型超敏反应也称速发型超敏反应或变态反应。经呼吸道、皮肤或消化道接触适当抗原，接触部位的淋巴组织产生IgE。IgE一旦产生即与局部组织肥大细胞结合，进入循环后与远部位的循环肥大细胞、嗜碱性粒细胞和组织肥大细胞结合。 当再次接触抗原时，即可引起肥大细胞脱颗粒，释出预先形成的介质和Th2型细胞因子，诱导合
11、成白三烯。这些介质促进血管扩张、支气管收缩和炎症反应。,第二节 化学毒物对机体免疫功能影响 及其作用机制,2019/11/29,2型超敏反应 涉及的抗体包括ISC和IgM。组织损伤可由于细胞毒素的直接作用而引起，如巨噬细胞、中性粒细胞或嗜酸性粒细胞通过细胞表面的Fc受休与抗体覆盖靶细胞结合，或通过经典途径激活补体系统，补体激活引起补休C3b或C3d结合在靶细胞表面，对效应细胞起趋化作用。另一方面，膜攻击复合物也与靶细胞表面结合，而使靶细胞溶解。,第二节 化学毒物对机体免疫功能影响 及其作用机制,2019/11/29,3型超敏反应 型超敏反应也涉及IgM和ISC。型则是抗血清可溶性抗原。其结果是
12、在免疫复合物沉积部位引起广泛组织损伤，最常见的部位是在肺、关节和肾的血管内皮，皮肤和循环系统也可累及。 其病理是由于抗原-抗体复合物激活补休系统而引起的炎症反应。巨噬细胞、中性粒细胞和血小板被吸附到复合物沉积部位促进了组织损伤。常见的是肾炎、风湿性心脏病和关节炎等。,第二节 化学毒物对机体免疫功能影响 及其作用机制,2019/11/29,4型超敏反应亦称迟发型超敏反应 分为两型：接触超敏反应和结核菌素超敏反应。 发病机理：当抗原穿透表皮并与蛋白载体形成一种复合物即发生致敏。当再次接触抗原时激活记忆T细胞并分泌细胞因子，致皮肤红斑、丘疹和水疱形成。 引起本病的抗原主要是天然的或合成的有机化合物和
13、金属，如镍、染料、磺胺等药物和有毒植物等，但以毒葛和槲叶毒葛最常见。,第二节 化学毒物对机体免疫功能影响 及其作用机制,2019/11/29,2019/11/29,超敏反应,虽然有四种过敏反应机制，但实际临床上经常是几型超敏反应机制联合作用的结果。除此之外，有关的炎症反应可能是非免疫急性反应和/或免疫-介导反应，如由酸酐引起的支气管上皮损伤，细胞因子释出诱导非免疫炎症反应，化学物对炎症细胞的直接作用并刺激传入迷走神经，导致反射性支气管收缩和超敏反应，因此该化学物损伤机制显示了非免疫机制和4种类型免疫介导超敏反应机制的联合作用。,2019/11/29,三、自身免疫应答,机体对自身组织成分或细胞抗
14、原性失去免疫耐受性，导致自身免疫效应细胞和自身抗体产生，称为自身免疫。 自身免疫反应达到一定强度以致破坏正常组织结构并引起相应临床症状时，就称为自身免疫病。,2019/11/29,三、自身免疫应答,(一) 引起自身免疫病的外源化学物 目前已发现许多外源化学物可改变自身细胞的抗原性质或出现新的抗原性，引起自身免疫病，尤其是在易感个体。 肼苯哒嗪和普鲁卡因酰胺等药物可与细胞内组蛋白或DNA结合，导致系统性红斑狼疮样症状。 而长期服用药物甲基多巴的病人，可以诱发自身溶血性贫血。,2019/11/29,三、自身免疫应答,(二)外源化学物引起自身免疫病的机制 外源物质代谢酶，如细胞色素P-450、UDP
15、糖基转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)等在诱导自身免疫疾病发生过程中的作用。 病人血清中存在这些抗外源物质代谢酶的自身抗体。,2019/11/29,2019/11/29,四、化学致癌物质诱发的肿瘤免疫,（一）肿瘤抗原及其特点 1、肿瘤相关抗原（非特异性的）癌胚抗原（CEA）明显升高。甲胎蛋白（AFP）正常人05，大于8为可疑。 2、肿瘤特异抗原（TSA）多将人体的肿瘤处理之后通过动物免疫获得的抗肿瘤抗体，再用来回检人体肿瘤。,2019/11/29,四、化学致癌物质诱发的肿瘤免疫,（二）化学致癌物诱发肿瘤的特点 1、化学致癌物诱发肿瘤抗原性的强度 从致癌病原看，病毒致癌抗原性最强，化学致癌剂
16、诱发肿瘤次之，自发肿瘤及X射线照射引起的肿瘤抗原性最弱。 2化学致癌物诱发肿瘤抗原的特异性 化学致癌剂或物理因素等因素诱发的肿瘤抗原特异性高，每个肿瘤的抗原间很少出现交叉反应。,2019/11/29,四、化学致癌物质诱发的肿瘤免疫,(三)机体抗肿瘤的免疫机制 当肿瘤发生后，机体可通过体液免疫效应机制发挥抗肿瘤作用。机体的抗肿瘤免疫效应机制包括细胞免疫和体液免疫两方面， 一般认为细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力，体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用。 既然肿瘤能够发育并长大，必然是躲过了机体的免疫监视。,2019/11/29,四、化学致癌物质诱发的肿瘤免疫,(1)T淋巴细胞的细胞毒作用 (2)NK细胞
17、的杀伤作用 (3)巨噬细胞的抗瘤作用 (4)淋巴因子激活的杀伤细胞 (5)肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),1肿瘤的细胞免疫机制,2019/11/29,四、化学致癌物质诱发的肿瘤免疫,B淋巴细胞主要作用是产生抗瘤抗体而发挥作用，但总体来说，抗体并不是抗肿瘤免疫的重要因素。 抗体与瘤细胞结合，可激活补体而溶解瘤细胞，即补体依赖的细胞毒作用(CDC)。也可在NK细胞存在时介导抗体依赖的细胞毒活性(ADCC)，使肿瘤细胞溶解。 然而抗肿瘤抗体引起的效应并非总是有利的，有时候它可以阻断杀伤T细胞识别肿瘤抗原，起到促进肿瘤生长的作用。,2体液免疫机制,2019/11/29,四、化学致癌物质诱发的肿瘤免疫,免疫系统在预防或限制肿瘤发生、发展中所起的作用。机体由于受环境因素的影响，经常不断地会产生突变细胞。这些突变细胞中有些在向恶性转化形成肿瘤细胞时，在肿瘤细胞表面出现新的抗原，这些肿瘤抗原的出现使宿主识别出它们是“外来”或“非己”的细胞，从而调动免疫系统进行防御，直到最后消灭肿瘤细胞，这就是免疫监视作用。 某些化学物有抑制NK细胞的作用，使动物肿瘤发生率增高，因而具有致癌作用。,(四)免疫毒性与致癌作用,2019/11/29,教 学 思 考 题,1免疫细胞、免疫组织及免疫器官种类及特点是什么? 2简述化学毒物对机体免疫功能影响及其作用机制。 3超敏反应的类型及特点是什么?,2019/11/29,
