1、第十章,化学毒物的免疫毒性,天花发病过程,7天,3天,5天,概述,免疫（定义）,指机体对感染有抵抗能力，而不患疫病或传染病的生理功能。,概述,免疫细胞对病原体或肿瘤细胞的适当应答，使之清除，执行免疫防卫功能。免疫细胞的不适当应答如应答过高，会致过敏性疾病；如应答过低，易致严重的感染，对自身组织发生应答，导致的自身免疫病，会对机体有害。,第一节 机体免疫系统及免疫功能,免疫系统 是指体内担负免疫功能的组织结构，是机体免疫应答的物质基础。,免疫组织和器官 免疫细胞 免疫活性分子,组成,免疫系统功能的生理和病理表现,免疫应答（immune response）,免疫细胞选择性识别抗原分子，并对相应抗原
2、产生一系列反应的过程，进而活化、增殖、分化（或失去活化潜能），将抗原破坏、清除的过程。免疫应答是免疫功能的基本形式。,第一节 机体免疫系统及免疫功能,免疫应答过程,从抗原激活淋巴细胞到清除抗原的全过程即为免疫应答。感应阶段、增值分化阶段和效应阶段。()感应阶段主要是处理和识别抗原的过程， 多在淋巴器官内进行；(2)增殖分化阶段被抗原激活的T细胞和B细胞转化为淋巴母细胞，继而发生一系列的分裂增殖和分化，结果产生两类细胞,免疫应答过程,增殖分化阶段产生两类细胞：一类是效应细胞，它是失去分裂能力的终未细胞（end cell），快速清除抗原的能力；一类是记忆细胞，接种预防疫苗可使体内产生大量记忆细胞
3、。（）效应阶段效应细胞或抗体经淋巴管道或血液循环流至全身各部位，至病灶附近清除抗原。,免疫应答,固有性免疫应答 （物理阻挡，抗菌肽等化学作用，NK)适应性免疫应答 （T淋巴细胞，B淋巴细胞）,分类,免疫应答（immune response）,当机体受抗原刺激时，由淋巴细胞识别抗原，引起淋巴细胞发生一系列及反应过程，对抗原进行杀伤或产生抗体（antibody）而出现特异性效应，称为免疫应答。,固有免疫 迅速防御,体液,细胞,补体急性期蛋白(AP)黏膜分泌液,肥大细胞NK细胞吞噬细胞,裂解,裂解， 阻止进入,启动应答,杀伤被感染细胞，肿瘤细胞,吞噬、消化异物，病原体,第一节 机体免疫系统及免疫功能
4、,急性期蛋白（AP）在应激刺激下所产生变化的蛋白,由于细菌、病毒、或寄生虫等感染，机械刺激或温度创伤，局部缺血性坏死或恶性增生等原因引起机体一系列的早期、高度复杂反应的产物。,适应性免疫,体液(B细胞介导）,细胞（T细胞介导）,抗体,Th2CTLTh1,裂解,中和感染力， 阻止进入,调节应答,杀伤被感染细胞,吞噬、消化异物,补体,吞噬细胞,免疫应答的类型及特点,类 型,天然免疫（非特异）,获得性免疫（特异）,参与 成分,作用 特点,1、皮肤黏膜（理/化） 2、肥大C、吞噬C、NK 3、分子（补体）,1、T细胞（细胞免疫） 2、B细胞（体液免疫） 3、记忆细胞,1、快。早期96H不经克隆扩增分化
5、 2、非特异性识别反应-炎症 3、无免疫记忆,1、迟。96HT、B 经克隆扩增分化 2、特异性识别TCR、BCR、MHC效应 Th1、CTL、 Ab 3、免疫记忆,免疫细胞,免疫细胞：所有参与免疫应答和与免疫应答有关的细胞，统称为免疫细胞。 分类：1、淋巴细胞：T细胞、B细胞、K细胞、NK细胞。2、辅助细胞：单核细胞和巨噬细胞3、其他细胞：粒细胞。,造血干细胞（骨髓）,胸腺,T淋巴细胞,B淋巴细胞,转移到淋巴器官中,随血液流动,发育,发育,转移到淋巴器官中,在抗原刺激下，不断增殖和分化,效应T 淋巴细胞,浆细胞,骨髓,哺乳类动物b细胞的分化过程可分为五个阶段：祖b细胞（胎肝的造血细胞岛）前b细
6、胞、不成熟b细胞（在骨髓中进行 ）成熟b细胞、浆细胞（在外周免疫器官中进行 ）B细胞的细胞膜表面带有免疫球蛋白（膜免疫球蛋白， mIg）浆细胞也可以分泌免疫球蛋白(Ig),B淋巴细胞,B细胞是在鸟类的法氏囊、哺乳类和人类的骨髓内分化发育成熟的。,免疫细胞,B淋巴细胞,效应B淋巴细胞,分泌抗体,抗体作用方式,T淋巴细胞,T淋巴细胞是在胸腺中分化成熟的淋巴细胞，故称胸腺依赖性淋巴细胞，是淋巴细胞中数量最多，功能最复杂的一类细胞,免疫细胞,效应T淋巴细胞：在抗原刺激下，T细胞经过多次分裂增殖，形成效应性T细胞 效应性T细胞的存活期短，具有杀伤靶细胞的能力，但必须与靶细胞结合才能产生免疫效应。,T淋巴
7、细胞,辅助性细胞 抑制性细胞 细胞毒性T细胞,T淋巴细胞,辅助性细胞（helper cell,Th 细胞）占细胞总数的65左右，Th细胞能识别抗原，分泌多种淋巴因子，既能辅助细胞活化，产生抗体增强体液免疫应答，又能辅助细胞产生细胞免疫应答；从多方面引起和增强免疫能力。抑制性细胞（suppressor T cell,Ts细胞）占细胞总数的10左右，数量较少，Ts细胞常在免疫应答后期增多；它能识别可溶性抗原，分泌抑制因子，减弱或抑制（supression）免疫血答。,T淋巴细胞,细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell,Tc 细胞）占细胞总数的2030，在抗原刺激下，可增殖产生大量效应性T
8、c细胞，Tc效应细胞与靶细胞结合，释放穿孔蛋白（perferin）导致靶细胞膜损伤，杀伤靶细胞；Tc细胞是细胞免疫的主要细胞，特别是抗病毒感染及抗肿瘤的主要效应细胞。在器官移植中，则有排斥导体移植的作用。,细胞免疫（cell-mediated innunity）,效应性T细胞的存活期短，具有杀伤靶细胞的能力，但必须与靶细胞结合才能产生免疫效应。这种以细胞直接作用的免疫形式称为细胞免疫。效应形式主要有两种：（）与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接 杀伤靶细胞； （）释放淋巴因子，淋巴因子多为肽类物质，现已知有20多种，如淋巴毒素、淋巴细胞生长因子、巨噬细胞活化因子、-干扰素等，不同的淋巴因子作
9、用不同，最终使免疫效应扩大和增强。,单核吞噬细胞,吞噬作用：吞噬各种微生物、肿瘤细胞、体内衰亡细胞等。 处理抗原，递呈抗原信息，激活T、B细胞。诱导免疫应答。 分泌多种生物活性物质；白细胞介素-1（IL-1）；干扰素等。参与免疫应答。,肺部巨噬细胞吞噬大肠杆菌,NK细胞,来源骨髓干细胞。分布占外周血液淋巴细胞总数的5-7%。生物学特性和靶细胞接触后释放穿孔素，即引起靶细胞的溶解。无需抗体参与和抗原致敏，干扰素可增强NK细胞的活性。 靶细胞：肿瘤细胞、微生物或寄生虫感染的细胞，移植的同种异体组织细胞。,自然杀伤细胞(NK),自然杀伤细胞(NK), 吞噬细胞的免疫特点,吞噬细胞及NK细胞能识别多种
10、病原体的共有成分，如脂多糖或多糖，识别后迅速反应，在数分钟，至数小时内，执行效应功能，吞噬杀伤病原体或病原体感染的细胞；巨噬细胞及NK细胞的这种功能，在遇病原体以前已经存在，但在执行功能后，不产生免疫记忆，再遇病原体后，吞噬杀伤功能并不增强。,免疫记忆细胞(memory cells),在T及B细胞进行克隆扩增后，有一部分细胞分化为记忆细胞，它们不直接执行效应功能；再次遇相同抗原后，其能迅速活化、增殖、分化为效应细胞，执行高效而持久的特异免疫功能。,免疫组织与器官,中枢免疫器官 （初级免疫器官）,周围免疫器官 （次级免疫器官）,中枢（初级）免疫器官,是免疫细胞发生、分化和成熟的场所。,周围（次级
11、）免疫器官,是成熟T细胞和B细胞定居、增殖并产生免疫应答的场所。,免疫组织与器官,免疫组织和器官,1.1 骨髓,骨髓：造血器官。各种血细胞产生、分 化、成熟的场所。造血干细胞是血细胞，淋巴干细胞的前体前b细胞、不成熟b细胞在骨髓中,免疫组织与器官,中枢免疫器官,T淋巴细胞分化成熟的场所。,免疫组织与器官,1.2 胸腺,中枢免疫器官,免疫组织与器官,1.3法氏囊,鸟类B淋巴细胞分化成熟的场所,中枢免疫器官,免疫组织与器官,周围免疫器官,2.1 淋巴结,实质,被膜,淋巴结 淋巴结被膜外侧有数条输入淋巴管，门处有动、静脉神经和输出淋巴管。实质分为皮质和髓质。靠近被膜的浅层皮质区有生发中心（受抗原刺激
12、产生）（左）。右图显示生发中心的显微结构。,淋巴结的功能 滤过淋巴液淋巴结对细菌的清除率可达99%进行免疫应答淋巴细胞定居，增殖，再循环的主要场所,免疫组织与器官,周围免疫器官,2.2 脾脏,脾脏：是人体内最大的免疫器官，最大的外 周淋巴器官。,免疫组织与器官,周围免疫器官,1.脾脏结构和细胞组成被膜脾实质白髓 B细胞（胸腺非依赖区）红髓 T细胞 巨噬细胞 血细胞边缘区（移行区）：红髓和白髓交界处，T 细胞、B细胞、巨噬细胞,免疫组织与器官,免疫组织与器官,机体产生免疫应答的场所血液中的病原体经血液循环至脾脏，首先被巨噬细胞过滤清除，或被降解成抗原分子，活化T，B细胞，进行特异免疫应答。 滤过
13、清除病原微生物等有害物质储存血液和清除衰老细胞,2.脾脏的功能,中央动脉,生发中心,动脉周围 淋巴鞘,淋巴小结 （生发中心）,边缘区,被膜,脾索,边缘区,静脉窦,动脉周围 淋巴鞘,脾 脏 的 结 构,白髓,红髓,淋巴细胞的再循环,指淋巴细胞通过血液和淋巴液的循环在免疫器官之间有规律的迁移。,主要作用： （1）增加和抗原接触的 几率，产生效应细胞参与免疫应答； （2）是B，T细胞和记忆细胞能快速分布到各组织器官。,第二节 化学毒物对免疫功能的影响,免疫抑制 过敏（超敏）反应 自身免疫应答,1.免疫抑制,不同的化学毒物可直接损伤免疫细胞的形态和功能，或通过干扰神经内分泌网络等，使机体免疫功能低下，
14、导致个体易受感染因素或肿瘤的攻击。,1.免疫抑制,(1) 化学毒物对体液免疫功能的影响B淋巴细胞受抗原刺激，增殖分化成浆细胞，进而合成、分泌抗体，产生以抗体为主的特异性免疫应答：识别、沉淀相应抗原，激活补体，中和毒素，中和病毒，调理、促进吞噬或杀伤等。小鼠皮下注射给予四氯化碳, BaP可引起多项体液免疫指标的改变。,1.免疫抑制,（2）化学毒物对细胞免疫功能的影响细胞免疫的主要功能为： 各种淋巴因子的免疫效应； 杀伤T细胞(Tc)的杀伤作用； 武装巨噬细胞作用。,1.免疫抑制,免疫毒性化学物可作用于骨髓、胸腺和周围淋巴器官中各个阶段的T淋巴细胞的成熟与分化过程；可影响T淋巴细胞表面受体的表达，
15、包括抗原识别受体、促有丝分裂素受体、白细胞介素受体等（细胞因子）。细胞因子(cytokines)是以免疫细胞为主分泌的，能调节细胞生长分化，调节免疫功能，参与炎症反应和创伤愈合等的小分子多肽的统称，包括白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子等。,（2）化学毒物对细胞免疫功能的影响,1.免疫抑制,（3）对单核巨噬细胞系统（MPS）的影响MPS的主要作用 吞噬分解作用； 非特异性细胞毒作用； 武装巨噬细胞的细胞毒作用； 抗体介导的细胞毒作用(ADCC)； 抗原递呈作用(APL)； 分泌免疫活性物质，调节免疫应答。,许多大气污染物如臭氧、二氧化氮、二氧化硫、 光化学烟雾和粉尘均可损伤肺泡巨噬细胞吞噬能力，
16、 抑制免疫功能。,2. 超敏反应,过敏（超敏）反应(hypersensitivicy)，也称变态反应(allergy)，是一种异常的免疫增强。指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同的抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。,变应原：引起超敏反应的抗原,型超敏反应 速发型过敏反应型超敏反应 细胞溶解型或细胞毒型型超敏反应 免疫复合物型或血管炎型型超敏反应 迟发型超敏反应,超敏反应（依发生机制和临床特点）,型超敏反应特点 由IgE介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与； 发生快，恢复快，一般无组织损伤； 有明显的个体差异和遗传背景。,1. 亲细胞特性：与同种肥大细胞
17、及嗜碱性粒细胞上的IgE Fc受体（ FcR）结合，使细胞致敏。,2. 结合后的IgE半衰期长：2.5天814天,3. 产生IgE的浆细胞分布：腔道黏膜固有层中,IgE特性,、参与型超敏反应的成分(一)抗原(二)抗体 - IgE (三)IgE Fc段受体（FcR）(四)肥大细胞和嗜碱性粒细胞(五)嗜酸性粒细胞,型超敏反应,型超敏反应,参与型超敏反应的抗原成分 呼吸道 - 花粉、尘螨、霉菌等； 消化道 - 鱼、虾、肉、蛋、牛奶等； 皮肤 - 昆虫的毒素、化学物质等； 肌肉、静脉 - 化学药物及异种动物血清等。,、型超敏反应的发生机制（一）致敏阶段 无任何临床症状，一般需1-2周；（二）发敏阶段
18、1.细胞活化释放生物活性介质IgE交联 FcR的微集聚 肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化 释放生物活性介质及细胞因子等；2.生物活性介质的种类和作用,肥大细胞脱颗粒,白三烯,生物活性介质的种类和作用,储存介质 组胺（histamine） 激肽原酶（kininogenase） 嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A)细胞内新合成的介质 白三烯（leucotrienes，LTs） 前列腺素D2（prostaglandin-D2，PGD2） 血小板活化因子(platelet acti-vating factor，PAF),型超敏反应的常见疾病 （一）过敏性休克1.药物过敏性休克 药物：青霉素(最常见)、普鲁卡因
19、、利多卡因、链霉素、磺胺、有机碘等。机制：青霉素 机体 青霉噻唑醛酸和青霉烯酸 与人体组织蛋白结合（完全抗 原） 产生特异性IgE 过敏性休克。2.血清过敏性休克动物血清：抗毒素血清，如破伤抗毒素血清和白喉抗毒素血清,（二）呼吸道过敏反应过敏原：尘土、花粉、霉菌、动物皮屑或呼 吸道感染等。常见病：过敏性鼻炎和过敏性哮喘。 （三）消化道过敏反应过敏原：鱼、虾、蛋、奶及一些药物。常见病：过敏性胃肠炎。 （四）皮肤过敏反应过敏原：多种抗原，或冷热刺激、日光照 射、肠内寄生虫感染等。常见病：荨麻疹、湿疹、皮炎、神经血管性水肿。,皮肤过敏症,眼睑水肿,荨麻疹,型超敏反应,由IgG或IgM类抗体与细胞表面
20、的抗原结合，在补体、吞噬细胞及NK细胞等参与下，引起的以细胞裂解死亡为主的病理损伤。,（细胞毒型或细胞溶解型）,1. 主要参与抗体是IgG、IgM 2. 变应原为：细胞表面的抗原 3. 补体、巨噬细胞、NK细胞参与,特点,定义,、型超敏反应发生机制,中性粒细胞通过细胞表明的FC受体与抗体覆盖的靶细胞结合,ADCC （antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ）抗体依赖的细胞介导的细胞毒 NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，通过与已结合在病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合，而杀伤这些靶细胞的作用。IgG抗体可介导这些细胞发挥
21、ADCC作用，其中NK细胞是能发挥ADCC作用的主要细胞。, 型超敏反应,血液循环中的可溶性抗原与相应的抗体（IgG、IgM类）结合形成可溶性的免疫复合物，在一定条件下沉积于组织，通过激活补体并在血小板、中性粒细胞等其它细胞的参与下，引起组织损伤的过程。,主要参与抗体是IgG、IgM 变应原：抗原在体内持续存在 3. 补体、血小板、中性粒细胞参与,特点,定义,免疫复合物沉积后引起组织损伤的机制1.补体的作用 C3a、C5a与肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的C3a、C5a受体结合 炎性介质释放 毛细血管通透性增加、渗出增加吸引中性粒细胞至免疫复合物沉积部位2.中性粒细胞的作用：,细胞核物质(如DNA、
22、RNA、核内可溶性蛋白)刺激机体产生抗核抗体，形成IC，沉积于周身毛细血管、关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身性损伤。,系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎,体内变性IgG刺激机体产生抗体(称为类风湿因子， IgM类)，形成IC，沉 积于全身小关节滑膜处，引起 小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。,型超敏反应,由致敏T细胞再次接触相同抗原24-72小时后发生的，形成以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。,定义,特点,1. 没有抗体和补体参与 2. 由致敏T细胞受抗原再次刺激造成 3. 单核细胞浸润为主 4. 反应慢，12-18小时后出现 5. 一般没有个体差异,超敏反应的特点1. I、和型超敏反应由抗体介导。2. 补体参与、型超敏反应，但必须依赖补体才能致病的只有型超敏反应。3. 同一变应原在不同个体或同一个体可引起不同类型的超敏反应。4. 在同一个体可能同时存在两种或两种以上的超敏反应。5. 有时同一疾病也可由不同类型的超敏反应引起。,3、自身免疫应答,机体对自身组织成分或细胞抗原失去免疫耐受性，导致自身免疫效应细胞产生自身抗体，对自身组织进行病理性免疫应答，引起组织结构的损伤。,本章主要内容,免疫及免疫应答 免疫系统的三个层次及功能 B淋巴细胞，T淋巴细胞 细胞免疫 淋巴细胞循环及意义 超敏反应的定义及分类 自身免疫应答,
