1、试验七 片剂第一部分 片剂制备与部分质量检查一 实验目的1.通过阿司匹林片剂制备,掌握湿法制粒压片的工艺过程.2.了解单冲与 11 冲压片机的基本构造,使用和保养.3.考察压片力及崩解剂等对片剂的硬度或崩解的影响.4.掌握片剂的质量检查方法.二 实验原理片剂系指将药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的片状制剂.片剂是应用最为广泛的药物剂型之一.片剂的制备方法有制颗粒压片(分为湿法制粒和干法制粒 ),粉末直接压片和结晶直接压片.其中,湿法制粒压片最为常见,除对湿,热不稳定的药物之外 , 多数药物采用湿法制粒压片.其制备要点如下 : (1)原料药与辅料应混合均匀.含量小或含有毒剧药物的片剂 , 可根据
2、药物的性质用适宜的方法使药物分散均匀.(2)凡具有挥发性或遇热分解的药物 , 在制片过程中应避免受热损失. (3)凡具有不适的臭和味,刺激性,易潮解或遇光易变质的药物 , 制成片剂后 , 糖衣或薄膜衣.对一些遇胃液易破坏或需要在肠内释放的药物 , 制成片剂后应包肠 溶衣.为减少某些药物的毒副作用 , 或为延缓某些药物的作用 , 或使某些药物定位释放 , 可通过适宜的制剂技术制成控制药物溶出速率的片剂.1.传统湿法制粒压片的生产工艺流程:图 7-1 传统湿法制粒压片的生产工艺流程2.制备要点(1)原料粉碎混合 整个流程中各工序都直接影响片剂的质量.制备片剂的药物和辅料在使用前必须经过干燥,粉碎和
3、过筛等处理,方可投料生产.为了保证药物和辅料的混合均匀性以及适宜的溶出速度,药物的结晶须粉碎成细粉,一般要求粉末细度在 100目以上.(2)制软材 向已混匀的粉料中加入适量的粘合剂或润湿剂,用手工或混合机混合均匀制软材,软材的干湿程度应适宜,除用微机自动控制外,也可凭经验掌握,即以“握之成团,轻压即散“为度.(3)制颗粒 软材可通过适宜的筛网制成均匀的颗粒.过筛制得的颗粒一般要求较完整,如果颗粒中含细粉过多,说明粘合剂用量过少,若呈线条状,则说明粘合剂用量过太多.这两种情况制成的颗粒烘干后,往往出现太松或太硬的现象,都不符合压片对颗粒的要求.(4)烘干 制好的湿颗粒应尽快干燥,干燥的温度由物料
4、的性质而定,一般为 5060,对湿热稳定者,干燥温度可适当提高.(5)整粒 湿颗粒干燥后,需过筛整粒以便将粘结成块的颗粒散开,同时加入润滑剂和需外加法加入的崩解剂并与颗粒混匀.整粒用筛的孔径与制粒时所用筛孔相同或略大.(6)颗粒质量检查 颗粒质量检查包括颗粒含水量检查与颗粒中主药含量测定两部分.(7)计算片重 片重计算主要有以下两种方法:a 压片前必须对干颗粒及粉末的混合物进行含量测定,然后根据颗粒所含主药的量计算片重.b 按颗粒重量计算片重, 照此公式计算片重,投料时应计入原料的损耗.干颗粒重 + 压片前加入的辅料量片重 = 应压片数(8)压片根据片重选择筛目与冲膜直径,其之间的常用关系可参
5、考表 1.根据药物密度不同,可进行适当调整.表 7-1 根据片重可选的筛目与冲膜的尺寸筛目数片重 冲膜直径 (mg) 湿粒 干粒 (mm)50 18 16-20 5-5.5100 16 14-20 6-6.5150 16 14-20 7-8200 14 12-16 8-8.5300 12 10-16 9-10.5500 10 10-12 123.片剂质量检查制成的片剂需按照中国药典规定的片剂质量标准进行检查.检查的项目,除片剂的外观应完整,光洁,色泽均匀,硬度适当,含量准确外,必须检查重量差异和崩解时限.对有些片剂产品药典还规定检查溶出度和含量均匀度,并规定凡检查溶出度的片剂,不再检查崩解时限
6、,凡检查含量均匀度的片剂,不再检查重量差异.另外,在片剂的制备过程中,所施加的压片力不同,所用的润滑剂,崩解剂等的种类不同,都会对片剂的硬度或崩解时限产生影响.(1)外观 片剂外观应完整光洁,色泽均匀.(2)片重差异 片重差异直接影响片剂的剂量准确性.片剂重量差异的限度规定如下:平均重量 0.30 以下重量差异限度为7.5%,0.30g 或 0.30g 以上的为5%.(3)硬度 片剂应有足够的强度,以免在包装,运输等过程中破碎或被磨损,以保证剂量准确.片剂的硬度与其贮运后外形的完整性有关 , 生产厂家一般均将硬度片剂的内控指标之一.另外,一般还同时进行片剂脆碎度检查.(4)崩解度 片剂服用后,
7、必须破碎成小颗粒,形成较大的比表面积,以利于药物的溶出.崩解是溶出的前提条件.(5)溶出度 药物从崩解后的颗粒中溶出后才能吸收而发挥治疗作用.对于一些难溶性药物的片剂,溶出是吸收的限速过程.因此片剂的溶出度是体外和生产中重要的质量指标.三 仪器与试剂1.实验仪器乳钵 ( 中号 ), 烧杯 (400mi ) , 普通天平,电子天平,电炉 , 搪瓷盘 (31 41cm), 尼龙筛 (80 目,14 目与 16 目 ), 烘箱 , 单冲压片机 , 冲头 (12mm 和 9mm),水分测定仪,片剂四用仪, 溶出仪等. 2.实验试剂乙酰水杨酸 ( 粒状结晶 ), 非那西丁 , 咖啡因 , 淀粉 , 滑石
8、粉 , 硬脂酸 镁,乙醇 , 蒸馏水等.四 实验内容1. 阿司匹林片的制备 处方 (100 片用量)乙酰水杨酸 30.0g淀粉 7.0g酒石酸 0.2g滑石粉 q.s淀粉浆(15% ) q.s100 片(2)制法 : 乙酰水杨酸粉碎过筛:乙酰水杨酸适量置研钵中用力研磨成细粉,过 80 目筛得乙酰水杨酸细粉.15% 淀粉浆的制备:称取酒石酸 0.2g 溶于少量蒸馏水中与 15% 淀粉浆混匀.取乙酰水杨酸细粉与 3g淀粉混匀 , 加适量淀粉浆制成软材 , 过 16 目筛制粒 , 颗粒于 4060 干燥后 , 再经 14 目筛整粒 , 将此颗粒与剩余的 4g 干淀粉和滑石粉 (5%)混匀后压片 (
9、用 12mm 孤面冲头 ) . (3)用途 : 解热镇痛药 2.复方乙酰水杨酸片 ( 复方阿司匹林片 ) 的制备 (1)处方 每片用量(g) 300 片用量 (g ) 乙酰水杨酸 ( 粒状结晶) 0.2268 68.04非那西丁 ( 细粉 ) 0.1620 48.6咖啡因 ( 细粉 ) 0.0350 10.5淀粉 0.066 19.8淀粉浆 (17% ) 0.088 约 26.4 滑石粉 0.04 12.0(2)制法 将非那西丁,咖啡因与 7.8g 淀粉混匀 , 加淀粉浆制成均匀的软材 , 通过 l416 目筛制粒 , 湿粒 70 干燥 , 测定含水量 , 干粒过 14 自筛整粒.将此颗 粒与
10、乙酰水杨酸结晶混合 ,加剩余的 12g 干淀粉和滑石粉后 , 充分混匀 , 压片 ( 用 12mm 平面冲头 ) . (3)用途 解热镇痛药.用于发热,头痛,神经痛,牙痛等.3.干颗粒含水量测定本实验用红外线水分快速测定仪测定复方乙酰水杨酸片的干颗粒含水量.颗粒含水量对片剂成形及质量均有很大影响,通常所含水分应在 1-3%.4.压片按颗粒重量计算片重干颗粒重 + 压片前加入的辅料量片重 = 应压片数单冲压片机的安装与调试 单冲压片机是实验室常用的小型压片机械, 构造简单 , 使用方便, 其安装与调试过程如下:首先装好下冲头 , 旋紧下冲固定螺丝.旋动片重调节器 , 使下冲在较低的部位.再将模圈
11、装入模板, 旋紧模圈固定螺丝, 然后仔细地将模板固定在机座上( 冲头的周边锋利部位容易因碰撞而损坏 , 故在整个装拆过程中都应小心 ) .调节出片调节器 , 使下冲头上升到恰与模圈相齐平.再装上冲并旋紧上冲固定螺丝 , 转动压力调节器 , 使上冲处在压力低的部位 , 缓慢地用手摇转压片机的转轮使上冲逐渐下降 , 观察其是否正好在冲挠的中心位置.如不在中心位置 , 应上升上冲头 (不得将上冲强制地冲入模孔,更不应使上下冲相撞),稍微松动一点模板固定螺丝 ,移动模板位置直至上冲头恰好阿在模圈模孔的中心位置.旋紧固定螺丝,装好饲料靴和加料斗,加入颗粒.用手旋转轮,如感到不易旋转时,不得用力硬转,应小
12、心倒转少许,然后旋转压力调节器使适当上升减小压力.称其平均片重,调节片重调节器,使压出的片剂有一定的硬度.在上述一切操作均较顺利后,开动电机进行试压,检查片重和崩解时间,达到要求后方可正式压片.图 7-2 小型单冲压片机 图 7-3 压片机主要组成小型单冲压片机是一种台式电动连续冲压机(无电时也可手摇压片 ),能将各种颗粒状,晶体状或者流动性好的粉状原料压制成圆片状,圆柱状,球状,凸面,凹面和其他各种几何形状的产品(如方形,三角,椭圆,囊形等),还可压制带有文字,商标,图案的产品,本机只装一付冲模,物料的充填深度,压制厚度均可调节,也即是产品的重量,厚度及硬度均可调节,只要更换不同的模具就可压
13、制不同的产品.主要技术参数(YP-1.5 型):最大压制压力 1.5 吨,最大压制直径 14 毫米,最大充填深度12 毫米,最大生产能力 6000 片/小时,电机功率 250 瓦(1400 转/分),220 伏(380 伏)/50赫兹,外形尺寸 580450625 毫米,重量:70 公斤.压片机主要组成如下加料器加料斗,饲粉器;压缩部件 一副上,下冲和模圈;调节器压力调节器,片重调节器,推片调节器.压力调节器连在上冲杆上,用以调节上冲下降的深度,下降越深,上,下冲间的距离越近,压力越大,反之则小;片重调节器连在下冲杆上,用以调节下冲下降的深度,从而调节模孔的容积而控制片重;推片调节器连在下冲,
14、用以调节下冲推片时抬起的高度,使恰与模圈的上缘相平,由饲粉器推开.单冲压片机的压片过程:上冲抬起,饲粉器移动到模孔之上;下冲下降到适宜深度,饲粉器在模上摆动,颗粒填满模孔;饲粉器由模孔上移开,使模孔中的颗粒与模孔的上缘相平;上冲下降并将颗粒压缩成片,此时下冲不移动; 上冲抬起,下冲随之抬起到与模孔上缘相平,将药片由模孔中推出;饲粉器再次移到模孔之上,将膜孔中的片剂推开,同时进行第二次饲粉,如此反复近行.压片机有一定转向,不得反向运转,否则将会损坏机件.单冲压片机压制的硬度不高,切忌为提高硬度而盲目增加压力,在过高压力下,压力调节器中心活动螺旋杆很容易弯曲损坏.压片机的保养 压片完毕,用毛刷刷去
15、药粉,用废纱头揩拭机件,使压片机干燥清洁,最后加好润滑油.下次使用前仍应用手缓缓转动转轮,仔细观察压片机是否有故障,当一切正常后,方可开启使用.若需拆卸时,拆下的次序与安装的次序恰好相反. (4)压片圆形片剂直径 5-12mm 的糖衣片,素片,薄膜包衣片,斜边平片普通冲模.圆形片剂直径小于 5 或大于 12mm 的素片,薄膜包衣片,斜边平片特殊冲模.任意圆形片剂直径的单双面刻文字,图形,商标冲模.非圆形的几何形状片剂冲模(如椭圆形,囊形,菱形,心形,三角形,月牙形,动物形状,水果形状等).图 7-4 片剂冲模 图 7-5 异形片剂冲模 图 7-5 各种形状片剂6.片剂质量检查本实验检查重量差异
16、,硬度,脆碎度,崩解时限和溶出度.(1)重量差异检查法取药片 20 片,精密称定总重量,求得平均片重后,再分别精密称定各片的重量.每片重量与平均片重相比较(凡无含量测定的片剂,每片重量应与标示片重比较 )超出重量差异限度(见表 7-2)的药片不得多于 2 片,并不得有 1 片超出限度 1 倍.结果列于表 1.表 7-2 重量差异限度平均片重重量差异限度0.30g 以下0.30g 或 0.30g 以上7.5%5%(2)硬度检查法: 片剂应有适宜的硬度,以免在包装,运输过程中破碎或磨损,因此片剂硬度是反映片剂生产工艺水平,控制片剂质量的一项重要指标.正确反映和测试片剂硬度,对于片剂的生产和科研,保
17、证临床用药的准确性等方面均具有不容忽视的实际指导意义.硬度检查采用破碎强度法,采用片剂智能硬度仪进行测定.方法如下:将药片径向固定在两横杆之间,其中的活动柱杆借助弹簧沿水平方向对片剂径向加压,当片剂破碎时,活动柱杆的弹簧停止加压,仪器刻度盘所指示的压力即为片的硬度.测定36 片,取平均值.结果列于表 2.图 7-6 YD-20 智能硬度仪YD-20 智能硬度仪是用于测量片剂硬度的一种药检仪器,测量范围: 硬度 10200N;分辨率 0.1N;精度 1.5%;直径 2.025.0mm;分辨率 0.01mm;精度 0.06mm;度量单位: 硬度 N; Kgf(Kilopond,1Kgf=9.81N
18、);Sc(Strocobb1Kgf=1.43Sc);测量方式: 手动单片/自动连续(测量片数最大为 100 片) (3)脆碎度检查法:取药片,按中国药典 2000 年版二部附录 X G 项下检查法,置片剂四用测定仪脆碎度检查槽内检查,记录检查结果.结果列于表 3.检查方法及规定如下:片重为 0.65g 或以下者取若干片,使其总重量约为 6.5g;片重大于 0.65g 者取 10 片.用吹风机吹去脱落的粉末,精密称重,置圆筒中,转动 100 次.取出,同法除去粉末,精密称重,减失重量不得过 1%,且不得检出断裂 ,龟裂及粉碎的片.(4)崩解时限检查法:应用片剂崩解测定仪进行测定.测定装置 崩解仪
19、的主要结构为一能升降的金属支架和下端镶有金属筛网的吊篮,并附有的塑料挡板.吊篮内置 6 支玻璃管 , 玻璃管长 77.5mm, 内径 21.5mm, 壁厚2.0mm 筛孔内径 2.0mn, 挡板直径为 20.7mm, 厚 9.5mm, 相对密度 1.181.20 .采用吊篮法,方法如下:取药片 6 片,分别置于吊篮的玻璃管中,每管各加一片,开动仪器使吊篮浸入 371.0的水中,按一定的频率(30-32 次/min) 和幅度(552mm) 往复运动.从片剂置于玻璃管开始计时,至片剂破碎并全部固体粒子都通过玻璃管底部的筛网(2mm)为止,该时间即为该片剂的崩解时间,应符合规定崩解时限 (一般压制片
20、为15min).结果列于表 4.另有规定外, 取药片 6 片 , 分置吊篮的 6 支玻璃管中 , 启动升降机件 , 各片均应 l5 分钟内全部溶化或崩解成碎粒 , 并通过筛网.如残存有小颗粒不能全部通过筛网时, 应另取 6 片复试 , 并在每管加入药片后随即加入挡板各一块 , 依法检查 ,应符合规定.糖衣片,浸膏片或薄膜衣片的崩解时限 , 按上述方法检查 , 应在 1 小时内全部溶散崩解并通过筛网.如有 l 片不能全部通过筛网 , 应另取 6 片复试 , 均应符合规定.图 7-7 LB 系列崩解时限测定仪LB 系列崩解时限测定仪适用于固体制剂的片剂,糖衣片,薄膜衣片,肠溶衣片,浸膏片和胶囊等药
21、物进行崩解时限试验.仪器采用了先进的电路设计,具有控温数字显示和娄显定时控制停机功能,恒温精度高,直观性好,是国内领先水平的药物崩解时限测定的标准.主要技术参数:恒温精度:370.5 度; 温控显示:31/2 位 LED 发光管数字显示; 时钟定时范围:24 小时随意调节;定时精度:1 分钟/24 小时;吊篮上下移动距离:551mm; 吊篮上升篮网至液面下面 25mm;吊篮上下往复次数:3032 次/分;吊篮下降篮网至杯底25mm;过热保护温度:605 度五 思考(一)预习要求1.熟悉制颗粒压片和粉末直接压片等制备片剂的方法.2.了解制湿颗粒的操作要点和对颗粒的质量要求.3.复习液体药物加入的
22、方法和片重的计算方法.4.了解单冲压片机的主要构造与装拆过程,压力和片重调节器的使用方法以及保养方法.5.参考实验讲义及操作要点写出实验步骤.(二)操作要点和注意事项1.乙酰水杨酸在湿热条件下易水解成水杨酸和醋酸,增加对胃肠粘膜的刺激,严重者可发生溃疡和出血等症状.故在淀粉浆中加入酒石酸,以形成酸性环境,减少乙酰水杨酸的降解.2.粘合剂用量要适当,使软材达到以手握之可成团块,手指轻压时又能散裂而不成粉状为度.再将软材挤压过筛,制成所需大小的颗粒,颗粒应以无长条,块状和过多的细粉为宜.(三)思考题1.制备阿司匹林片,如何避免乙酰水杨酸的水解,其原理是什么 2.滑石粉在处方中起什么作用 在一些药物片剂中为什么不能代替硬脂酸镁使用 3.制备 APC 片剂过程中,怎样避免乙酰水杨酸分解 4.压制 APC 片时,应选用何种润滑剂
