1、海藻酸钠水凝胶及在药物释放中的应用(武汉大学化学院 2013 级研究生)摘要：海藻酸钠具有良好的生物相容性，pH 值敏感性，可在温和的条件快速的形成水凝胶，水凝胶通常是由亲水性或两亲性高分子链组成的三维网状结构，它能显著的溶胀于水但是不溶解于水，由于水和凝胶网络的亲和性，水可能以键合水、束缚水和自由水等形式存在于高分子网络中而失去流动性，因此纳米凝胶能够保持一定的形状。它们可以作为一种药物载体，而且也可以通过盐键，氢键或者疏水作用自发的结合一些生物活性分子。海藻酸钠作为药物载体已被广泛研究。本文主要对海藻酸钠的结构与性能、水凝胶的制备与应用做简要概述。关键词：海藻酸钠 水凝胶 释药0 引 言高
2、分子凝胶是由三维网络结构的高分子和溶胀介质构成，网络可以吸收介质而溶胀，介质可以是气体或者液体。以水为溶胀介质的凝胶称为水凝胶 l。一般情况下，水凝胶同时具有固体和液体的性质。比如，水凝胶具有一定的形状，并可以通过一定的方式改变其形状，具有固体的性质。又比如，在溶胀的水凝胶中，所含有的水分子具有较大的扩散系数，这和液体的性质相类似 2。但是水凝胶所含有的水可以有几种存在状态，如束缚水、自由水等 3，这又与一般的液体特性不同。同时，水凝胶还呈现出体积相转变现象，即水凝胶的体积会随着外界的温度、pH 值、离子强度、光、电场强度的变化而变化 4一般将具有这种相变的水凝胶称为智能水凝胶。由于这些奇特的
3、性质，水凝胶被广泛地应用于卫生、医药、食品、农业、建筑等领域。近年来，由于智能水凝胶在药物的控制释放、基因传送、组织工程等领域的应用前景诱人，因此，科学工作者对智能水凝胶的研究十分活跃。水凝胶根据来源不同可以分为合成类水凝胶和天然类水凝胶。合成类水凝胶常用的单体有丙烯酸及其衍生物、丙烯酞胺及其衍生物等，合成水凝胶具有较好的稳定性，但其生物降解性和生物相容性较差。如常用的丙烯酞胺类物质及其衍生物生物相容性较差，且不可降解，还可能会对人体产生毒副作用 5。这在一定程度上限制了合成类水凝胶在药物控制释放中的应用。天然类水凝胶的原料主要包括壳聚糖、海藻酸钠、纤维素、淀粉等。由于这些天然多糖具有较好的生
4、物相容性和生物降解性，同时价廉易得，因此，天然类水凝胶在药物控制释放领域更具有优势。本文主要介绍海藻酸钠的性质、由海藻酸钠制备水凝胶及其在药物缓控释方面的应用。1 海藻酸钠的结构与性质1.1 海藻酸钠的来源海藻酸钠（Sodium alginate，NaAlg）又称褐藻酸钠，是由褐藻中提取而来的天然多糖，存在于褐藻的细胞壁中。全世界藻类约有 30000 余种，总产量 400 万吨以上，其中褐藻约占 2/3，我国海藻酸钠工业生产的主要原料为海带和野生马尾藻。1.2 海藻酸钠的结构海藻酸胶是海藻细胞壁和细胞间质的主要成分，海藻酸胶分子是由 -D-1,4-甘露糖醛酸和 -L-1,4-古罗糖醛酸两种单体
5、组成的嵌段线性聚合物。在一个分子中，可能只含有其中一种糖醛酸构成的连续链段，也可能由两种糖醛酸链节构成嵌段共聚物 1-5。两种糖醛酸在分子中的比例变化，以及其所在的位置不同，都会直接导致海藻酸的性质差异，如粘性、胶凝性、离子选择性等。海藻酸的化学结构见图：（a ）M 段 (b)G 段 (c)MG 交替段图 1 海藻酸钠分子链的化学组成结构1.3 海藻酸钠的性质海藻酸钠的水溶液具有较高的粘度，已被用作食品的增稠剂、稳定剂、乳化剂等。海藻酸钠是无毒食品，早在 1938 年就己收入美国药典。据报道，海藻酸钠经口服后并未产生免疫性反应，而且无毒，可生物降解。然而海藻酸钠注射剂和植入剂的生物相容性仍存在
6、争议。文献报道 6，大部分的商用海藻酸钠作为药物载体经静脉注射后会引发炎症反应，但用电泳技术纯化后，在啮齿动物体内植入 3 周也不会引发炎症。此外，有些报道称在海藻酸钠植入物周围极少或者不会发生免疫性反应。粘性药物释放系统是通过增加药物在病灶部位的停留时间来提高药物吸收利用率的。研究表明:具有一定电荷密度的聚合物可以作为粘附性载体来使用 7。电荷密度越大，其粘附性越好。聚阴离子型聚合物的生物粘附性要优于聚阳离子型和非离子型聚合物。海藻酸钠由于含有大量的COO ，在水溶液中可表现出聚阴离子行为，具有一定的粘附剂，可作为用于治疗粘膜组织的药物载体。海藻酸钠的 pH 值敏感性源于海藻酸钠中的一 CO
7、O 一 基团，在酸性条件下，一 COO 一 转变成一 COOH，电离度大大降低，海藻酸钠的亲水性降低;pH 值增加时，一 COOH 基团会不断地解离，海藻酸钠的亲水性增加。海藻酸钠小球在低 pH 值的环境中对其包裹的药物的释放量显著减少，这对于口服给药是相当有利的。在胃液中，海藻酸钠会发生收缩形成致密不溶解的膜，其包裹的药物不会释放出来;当到达高 pH 值的肠道时，海藻酸钠膜会溶解，释放出所包裹的药物。然而，对于蛋白质药物，海藻酸钠的这种 pH 值依赖性显示出一定的缺陷。在肠道中，海藻酸钠会迅速崩解，释放出的蛋白质药物随后会被肠道中的蛋白水解酶水解掉。因此，要对海藻酸钠进行改性，以减少蛋白水解
8、酶对药物的破坏。海藻酸钠可以在极其温和的条件下形成凝胶，当有二价阳离子(如 Ca2+、Sr 2+等)存在时，G 单元上的 Na+与二价阳离子发生离子交换反应， G 单元堆积形成交联网络结构，从而形成水凝胶。由于海藻酸钠形成凝胶的条件温和，可以避免敏感性药物、蛋白质、细胞和酶等活性物质的失活。2 海藻酸钠水凝胶的制备2.1 物理交联物理交联的水凝胶是指通过缠结点、微晶区、氢键等物理结合的方式形成的，由于未使用有毒的化学交联剂，因此，物理交联的水凝胶在生物材料方面具有一定的应用前景。图 2 给出了可通过物理作用形成海藻酸钠水凝胶的常见方式。图 2 物理交联海藻酸钠水凝胶9海藻酸钠的分子中含有一 C
9、OO 一 基团，当向海藻酸钠的水溶液中添加二价阳离子时，G 单元中的 Na+会与这些二价阳离子发生交换，使海藻酸钠溶液向凝胶转变。海藻酸钠与多价阳离子结合的能力遵循以下次序:Pb 2+Cu2+Ba2+ Sr2+ Ca2+ 9。虽然 Pb2+和 Cu2+的鳌合能力比 Ca2+强，但是Pb2+和 Cu2+具有一定的生物毒性，因此，当海藻酸钠水凝胶作为药物的释放载体时常选用 Ca2+作为交联剂。用 Ca2+交联制备海藻酸钠水凝胶常见的方法有三种:直接滴加法、反滴法和原位释放法。直接滴加法是把海藻酸钠的水溶液滴加到含有 Ca2+的水溶液中，钙离子由外向内渗透，凝胶粒子的外层交联密度较大。反滴法是将含有
10、 Ca2+的水溶液滴加到海藻酸钠的水溶液中，钙离子由内向外渗透，凝胶粒子的内层交联密度较大。虽然直接滴加法和反滴法较为简单，但是制备的凝胶粒子的交联密度不均匀。原位释放法一般采用碳酸钙(CaCO 3)或硫酸钙 (CaSO4)与葡萄糖酸内酷(GDL)复合体系作作为钙离子源制备水凝胶。在 GDL 溶解的过程中会缓慢地释放出 H+，H +可以分解 CaCO3 释放出钙离子，形成均匀的凝胶。CaCO 3/GDL 制备海藻酸钠水凝胶的示意图如图 3 所示。图 3 CaCO3/GDL 制备海藻酸钠水凝胶示意图 10海藻酸钠的亲水性较强，对亲水性药物的负载率较高，但钙离子交联的凝胶粒子的表面的孔洞较大，药物
11、的“ 突释” 现象严重，并且对疏水性药物的负载率较低。这些不利因素在一定程度上限制了海藻酸钠在药物缓释方面的进一步应用。在制备凝胶粒子的过程中引入一些其它物质，可以改善海藻酸钙凝胶粒子的性能。引入水不溶性物质，如液体石蜡、羟基磷灰石口和镁铝硅酸盐等可以提高疏水性药物的载药量，延缓药物的释放。若引入水溶性物质，如黄原胶、透明质酸钠和卡拉胶等，由于这些聚合物和海藻酸钠之间存在一定的“协同效应”，引入这些聚合物既可以提高凝胶粒子的机械强度，又可以避免“突释” 现象的发生，延长药物的释放时间。聚电解质复合物(PEC)是由带相反电荷的聚电解质在水介质中通过静电作用而形成的，PEC 的形成过程是递增的过程
12、。聚阴离子和聚阳离子形成聚电解质复合物的主要驱动力是静电作用，同时也有可能存在一些其它作用，如氢键、库仑力、范德华力等。海藻酸钠是一种聚阴离子电解质，可以与聚阳离子电解质通过静电作用形成 PEC，此过程不需要催化剂，可以避免将一些有毒物质引入人体。另外，海藻酸钠与聚阳离子电解质形成 PEC 的过程是可逆的。 PEC 的形成受海藻酸钠与聚阳离子的摩尔比、多糖的分子量以及溶液的 pH 值、离子强度等多种因素的影响，通过改变这些因素可以得到不同性能的 PEC 微囊或微粒。PEC 可以增强海藻酸钙凝胶微球/微囊的强度，抑制微球/微囊的崩解，提高药物的缓释性能。众所周知，突然降低海藻酸钠水溶液的 pH
13、值可以得到海藻酸，当缓慢或者可控地释放出氢质子时可以得到海藻酸凝胶。GDL 溶于水后可以缓慢地释放出 H+，海藻酸钠在 GDL 存在的情况下可以得到均匀的海藻酸凝胶。当海藻酸钠的水溶液中含有其它的聚阴离子时，聚阴离子和海藻酸钠之间的静电排斥作用会减缓凝胶的形成 12。Gao 等13人研究了海藻酸钠和羧甲基魔芋葡聚糖两种聚阴离子混合体系在 GDL 存在下的凝胶动力学和流变学性质。体系中羧甲基魔芋葡聚糖的含量越多，或者羧甲基魔芋葡聚糖的取代度越大，混合溶液形成凝胶的速度越慢。2.2 化学交联化学交联水凝胶是指聚合物之间以化学键的形式连接而成三维网络结构。海藻酸钠的糖醛酸单元含有轻基和梭基，这些基团
14、可以与小分子交联剂或其它聚合物的活性官能团发生反应，以此来制备化学交联的海藻酸钠水凝胶。常见的制备化学交联海藻酸钠水凝胶的方法如图 4 所示。图 4 化学交联制备海藻酸钠水凝胶的示意图海藻酸钠的糖醛酸单元含有两个羟基，可以与戊二醛、环氧氯丙烷、硼砂等小分子交联剂发生反应。但这些交联剂均具有生物毒性，在水凝胶使用前应完全除去。海藻酸钠与戊二醛在 HCI 的催化作用下发生缩醛反应，可制得交联的凝胶网络。与钙离子交联的海藻酸钠凝胶粒子相比，戊二醛交联的海藻酸钠水凝胶对药物的“突释”现象有所改善，但还不是很理想，而且药物的负载率低。为解决这一问题，可向凝胶网络中引入亲水性的非离子型聚合物，如瓜尔胶(G
15、G)。GG 中含有伯轻基和仲轻基，可被戊二醛交联。在海藻酸钠和瓜尔胶的体系中，同时存在 SA 一 SA、GG 一 GG和 SA 一 GG 三种交联结构，海藻酸钠/瓜尔胶水凝胶对蛋白质的负载率有很大程度的提高，而且缓释性更好 14。海藻酸钠溶于水后，其分子结构中的梭基以一 COO 一 反应活性较低。一般情况下，先用EDC/NSH 将羧基活化，再与带有伯胺的分子发生缩合反应，如乙二胺、蛋白质等均可交联海藻酸钠的梭基。Tada 等人 15将人血清白蛋白(HAS) 作为交联剂制备了海藻酸钠水凝胶(HAS-AL)。由于HAS 和海藻酸钠均具有生物相容性和生物可降解性，HAS-AL 水凝胶可作为药物载体，
16、并且对带有正电荷的二丁卡因(局部麻醉药 )具有较大的负载量。同时， HAS 也是一种药物，当 HAS-AL 凝胶进入肠道后，在酶的作用下，HAS 可以从凝胶网络中释放出来。因此，HAS-AL 凝胶作为阳离子药物的载体比其它水凝胶载体更具有优势。海藻酸钠分子的糖醛酸单元具有顺二醇结构，其顺二醇结构中的 C-C 键会被 NaIO4 氧化，并生成两个醛基。醛基的反应活性高于-H 和-COO 一 ，从而使海藻酸钠可以更快的与二胺或多胺类物质发生席夫碱交联反应。明胶是由 18 种氨基酸组成的具有蛋白结构的两性聚电解质，其分子链中含有大量的氨基，可以与氧化海藻酸钠生成席夫碱。2.3 酶交联采用酶交联法制备
17、水凝胶既可以避免使用有毒的小分子交联剂，又可以提高凝胶的强度，还可以提高水凝胶的生物相容性。酶具有高效性，其催化效率是无机催化剂的 107-013 倍，并且反应条件温和，还具有专一性，一种酶只能催化一种或一类化学反应，避免了副反应的发生。因此，酶交联法制备水凝胶更具有应用前景。2.4 互穿聚合物网络互穿聚合物网络(IPN)是由两种或两种以上的交联聚合物通过网络的相互贯穿、缠结而成的聚合物体系 16，当体系中只有一种聚合物交联时，称之为半互穿聚合物网络(Semi-IPN)。IPN 技术可以选择具有某种特殊性能的聚合物来弥补海藻酸钠的缺陷，例如，引入聚乙烯醇(PVA)可以增加凝胶的弹性，引入聚（N
18、-异丙基丙烯酰胺） （NIPAAm）可以使水凝胶具有温度敏感性。一般情况下，离子交联的海藻酸钠凝胶是刚性的，易碎。这一特性使以膜或者纤维形式存在的海藻酸钠水凝胶不易保存，这就需要向海藻酸钠凝胶中引入柔软性较好的 PVA。PVA 可以通过反复冷冻- 冻的方式形成物理交联的水凝胶， PVA 水凝胶具有较好的弹性和吸水能力。先将海藻酸钠溶于 PVA 的水溶液中，以滴加的方式将该混合溶液添加到含有 Ca2+的水溶液制得凝胶粒子，再将凝胶粒子反复地冷冻-解冻，即可得到具有互穿网络结构的 Ca2+-Aginate/PVA 水凝胶 17。3 智能型海藻酸钠水凝胶3.1 pH 值敏感性海藻酸钠水凝胶 18由海
19、藻酸钠单一组分制成的水凝胶具有 pH 值敏感性，但不管是物理交联还是化学交联，海藻酸钠水凝胶的药物缓释性均不理想，而且凝胶的孔洞较大，药物在负载过程中流失严重。因此，一般将海藻酸钠和其他的高分子组分结合使用。聚丙烯酸(PAA)分子链中含有可解离的羧基，这使得 PAA 具有 pH 值敏感性。SA-PAA 水凝胶在 pH4.0 的缓冲溶液中溶胀时，由于海藻酸钠和 PAA 中的羧基均以 COOH 的形式存在，羧基之间的氢键作用使水凝胶表现出了明显的“过溶胀”现象，即凝胶的溶胀比先达到一个最大值，然后再减小，直至平衡。3.2 pH 值/温度双重敏感性海藻酸钠水凝胶 19海藻酸钠具有 pH 值敏感性，但
20、仅具有这一性质还不够。当人体生病时，病灶部位的 pH 值和温度都有可能发生变化，因此，将具有温度敏感性的高分子引入海藻酸钠水凝胶中更有利于药物的控制释放。温度敏感性水凝胶可分为热胀型和热缩型，热胀型水凝胶是指水凝胶的溶胀比随着温度的升高而增大，热缩型水凝胶是指凝胶的溶胀比随着温度的升高而降低。聚丙烯酞胺类水凝胶，如聚（N- 异丙基丙烯酰胺） （PNIPAAm）属于热缩型水凝胶。而热胀型水凝胶在药物释放领域中的应用较少。PNIPAAm 水凝胶之所以会发生体积相转变，是因为 PNIRAAm 链段内存在亲/疏水平衡。当温度低于最低临界溶解温度时，酰胺基团可以和水分子形成较强的氢键，这使 PNIPAA
21、m 的亲水性增加，宏观上表现为凝胶溶胀; 当环境的温度高于最低临界溶解温度时，酞胺基团与水分子之间的氢键作用减弱，异丙基之间的疏水作用增强，PNIPAAm 链段收缩，宏观上表现为凝胶收缩。3.3 磁敏感性海藻酸钠水凝胶 20海藻酸钠水凝胶本身不具有磁敏感性，通过吸附或包埋磁性物质之后才具有磁场响应性。将纳米四氧化三铁(Fe 3O4)分散在海藻酸钠的水溶液中，用戊二醛或 CaCl2 交联，即可获得包埋 Fe3O4 粒子的海藻酸钠水凝胶 Fe3O4 可由氯化亚铁 (FeC12)和氯化铁 (FeC13)在碱性条件下采用化学沉淀法制备。磁性海藻酸钠水凝胶制备方法简单，靶向性好，在药物的控制释放方面有广
22、阔的应用前景。3.4 电敏感性海藻酸钠水凝胶 21电敏感性水凝胶一般要求凝胶网络中带有可电离的基团，凝胶网络带有电荷后即可在外加电场的作用下发生可逆的弯曲形变或体积形变。海藻酸钠是一种高分子聚电解质，其水凝胶具有电刺激响应性。在非接触直流电场的作用下，NaCl 溶液中的海藻酸钠水凝胶向负极偏转，并且电场强度越大，水凝胶的弯曲速度越快。海藻酸钠水凝胶的三维网络带有负电荷，施加电场后，凝胶中吸附的水分子会从负极释放出来，致使负极的渗透压降低，正极的渗透压升高。因此，正极的凝胶溶胀，负极的凝胶收缩，最直观的变化表现为水凝胶向负极弯曲。4 海藻酸钠水凝胶在药物释放中的应用 22-254.1 口服给药口
23、服给药是药物疗法中最常采用的给药方式，药物经胃肠道勃膜吸收。口服给药具有给药方式简便、价格低廉等优点。（1）药物在胃部释放 虽然胃的表面积较小，不是药物的主要吸收部位，但是有些药物在胃部容易吸收。如诺氟沙星等酸性药物，在酸性条件下较稳定，适宜在胃部溶解吸收。另外，治疗胃部疾病的药物只有在胃部吸收才能发挥疗效。胃的排空时间一般为 2-3h，因此，有必要延长药物在胃部的停留时间，提高药物的利用度，减少给药次数。冷冻干燥法制备的海藻酸钠凝胶粒子的密度较小，通过调整海藻酸钠溶液的浓度可以使凝胶粒子的密度小于胃液的密度，此时海藻酸钠凝胶粒子可漂浮在胃液上，延长了药物在胃部的停留时间。（2）药物在肠道释放
24、 肠道具有较大的吸收面积，血流丰富，药物在肠道内停留时间较长，因此，肠道是营养成分及药物的主要吸收部位。蛋白质和多肽类药物易被胃中的酶降解，临床上通常采用注射的方式给药。但是长期注射给药易给病人带来不便，研究口服的蛋白质和多肽类药物是目前国内外医药界广泛关注的问题。4.2 皮下给药皮下给药是指通过注射、植入等方式使药物进入皮下组织发挥疗效。海藻酸钠水凝胶可以根据病症的不同或病灶部位改变其凝胶的组成或制备方法，这使得海藻酸钠成为皮下给药和植入治疗领域的重点关注材料。与其它皮下给药或植入材料相比，海藻酸钠无免疫原性，且不会引发炎症。关于用于皮下给药的海藻酸钠水凝胶的研究主要集中在海藻酸钠水凝胶的生
25、物降解性以及是否需要后续手术治疗等方面。皮下给药的一个重要应用领域是为软骨、骨骼和神经组织增补生长因子或粘多糖分子。血管内皮生长因子(VEGF)是临床上用于促进血管生成的一类蛋白质生长因子，但其半衰期较短(不足 6min)，需要反复给药。虽然目前海藻酸钠水凝胶只能通过有限的手段来控制 VEGF 的释放，但是海藻酸钠还是成为 VEG 运载的首选材料。4.3 粘膜给药粘膜给药的主要途径有口腔、鼻腔、眼部等，粘膜组织的毛细血管丰富，药物可直接进入血液循环，避免肝脏的首过效应( 首过效应是指某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血液循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象)。
26、（1）口腔粘膜给药 口腔粘膜给药分为脸颊和舌下给药，颊粘膜和舌下粘膜的吸收表面积大，血管多，酶种类少、活性低。 （2）眼粘膜给药 海藻酸钠水溶液在眼部可快速地形成凝胶，而且不需外加钙离子。海藻酸钠中 G 单元的含量越高，形成凝胶的速度越快。海藻酸钠在眼部原位形成凝胶可以延长毛果芸香碱在眼部的停留时间，减少药物的流失。参考文献1 Ihor T.,Sergiy M. Stimuli-responsive porous hydrogels at interfaces for molecular filtration,separation,controlled release,and gating i
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