1、卒中后中枢性疼痛 （Central post-stroke pain，CPSP）,Introduction,Edinger1于1891年提出中枢性疼痛的概念。 1906年，Dejerine 、Roussy2发表的论文丘脑综合征中对CPSP进行了详细描述。,1 Edinger L. Giebt es central antstehender Schmerzen?Dtsch Z Nervenheilk 1891; 1: 26282. 2 Djerine J, Roussy G. Le syndrome thalamique. Rev Neurol (Paris)1906; 14: 52132,(1
2、) a thalamic lesion, (2) slight hemiplegia, (3) disturbance of superficial and deep sensibility, (4) hemiataxia and hemiastereognosia, (5) intolerable pain, and (6) choreoathetoid movements,CPSP现被认为是“中枢神经系统体感通路上的脑血管性病灶直接后果所导致的疼痛”。 主要表现为明确躯体部位的疼痛； 局部的感觉缺失(-)和疼痛区域的过度敏感性(+)体征； 排除疼痛伤害、精神因素、周围神经病等造成的疼痛中枢
3、性疼痛可由脊髓丘脑和丘脑皮质通路上任何部位病变引起，并非局限于丘脑病变。,1 Edinger L. Giebt es central antstehender Schmerzen?Dtsch Z Nervenheilk 1891; 1: 26282. 2 Djerine J, Roussy G. Le syndrome thalamique. Rev Neurol (Paris)1906; 14: 52132,Definition of CPSP,H Klit. Central post-stroke pain: clinical characteristics,pathophysiology
4、, and management Lancet Neurol. 2009 Sep;8(9):857-68,Locations of stroke producing central post-stroke pain,Kumar. Anesth Analg 2009;108:164557,1 sensory cortex; 2 thalamocortical projection of spinothalamic sensations; 3 ventral posterolateral nucleus of thalamus; 4 mid-brain; 5 pons 6 and 7 medull
5、a,Stroke lesion and Central Poststroke pain localization,Kumar. Anesth Analg 2009;108:164557,丘脑腹后外侧核损害最容易引起偏身痛； 幕上病变最易导致肢体痛及锐痛和冷感觉减退； 幕下病变最易导致面痛，对热感觉减退；,Stroke lesion and Central Poststroke pain localization,Epidemiology of CPSP,多数报道1-3范围广，1%-12%； 年轻人多发4； 男性多见（易患丘脑卒中、Wallenberg Syn等）4 卒中后即刻到10年内均可以发
6、生CPSP4； 18%的丘脑卒中发病同时发生4；,1Bogousslavsky J. Thalamic infarcts: clinical syndromes, etiology, and prognosis. Neurology 1988; 38: 83748. 2Widar M.Long-term pain conditions after a stroke. J Rehabil Med 2002;34: 16570. 3Bowsher D. Stroke and central poststroke pain in an elderly population. J Pain 2001;
7、 2: 25861. 4Gyanendra Kumar. Central post-stroke pain: Current evidence. J Neurological Sci, 284 (2009) 1017.,Clinical characteristics of CPSP,与病变大小、损伤侧无显著相关性；与部位（ brainstem or thalamus）有一定相关性； 自发痛与诱发痛并存（spontaneous or evoked）； 疼痛分布范围可大可小 (the hand, to one side of the body) ； 受部位影响感觉的“阴性”与“阳性”体征并存（“
8、negative” and “positive” sensory events）； 痛觉超敏（Allodynia）、痛觉过敏（Hyperpathia）与感觉迟滞（Dysesthesias）并存； 卒中后不同时期均可发生，90%有客观感觉异常；,Kumar. Anesth Analg 2009;108:164557,Kumar B，et al. Anesth Analg. 2009,May;108(5):1645-57,确诊标准 与CNS损伤相应的躯体部位疼痛; 有卒中病史且在卒中发作时或发作后开始疼痛; 影像证实CNS损伤灶，与CNS损伤相应的阴性或阳性躯体部位感觉体征; 排除其它疼痛原因如伤
9、害感受或周围神经病理性疼痛;,支持标准 与运动、炎症或其它组织损伤无关的疼痛; 虽然可有各式各样的疼痛、但主要为灼痛、冷痛、电击样痛、酸痛、压 痛、蛰刺痛、发麻; 触或冷可诱发极度疼痛或感觉迟滞;,Diagnostic criteria for CPSP,H Klit. Central post-stroke pain: clinical characteristics,pathophysiology, and management Lancet Neurol. 2009 Sep;8(9):857-68,评分,6个问题,ID Pain：患者自评量表,Portenoy R. Curr Med R
10、es Opin 2006;22:1555-1565,Portenoy R. Curr Med Res Opin 2006;22:1555-1565.,Pathophysiology: possible mechanisms,中枢敏化（痛觉过敏和痛觉超敏） 脊髓丘脑束功能异常（DTI） 中枢性失抑制 丘脑病变（投射皮质的接力神经元和GABA能中间抑制性神经元）及网状神经元激活（PET/SPECT显示丘脑代谢及活动下降）,Nicholson. Neurology 2004; 62(Suppl 2): S30-36.,1.Central sensitisation,CNS病灶导致大脑结构、神经生化改
11、变，兴奋性神经递质和炎性介质释放 ，增加神经元的兴奋性； CPSP的自发痛可能与丘脑或皮层传入神经阻滞，神经元兴奋性增加或自发性放电有关； 脱抑制和易化增强，神经元兴奋性增加导致中枢敏化，慢性疼痛发生；许多药物通过降低神经元兴奋性而发挥止痛效果；,2.Alterations in spinothalamic tract function,脊髓丘脑束是重要的感觉传导通路；脊髓丘脑束通路受损，痛觉和温度觉信号传导紊乱，发生CPSP； 激光诱发电位（laser-evoked potentials）可以证实脊髓丘脑束传导功能损伤1。但不是所有脊髓丘脑束受损的病例都会出现疼痛； 对针刺觉和温度觉的高度敏
12、感性在CPSP的病人中更为常见，提示脊髓丘脑束的高度兴奋性和持续激活与疼痛发生有关,1Bromm B. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1991 JulAug;80(4):28491.,3.Disinhibition theories（A-C）,A 脊髓丘脑束（STT）向丘脑后外侧传入减少，引起丘脑内侧失抑制 B 脊髓丘脑束的外侧冷信号损害，导致背内侧核向岛叶的温度感觉皮质传入受损，边缘系统和脑干疼痛调节结构失抑制 C 快速传导的外侧传入投射产生的正常的抑制作用损害，引起慢传导的多突触传递失抑制 D 到丘脑的上行通路失传入（或兴奋性增高），引起丘脑神经
13、元兴奋性增高 E STT的病变导致正常存在于丘脑与皮质之间的信号反馈丧失,H Klit. Central post-stroke pain: clinical characteristics,pathophysiology, and management Lancet Neurol. 2009 Sep;8(9):857-68,前扣带皮层,腹后内侧核,臂旁核/中脑 导水管周围灰质,新脊髓丘脑/ 脊髓丘脑侧束,岛叶,脊髓网状丘脑/ 脊髓丘脑内侧束,4.Thalamic changes,丘脑部位病变CPSP发生率更高； 痛觉超敏（allodynia）发生时， SPECT 、 PET扫描发现丘脑活动增
14、强； 在CPSP病人可以记录到丘脑腹后外侧核神经元爆发性放电； 动物实验证实丘脑外侧核的神经元兴奋性增加是由于经脊髓丘脑束上传到丘脑的上行通路缺失（Fig.D） 失传入、丘脑部位GABA能神经元失抑制、胶质细胞激活等与CPSP有关；,Management of CPSP,Medical Progress January 2009,神经病理性疼痛的新型药物 -普瑞巴林（乐瑞卡）,普瑞巴林多途径抑制疼痛，疗效更优,MARK STILLMAN, MD.CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2006;73(8):726-739 Ivo W. Tremont-Luka
15、ts,et al. Drugs 2000 ; 60 (5) Yuichi Takeuchi et al. Neuropharmacology 2007;53:842-853 H.-J. YOU,et al. Neuroscience.2009:18451853 Stephen P.Hunt et al. NEUROSCIENCE.NATURE REVIEWS.2010:83-91,普瑞巴林(普瑞巴林)1,3,4,抗惊厥药(如普瑞巴林) 阿片制剂 NMDA-受体拮抗剂 三环c/SNRI 抗抑郁剂,局部麻醉药 外用止痛药 抗惊厥药(如卡马西平2) 三环c/SNRI 抗抑郁剂 阿片制剂,抗惊厥药(如
16、普瑞巴林) 阿片 三环c/SNRI 抗抑郁剂1 文拉法辛 度洛西汀,普瑞巴林可有效作用于中枢神经系统,1.Michael Tuchman, et al. Central Sensitization and CaV 2 Ligands in Chronic Pain Syndromes: Pathologic Processes and Pharmacologic Effect. The Journal of Pain, Vol 11, No 12 (December), 2010: pp 1241-1249 2. David J. Dooley, et al. Ca2+ channel 2 l
17、igands: novel modulators of neurotransmission.Trends in Pharmacological Sciences.2006;(28)2: 75-82 3. MARK STILLMAN, et al. Clinical approach to patients with neuropathic pain. Cleveland Clinic Journal Of Medicine.2006;73(8): 726-739 4. Mitsuo Tanabe, et al. Pain Relief by Gabapentin and Pregabalin
18、Via Supraspinal Mechanisms After Peripheral Nerve Injury. Journal of Neuroscience Research 86.2008;3258-3264 5. Yuichi Takeuchi, et al. Pregabalin, S-(+)-3-isobutylgaba, activates the descending noradrenergic system to alleviate neuropathic pain in the mouse partial sciatic nerve ligation model. Neu
19、ropharmacology.2007; 53: 842-853 6. Victoria Chapman, et al. Effects of systemic carbamazepine and gabapentin on spinal neuronal responses in spinal nerve ligated rats.Pain.1998; 75: 261-272 7. A. H. Dickenson, et al.Anti-convulsants and Anti-depressants. HEP.2006;177:145-77,卡马西平等药物无法很好地治疗NeP,Safety
20、 and efficacy of pregabalin in patients with central post-stroke pain,PAIN. 152 (2011): 10181023,研究目的：评估对比安慰剂治疗CPSP患者的疗效和安全性 研究设计：一项为期13周，随机、双盲、多中心、安慰剂对照，平行分组研究。 研究人群：纳入18岁CPSP患者219例，普瑞巴林组150-600mg/d,n=110；安慰剂组，n=109； 疗效对比：基线时平均疼痛强度评分：6.5 vs 6.3； 终点时平均疼痛强度评分：4.9 vs 5.0 （p=0.578） 与安慰剂相比，显著降低患者焦虑评分（p=
21、0.015）；显著改善患者患者睡眠质量、临床总体印象评分（p0.05）,PAIN. 152 (2011): 10181023,Weekly mean pain score,普瑞巴林可以缓解患者疼痛,安全性：普瑞巴林组因不良反应而终止治疗的发生率为8.2%，安慰剂组为3.7%； 普瑞巴林最常见的不良反应为：头晕、嗜睡、外周水肿及体重增加； 结论：普瑞巴林治疗卒中后中枢性疼痛有很好的安全性；与安慰剂相比，普瑞巴林可以显著改善患者睡眠质量、焦虑状态，提高患者生活质量，是临床治疗CPSP的重要选择药物。,PAIN. 152 (2011): 10181023,总结,CPSP是脑血管事件后发生的神经病理性
22、疼痛综合征，主要表现为与脑损伤区域相对应的躯体部位的疼痛与感觉异常； CPSP特点为自发痛与诱发痛并存； 机制有中枢敏化、丘脑改变、去抑制等； 阿米替林、普瑞巴林、加巴喷丁为一线治疗； 普瑞巴林调控钙离子通道，抑制中枢敏化，是临床治疗CPSP的重要选择药物；,Q A,Case,刘XX，男，68岁。 2013.6.28 因“左侧肢体无力6小时”就诊。 既往史：高血压病史，服用络活喜5mg/d; 体格检查：Bp160/90mmHg,神志清，左侧中枢性面舌瘫，左侧肢体肌力4级，左侧Babinski sign（+），左侧偏身针刺觉减退； 脑CT：右侧基底节区低密度灶； 诊断：脑梗死（右侧基底节区）,2
23、013.10.14 一周前出现左侧肢体麻木疼痛，胀痛，以左手为主，伴烧灼感，睡眠差，情绪低落。 体格检查： 神志清，对答切题，左鼻唇沟略浅，左侧肢体肌力4.5级，肌张力正常，左侧偏身针刺觉减退，左手痛觉过敏。ID Pain量表评分3分，疼痛视觉模拟评分（VAS）6分 诊断：CPSP,处理：加巴喷丁0.1起始，逐渐加量至0.3Tid 诊断：CPSP 2013.10.28 复诊，仍有左侧偏身麻木，睡眠改善； 2014.3.31 左侧偏身麻木疼痛较前加重，病人对加巴喷丁疗效不满意。 调整治疗方案：普瑞巴林75mg，Bid； 2014.4.14 复诊，麻木疼痛明显减轻，VAS评分4分；,Thank you！,
