1、重症肌无力治疗策略,重症肌无力 （Myasthenia Gravis，MG）,概念 :累及神经肌肉接头 乙酰胆碱受体抗体介导 补体参与的获得性自身免疫性疾病 临床表现：横纹肌收缩无力，易疲劳,发病机制,临床分类 （改良Osserman 分型）, 型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，年之内其他肌群不受累 型：全身型，有一组以上肌群受累 A 型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生活能自理 B 型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和构音难，生活自理困难,临床分类（改良Osserman 分型）, 型：重度激进型，起病急、进展快
2、，发病数周或数月内即可累及咽喉肌，半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理 型：迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展，开始表现为 、 A 、 B 型，两年内逐渐发展至累及呼吸肌 型：肌萎缩型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩,临床分类,重症肌无力诊断,诊断依据： 横纹肌易疲劳性：肌无力晨轻暮重，活动后加重，休息后减轻、缓解 药理学特征：新斯的明试验阳性（许氏相对评分 60 ） 电生理学特征：低频重复刺激波幅衰竭10%以上。常规检查的神经是面神经、副神经、腋神经、尺神经 血清学特征：约8090的全身型MG患者血中可检测到AChRAb。约60的单纯眼肌型MG患者血中可检测到AChRAb,重症肌无力诊
3、断,诊断分析步骤 （）确定MG 诊断、分清类型，识别危象类型 （）明确胸腺病理性质，区别胸腺增生与肿瘤， 并进一步区别良性与恶性肿瘤 （）明确是否伴随其他疾病，如甲状腺功能亢进、多发性肌炎、溶血性贫血等,重症肌无力的治疗,治疗目标,MG患者的发病年龄大多在社会活动的高峰年代，因此，治疗目标是: 使眼症状、四肢无力、吞咽困难及呼吸困难等症状得到缓解、好转、治愈 预防上述症状的复发 回归正常的社会生活,治疗现状,激素、免疫抑制剂 抑制AChRAb产生 血浆置换 一过性去除血中的AChRAb 大剂量丙球冲击 降低AChRAb滴度 胆碱酯酶抑制剂 增加神经肌肉接头处ACh浓度 胸腺摘除 去除MG发病的
4、根源？,治疗方法,胆碱酯酶抑制剂治疗 是治疗所有类型MG 的一线药物，用于改善临床症状。溴化吡啶斯的明最为常用 给药间隔时间、频次、剂量应个体化。国内一般最大剂量为480mg / d （8片） 不良反应包括：恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和呼吸道分泌物增多。可与654-2联合应用,糖皮质激素治疗,常用CS口服药是PSL，服药方法： 每日大剂量疗法 隔日大剂量疗法 每日渐增疗法 隔日渐增疗法 根据MG的类型可选择上述疗法,PSL每日疗法： 5.0mg=4mg甲泼尼龙（美卓乐） 每日大剂量疗法：开始6080mg/d（美卓乐1216片），每日一次顿服 每日渐增疗法：从1520mg/d开始（美卓乐34
5、片），每隔23日增加5mg，达5060mg/d为止 症状改善后稳定13个月才可开始逐渐减量并过渡到隔日服药 使用糖皮质激素期间可使约40 50MG患者肌无力症状在4-10天内一过性加重，并可能促发肌无力危象,减量:口服PSL疗法的减量不得5mg/月，否则易发生MG症状恶化 并用其他免疫抑制剂者，PSL减量速度可稍快 每日或隔日大剂量PSL口服疗法的疗效出现时间：一般为0.575天，平均约2周 最大疗效出现时间：3天6年，平均19月 中等度改善完全缓解率：欧美文献6395%，日本文献81100%,口服PSL疗法对不同MG患者的疗效不同 轻症病例一般对CS反应性较好 老年患者的有效率较高 虽然报道
6、病程长短对有效率影响不大，但发病率2年开始治疗者的完全缓解率较高（早期治疗）,病情危重良好医患沟通+充分机械通气准备，使用糖皮质激素冲击治疗： 甲泼尼龙1000 mgd 静脉注射3d 500 mgd静脉注射 d ；或地塞米松10 20 mgd 静脉注射周 冲击治疗后改为醋酸泼尼松按体质量 mg（kg d）晨顿服。症状缓解后，维持 周后逐渐减量（同前）,其他免疫抑制剂,硫唑嘌呤：是治疗成年全身型MG的一线药物。单独使用免疫抑制剂作用不及糖皮质激素，与糖皮质激素联合使用，疗效好于单用糖皮质激素。多于使用后个月起效。方法：成人24mgkg/d，分 次口服，可长期服用 甲氨蝶呤：主要用于一线免疫抑制剂
7、药物无效的患者，但目前缺乏在MG患者中使用的证据。起效较快。其使用方法为：静脉滴注1015mg/周，连用24周,环孢素A：治疗成年全身型MG的二线药物，通常使用后个月起效，主要用于糖皮质激素或硫唑嘌呤因不良反应不能坚持用药的MG患者，可以显著改善肌无力症状 使用方法：按体质量 mgkg/d口服，可长期服用。主要不良反应包括：肾功能损害、高血压、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等,环磷酰胺：用于其他免疫抑制药物治疗不能耐受或无效的患者。其使用方法为：成人静脉滴注400 800mg周，或分次口服100mgd，直至总量10g儿童应慎用，按体量35mgkg/d（不大于100mg）分2次口服，好转后减量
8、为按体量2mgkg/d（不大于50mg）。不良反应包括：白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎和骨髓抑制等,他克莫司（FK-506）治疗MG 是治疗成年全身型MG的二线药物，试用于临床症状控制不好，特别是RyR抗体阳性的MG患者 使用方法：口服，mg/d ，有条件时查血药浓度并根据血药浓度调整药物剂量 不良反应包括：恶心、麻木、腹泻、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功能损害等 服药期间至少每月查血常规、血糖和肝肾功能 次,其他：目前国内外应用的免疫抑制剂，有霉酚酸酯和针对白细胞抗原的抗体CD20（利妥昔单抗）,静脉注射用丙种球蛋白（IVIG）,IVIG的作用机制 抑
9、制抗AchR抗体的产生 与AchR抗体结合，使后者减少 增加NK细胞，刺激T抑制细胞以减少自身抗体 使补体活化，在MNJ部位抑制抗原抗体反应,静脉注射用丙种球蛋白（IVIG）,适用于病情急性进展、胸腺手术术前准备的患者，可与起效较慢的免疫抑制药物或大剂量糖皮质激素联合使用 重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的使用量 使用方法为：按体质量400 mgkg/d ，静脉注射5d 。不良反应包括：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功损害等,血浆置换,适应症与IVIG相同，长期重复使用并不能增加远期疗效。血浆交换第1周隔日1次，共3次，若症状改善不明显其后每周次。作用可持续13月 在使用IVIG后3
10、周内不能进行血浆交换 不良反应：血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的MG患者应禁用此治疗方法,一、不同类型MG患者的药物选择,单纯眼肌型MG ：患者病初使用胆碱酯酶抑制剂治疗即可，剂量应个体化。如果疗效不佳可考虑联合应用糖皮质激素或甲泼尼龙冲击治疗？,治疗方法的选择,单纯眼肌型MG ：近年来有研究报道，单纯眼肌型MG早期使用糖皮质激素，可预防眼肌型向全身型MG的转化，但目前仍然缺乏相应的前瞻性随机对照研究结果的支持证据,全身型MG,一般只用胆碱酯酶抑制剂不足以完全改善症状，需要联合使用糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺或环孢素等免疫抑制剂治疗 部分全身型MG需甲泼尼龙冲击治疗 如疗效仍
11、欠佳，可考虑丙种球蛋白冲击,MG危象的处理,发生危象时呼吸机功能严重受累可危及生命 积极行人工辅助呼吸，包括正压呼吸、气管插管和气管切开 动脉血气分析监测血氧饱和度和二氧化碳分压 进一步判断MG 危象的性质是肌无力危象还是胆碱能危象,MG危象的处理,胆碱酯酶抑制剂 如为肌无力危象，应酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量(?),直到疗效满意为止；如为胆碱能危象，则要停止使用胆碱酯酶抑制剂57天 上呼吸机即应停用胆碱酯酶抑制剂，即“干枯疗法”，一旦脱机，即加用溴吡啶斯的明60mg ,Tid。,MG危象的处理,糖皮质激素：气管插管或气管切开后不限制使用糖皮质激素，应尽快使用甲基强地松龙冲击 大剂量丙种球蛋白
12、使用免疫抑制剂：如他克莫司或环孢素等,难治性重症肌无力,概念：指一类对常规的胆碱酯酶抑制剂及糖皮质激素治疗不敏感的MG，包括眼肌型和全身型 治疗：在大剂量丙球冲击的基础上，加用免疫抑制剂（他克莫司等）或用血浆置换；双重血浆过滤（DFPP）； rituximab 有报道，难治性MG经多次胸腺摘除可使肌无力症状显著好转、改善,二、胸腺瘤和胸腺增生MG,胸腺瘤：MG伴胸腺瘤患者尽早行胸腺瘤摘除手术，而不考虑MG的严重程度，早期手术治疗可以降低肿瘤扩散的风险 胸腺增生:根据目前国际多中心胸腺增生MG患者胸腺摘除术后疗效调查情况看,单纯胸腺增生患者的疗效还不能肯定。但是多数患者术后仍然获益,轻型患者较少
13、从手术中获益；症状较重，特别是全身型合并AchR抗体阳性的MG患者手术后临床症状常得到缓解、好转；手术年龄一般为18周岁以上 手术前用药：术前仍要使用胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制剂，维持原剂量；糖皮质激素按情况酌情减量为防止术后出现肌无力危象，术前可予丙种球蛋白等药物治疗,三、暂时性新生儿,系患有MG的母亲体内AChR 抗体经母婴胎盘垂直传播所致发生的新生儿MG，通常新生儿出生后数小时到数天内出现肌无力症状，临床表现与一般MG相同，具有自限性 病程中须严密监测呼吸及四肢肌力，如症状严重可酌情使用胆碱酯酶抑制剂，必要时可进行血浆交换治疗等,四、婴幼儿MG患者,国内婴幼儿期MG多为单纯眼肌型，约25左
14、右的患儿经过适当治疗后可完全治愈 通常单独使用胆碱酯酶抑制剂即可改善症状，疗效不满意时可短期使用糖皮质激素 考虑对血象及骨髓的抑制作用，通常不主张使用其他免疫抑制药物 儿童期MG患儿经药物治疗疗效不满意时，可酌情考虑行胸腺摘除手术进行治疗,五、老年重症肌无力,多数伴有胸腺瘤，少数伴有胸腺增生 在药物治疗时应注意患者是否有骨质疏松、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化及心动过缓等情况,六、妊娠与重症肌无力,育龄期MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。部分育龄期MG患者怀孕后症状缓解、好转，也有报道怀孕后MG症状加重 MG患者怀孕期间使用胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素相对安全，其他免疫抑制药物有可能影
15、响胚胎的正常发育，应在怀孕前停用 有学者提出不主张女性MG患者怀孕,七、抗MuSK抗体阳性MG患者,一般而言，对于抗AChRAb阴性而抗MuSK抗体阳性的全身型MG患者，对胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素及其他免疫抑制剂疗效均较差，目前尚无特殊治疗方法，血浆交换可短期缓解肌无力症状 有文献报道胸腺摘除手术可使部分抗MuSK抗体阳性的MG患者获益,八、先天性重症肌无力,因先天性神经肌肉接头处乙酰胆碱受体发育不良所致 处理原则与一般重症肌无力患者相同,九、合并其他自身免疫性疾病的病人,MG患者可合并多发性肌炎、多发性硬化、周期性麻痹、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barr综合征等疾病
16、 在积极治疗重症肌无力的同时，兼顾合并的其他疾病 甲亢合并MG的治疗（MG患者5%合并甲亢），首先使甲状腺功能正常化。甲状腺功能正常约12年后，MG症状才慢慢改善,十、癌性重症肌无力,多数继发于小细胞肺癌，也可以并发于其他恶性肿瘤。癌性肌无力对胆碱酯酶药物反应较差，要积极治疗原发病 对症治疗改善症状：3、4二氢基吡啶（国内药物）,出院病人用药,出院时要对肌无力程度正确评估、评分。目前较为适用的是美国MG协会推荐的评分方法（QMG） 胆碱酯酶抑制：根据病情，适量使用 糖皮质激素：根据病情变化逐渐减量。维持量为10-20mg，1次/早/隔日 免疫抑制剂：如血象和骨髓没有抑制，肝、肾功能不受影响，则可以长期使用，可使MG的病情得到长期稳定和减少糖皮质激素的用量,预 后：,眼肌型MG：1525%可以自愈，2030%始终局限于眼外肌，余5070%中，绝大多数在起病3年内逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成为全身型MG 2/3的MG患者在发病1年内疾病严重程度达到高峰，20%的患者在发病1年内出现MG危象 以下情况肌无力症状会有所加重，如上呼吸道感染、腹泻、甲状腺疾病、怀孕、体温升高、精神创伤和使用影响神经肌肉接头传递的药物等,预 后：,在广泛使用免疫抑制药物之前，MG的死亡率高达30%，随着机械通气、重症监护技术以及免疫治疗的发展，目前死亡率已降至5%以下,谢谢,
