FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究一般性考虑》.doc

1、FDA口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:一般性考虑介绍作者: highdragon (站内联系 TA) 发布: 2007-05-19FDA口服制 剂 的生物利用度和生物等效性研究: 一般性考 虑介绍 正文 审评四部审评七室 陈俊春 审校I. 前言本指导原则的目的是向计划在研究性新药申请（IND）、新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）及其补充申请中包括口服制剂的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究内容的申办者和/或申请者提供建议。本指导原则包含的建议是关于在申请口服制剂时如何满足第 320 部分（21 CFR 320）所规定的对 BA 和 BE 的要求。 该指导原则也适合于可用

2、全身暴露测量指标来确证 BA 和 BE 的非口服给药制剂（如：经皮给药系统和某些直肠给药或鼻腔给药的制剂）。我们相信本指导原则将有助于申请者合理规划为申报 NDA 而在 IND期间进行的 BA 和 BE 研究，以及为申报 ANDA 而进行的 BE 研究和为在 NDA 和 ANDA 批准后的某些变更而进行 BE 研究。本指导原则对 2000 年 10 月份的指导原则进行了修订。我们在下述几个方面做了修订：(1) 研究设计和溶出方法的进展；(2) BA 测量指标的比较；(3) 有比例关系的定义；(4) 免做生物等效性研究的条件。本指导原则还有一些修改是为了澄清一些问题。我们相信这些修订给进行口服制

3、剂 BA 和 BE 研究的申办者提供了明确的指导意见。 FDA 的指 导原则 文件，包括本指导原则，都不是法律的强制要求。相反，这些指导原则代表了管理当局对某个问题当前的想法，应当看作只是建议，除非引用了具体的法规要求。FDA 指导原则中所用的单词“应该”的意思是提议或建议，而不是必须要求。II. 背景A. 总论测定一个产品的 BA 和/或确定其 BE 的研究是支持 IND、NDA、ANDA 及其补充申请的重要内容。作为口服制剂 IND 和 NDA 的一部分，BA 研究的重点是测定一种药物从口服制剂中释放并进入作用部位的过程。BA 数据是对药物吸收比例以及其随后分布和消除情况的估计。BA 一般

4、可以通过测定一定 时间内药物和/ 或其代谢产物在血液循环中的浓度，得到其全身暴露情况，由此确证 BA。 IND 期间在临床试验过程中测定的药物全身暴露情况可以作为随后 BE 研究的基准。确定两种产品之间 BE 的研究 对于 NDA 和 ANDA 申报中新产品批准前发生某些变更，以及对 NDA 和 ANDA 批准后的某些 变更非常重要。BE 研究中，申请者对一种受试制剂和一种参比制剂（RLD）的全身暴露情况进行比较。如果两种口服制剂生物等效，那么受试制剂中的药物活性成分的吸收速度和程度必须与参比制剂相同(参见 21 CFR 320.1(e)和 320.23(b)。BA 和 BE 研究都是法规要求

5、的，具体取决于药物申请的类型。根据 314.94 条，要求提供 BE 信息以保证 药学等效的受 试制剂和参比制剂在治疗 方面等效。关于 BA 和 BE 的法规要求在第 320 部分，该部分包括两个部分，A 部分是总论，B 部分有 18 节，包括了以下 BA/BE 的一般性要求： 提交 BA 和 BE 数据的要求( 320.21) 免做体内 BA 或 BE 研究的标准( 320.22) 确证体内 BA 或 BE 的依据 ( 320.23) 确定 BA 或 BE 的证据的类型 ( 320.24) 进行体内 BA 研究的指导原则( 320.25) 单剂量 给药 BA 研究设计的指导原则( 320.2

6、6) 多 剂量 给药体内 BA 研究设计的指导原则( 320.27) BA 与一种急性药理学作用或临床证据之间的相关性( 320.28) 用于体内 BA 研究的分析方法 ( 320.29) BA 和 BE 要求及 FDA 对方案审查方面的有关问题 ( 320.30) 有关 IND 申请的规定的适用性 ( 320.31) 确定和修 订一个 BE 要求的程序( 320.32) 评价实际 或潜在 BE 问题的标准和证据 ( 320.33) 分批试验 和 FDA 认证的规定 ( 320.34) 每批体外分批试验的规定( 320.35) BE 试验记录保存的规定( 320.36) BA 样本的保留( 3

7、20.38) BE 样本的保留 ( 320.63)B. 生物利用度在 320.1 中生物利用度的定义是：一种药物的活性成分从制剂中被吸收并到达作用部位的速度和程度。对于不被吸收进入血液的药物，生物利用度可以通过能够反映其活性成分到达作用部位的速度和程度的测量指标来进行评价。 这个定义的重点是活性成分从一种口服制剂中释放并到达作用部位的过程。从药代动力学的角度看，当把某个制剂的 BA 数据与另一种溶液、混悬液或静脉制剂的 BA数据相比，可估计该制剂吸收进入体循环部分占口服给药剂量的相对比例 (21 CFR 320.25(d)(2)和(3)。另外，BA 研究还可以提供其他有用的药代动力学信息，包括

8、分布、消除、营养成分对药物吸收的影响、 剂量比例关系、活性成分（也可以是无活性成分）药代动力学的线性。BA 数据可间接提供一种 药物进入体循环之前的特性信息，例如渗透性、进入体循环之前的酶和/或转运蛋白（如：p-糖蛋白）的影响。口服制剂的 BA 可以通过药物的全身暴露情况来 评价。从体循环中采样，测定特定时间内这些样本中活性成分浓度，必要时测定其活性代谢产物的浓度，可以得到其全身暴露情况。全身暴露模式反映了药物从制剂中释放的情况，以及药物释放后在进入体循环之前/进入体循环之后对药物可能发生的一系列作用。我们建议进行另外的比较研究，来了解这些过程对全身暴露模式的相对作用。监管的目的之一是通过设计

9、合理的 BA 研究来评价临床试验中所用的制剂的特性，并为安全性和有效性提供证据 (21 CFR 320.25(d)(1)。在药物上市之前，临床试验所用的制剂的特性可以在确证安全性和有效性的前提下进行优化。临床试验中药物全身暴露情况可用作随后制剂变更的基准，并有助于作为将来 BE 研究的参照。虽然 BA 研究除了上述制剂特性外， 还有很多药代动力学目的，但我们要说明，本指导原则后面部分的重点是关于利用相对 BA (被称为产品质量 BA)，特别是将 BE 研究作为确证产品质量的一种手段。就 BA/BE 而言，药物的体内特性可被看作产品质量的一个方面，可以将临床试验中所用药物的特性与包含安全性和有效

10、性证据的数据库联系起来。C. 生物等效性在 320.1 中生物等效性的定义是指：在一个设计合理的研究中， 药学等效的制剂或其他可替换药物在相似条件下服用相同 剂量，其活性成分到达作用部位的速度和程度无明显差异。 按法规定义所述，BE 和产品 质量 BA 研究的重点都是药物从制剂中释放以及随后被吸收进入体循环的过程。因此，我们建议在 NDA 中测定 BA 的方法一般要与 NDA 或 ANDA 中确证 BE 所用的方法相似。确定产品质量 BA 通过与一种口服溶液、口服混悬液或静脉制剂进行比较而进行基准比较。而确证 BE 通常是比较正式的比 较试验，采用特定的比较标准和预先确定的 BE 界限。 1.

11、 IND/NDA在 IND 或 NDA 期间，BE 的确证有助于建立下列联系：(1)早期和后期临床试验所用的制剂之间；(2) 临床 试验和稳定性研究中所用的制剂如果不同，这些制剂之间的联系；(3) 临床试验制剂和将来上市的制剂之间的联系；以及(4)根据情况进行的其他比较。每个比较中，新制剂或采用新的生产方法是受试制剂，以前的制剂或采用以前的生产方法是参比制剂。我们建议 IND 期间是否重新进行 BE 评价一般由申办者根据情况决定，申办者可以根据相关指导原则的原理（本指导原则中，参见 II 节.C.3，批准后 变更，和 III.D，体外研究），决定在成分、组成和/或生产方法变更时是否应当进行进一

12、步的体外和/或体内研究。受试制剂可能因为其吸收速度和程度与参比制剂相比过高或过低，或者因为受试制剂或参比制剂的变异性大，而不符合 BE 界限的规定。有些情况下，由于受 试者的个体内差异大而相对受试者数量不足，而不能确证 BE，并不是因为受 试制剂的相对 BA 过高或过低。BE研究的合理设计和实施将有助于了解不能确证 BE 的原因。受试制剂的血药浓度大大高于参比制剂的情况下，监管部门的担心不是治疗失败，而是受试制剂的安全性。受试制剂的血药浓度大大低于参比制剂的情况下，监管部门的担心的是有效性。受试制剂变异增加时，监管部门的担心是安全性和有效性两个方面，因为这可能说明受试制剂不如参比制剂，受试制剂

13、的变异可能太大，不适合临床应用。正确绘制个体的量效曲线或浓度效应曲线在受试制剂的血药浓度高于或低于参比制剂并且超出常规 BE 界限的情况下很有用。没有个体的数据时，在一定 剂量范围内（包括超过推荐治疗剂量的剂量）所获得的群体量效或浓度效应数据，可足以确证血药浓度的升高不会伴有额外的风险。同样，在较低的剂量范围内（包括低于推荐治疗剂量的剂量）所观察到的群体量效或浓度效应关系，可说明受试制剂的浓度虽然低于参比制剂，仍有足够的疗效。任何一种情况下，都由申办者负责确证临床试验的剂量效应或浓度效应数据是否足以提供治疗等效的证据。没有这种证据时，未能确证 BE 可能提示 该产品应当改变配方、改变受试制剂的

14、生产方法和/或应当重复进行 BE 研究。2. ANDA BE 研究是申 报 ANDA 至关重要的组成部分。这些研究的目的是确证 药学等效的非专利药与相应的列表参比制剂之间的 BE(21 CFR 314.94 (a)(7)。除了测定药学等效性，确证 BE后可以让主管部门得出治疗等效的结论。3. 批准后变更 在发生一些特定的批准后变更时，对于按 NDA 或 ANDA 获得批准的速释制剂和释放特性改进的制剂，我们建议开展体外溶出研究和体内 BE 研究；相关信息参 见下列 FDA 行业指导原则，标题为 SUPAC-IR: 速 释的固体口服制剂：扩大生 产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试验和体

15、内生物等效性确证；以及标题为 SUPAC-MR:释放特性改进的固体口服制剂：扩大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试验和体内生物等效性确证。批准后在成分、构成和/或生产方法方面有重大变更的时候，我们建议重新确证体内 BE。 对于已批准的 NDA，我们也建议变更后的制剂应当与 变更前的制剂进行比较。对于已批准的 ANDA，我们也建议变更后的制剂应当与列表参比制剂进行比较。在联邦食品、药品和化妆品法案的 506A(c)(2)(B)条款下(21 U.S.C. 356a(c)(2)(B)，在变更的制剂进行销售以前，必须按第 320 部分规定完成相应研究，以补充申 请的方式递交 FDA 并获批

16、准。III. 确证 BA 和 BE 的方法如 320.24 中所述，多种体内和体外方法可用于测定产品质量 BA 以及确证 BE。按照优先顺序由高到低排列，这些方法包括药代动力学、药效学、临床和体外研究。本指导原则的下列部分将对这些一般方法进行讨论。产品质量 BA 和 BE 研究常有赖于药代动力学测量指标，如反映全身暴露情况的 AUC 和 Cmax。A. 药代动力学研究1. 一般考虑BA 和 BE 的法规定义是用活性成分到达作用部位的吸收速度和程度来表示，这强调在可以获得的生物基质如血液、血浆和/或血清中，使用药代动力学测量指标来表示药物从制剂中释放进入体循环的情况。这种方法的前提是，认识到一般

17、不可能在作用部位测定药物的活性成分，并且药物的疗效/安全性和体循环中药物活性成分和/或其重要代谢产物或多种代谢产物的浓度存在某种关系。为了测定 BA 和确定 BE，药代动力学测量指标可以被看作一种生物测量，用于评价药物从制剂中释放进入体循环的情况。典型的研究方法是进行交叉研究。这种类型的研究中，生理学变量（如：胃排空、胃动力、pH）影响药物清除率、分布容积和吸收情况，假定这些变量的变异与制剂的变异相比，相对影响较小。因此，可以测定两种产品之间因为制剂因素所造成的差异。2. 预试验如果申办者选择进行预试验，可在进行正式的 BE 研究之前在少数受 试者中进行预试验。预试验可用于验证分析方法，评估变

18、异，优化采样时间，以及提供其他信息。例如：对于传统的速释制剂，认真确定首次采样的时间可避免随后的正式试验中发现首次采样时间在血药峰浓度之后的情况。对于释放特性改进的产品，预试验有助于确定采样时间安排，以评估拖后时间和 剂量倾释。如果设计和实施合理，有足够的受试者完成了试验，那么这个确证 BE 的预试验 就是恰当的。3. 关键的生物等效性研究附件 A 中给出了根据 药代动力学 测量指标进行的标准 BE 研究的一般性建议。4. 研究设计 对于速释制剂和释放特性改进制剂的 BE 研究，建议进行不重复的交叉 设计。但是，申办者和/或申请者可以选择用重复设计对这些制剂进行 BE 研究。重复的研究 设计与

19、不重复的设计相比，在科学意义上有几个优点。重复研究设计的优点可能有：(1) 对受试制剂和参比制剂的受试者个体内差异可以进行比较；(2) 可以提供更多关于制剂特性的内在信息；(3) 减少参加 BE 研究的受试者数量。用于确定 BE 的不重复研究和重复研究中，所推荐的分析方法是平均生物等效，见第 IV 部分的讨论。不重复研究设计的一般建议见附件 A。重复研究设计的建议见行业指导原则：确定生物等效性的统计方法。5. 研究人群 我们建议，除非另有指导原则有针对性的说明，否则体内 BE 研究中入选的受试者应当大于 18 岁，能够 表达知情同意。本指 导原则建议，体内 BE 研究应当在能代表普通人群的个体

20、中进行，要考虑年龄、性别和种族。我们建议，如果药物是要用于男性和女性，那么申办者要尽量在研究中包括类似的男女比例。如果药物是主要用于老年人，我们也建议申办者想办法选择尽可能多的大于 60 岁的受试者。我们建议，研究中的受试者总数应当有足够的把握来确证 BE，但不一定要有足 够的把握来得出每个 亚组的结论。不建议对亚组进行统计分析。我们建议，入选研究的限制条件一般只基于安全性考虑。某些情况下，让某种药物目标人群中的患者参加 BE 研究可能很有用。这种情况下，我 们建议，申办者和/ 或申请者要想办法让 BE 期间病情 稳定的患者入选研究。按照 320.31 的规定，对于某些申报ANDA 的产品，其

21、 IND 可能要求进行 BE 研究，以确保患者安全。6. 单剂量研究/多剂量研究 多 剂量研究有用的情况在 320.27(a)(3)中做了规定。但是，本指导原则一般建议速释制剂和释放特性改进的制剂都采用单剂量药代动力学研究来确证 BE，因为这类研究在评价药物从制剂中释放进入体循环的过程通常更灵敏(参见 V 部分)。我们建议，如果多剂量研究设计很重要，需要合理的给药剂量和采样安排来确证药物浓度达到了稳态。7. 生物分析方法学我们建议，申办者要保证 BA 和 BE 研究所用的分析方法要准确、精密、有选择性、灵敏、可以重复。另外有单独的 FDA 指导原则，题目是生物分析方法验证，有助于申办者对所用的

22、生物分析方法进行验证。8. 全身暴露的药代动力学指 标 直接的药代动力学指标（如：速率常数、速度）和间接的药代动力学指标（如：Cmax、Tmax、平均吸收时间、平均驻 留时间、按 AUC 标化的 Cmax）在评估吸收速度方面的能力都有限。因此，本指导原则建议，重点从这些直接或间接的吸收速度指标转向全身暴露的指标。Cmax 和 AUC 可以继续用作产品质量 BA 和 BE 的指标，但更多的是根据其评价药物暴露的能力，而不是其反映吸收速度和程度的能力。我们建议，要依据全身暴露指标，以反映可比的吸收速度和程度，这样可以达到法规要求保证治疗作用可比的目的。药物暴露的指标按照血浆、血清或血药浓度时间过程

23、的早期、峰值和总体部分规定如下：a.早期暴露对于口服的速释药物，一般可以通过测量暴露峰值和总暴露量来确证 BE。根据合适的临床疗效/安全性试验和/或药代动力学/ 药效学研究得到的早期暴露测量指标可能提供有用的信息，这些研究和试验要求对药物吸收进入体循环有较好的控制（如：保证止痛效果快速起效、或者避免抗高血压药物的过度降压作用）。这种情况下，指导原则建议用部分 AUC 作为早期暴露测量指标。我们建议，在参比制剂 Tmax 数值的群体中位数的位置截取部分面积。我们还建议，在预计的达峰时间之前至少采集两个可定量的样本，以便对部分曲线下面积做出正确的估计。 b.暴露峰 值我们建议，通过测量药物峰浓度（

24、Cmax ）来评价暴露峰 值，其数值直接取自原始数据而不作推算。c.总暴露量对于单 剂量给药研究，我们建议对总暴露量评价的指标有： 血浆/ 血清/血 药浓度时间曲 线从时间 0 到 t 的曲线下面积(AUC0-t)，这里 t 是指单个 制剂可以测量出浓度的最后一个时间点。 血浆/ 血清/血 药浓度时间曲 线从时间 0 到无穷远的曲线下面积(AUC0-) ，其中 AUC0- = AUC0-t + Ct/z，Ct 是最后 1 次可测量到的 药物浓度，z 是按相应方法计算的终末或消除速率常数。我们建议，药物的终末半衰期(t1/2) 也要报告。对于稳态研究，我们建议，总暴露量的测量值是血浆、血清或血药

25、浓度时间曲线在稳态时从时间 0 到 时间 的曲线下面积(AUC0-tau)，其中 是给药间隔时间。B.药效学研究对于口服药物，在药物经吸收进入体循环，可以用药代动力学方法对全身暴露量进行评价并确定 BE 的情况下，不推荐进行药效学研究。但是，在不能 进行药代动力学方法研究的情况下，经过适当验证的药效学方法可以用于确证 BE。C.临床比较研究没有其他方法的情况下，良好对照的临床试验也可用于提供 BA 或 BE 的支持证据。但是，我们建议，用比较性的临床试验作为确证 BE 的方法一般 认为是不灵敏的，要尽量避免采用(21 CFR 320.24)。在无法检测所获得的生物样本中的活性成分（药代动力学方

26、法）或者药效学方法不可行时，可以用带有临床试验终点的 BE 研究来确证口服药的 BE。D.体外研究 某些情况下，可以用体外方法来确证产品质量 BA 和 BE (21 CFR 320.24(b)(5)和 21 CFR 320.22(d)(3)。对于高溶解度、高渗透性、快速溶出的口服药，可以根据生物药剂分类系统用体外方法（溶出研究）来确证 BE。这种方法某些情况下可能也适合于 NDA 和 ANDA申报中 IND 期间的 BE 评价，以及已获批准的 NDA 和 ANDA 有某些批准后变更时的 BE 评价。另外，体外确证 BE 的方法 对 1962 年以前批准的无生物学 问题 药物(21 CFR 32

27、0.33)仍然适用。溶出试验也用于评价各批的质量，所用的溶出试验要有规定的操作程序和合格标准时可用于产品批的出厂检验。我们建议，溶出试验也用于(1)提供过程控制和质量保证，(2) 在溶出可以作为生物等效信号的情况下，评价对于比较小的批准后变更是否需要进一步的 BE研究。研究的所有 制剂（包括原始制剂）都鼓励进行体外溶出特征的鉴定，特别是要确定不同产品制剂的体内吸收特征的情况时。这种工作有助于建立体外体内的相关关系。当存在体外体内相关关系或关联时(21 CFR 320.24(b)(1)(ii)，体外试验不仅可以作为生产过程质量控制的指标，而且可以作为产品在体内表现情况的指标。下列指导原则提供了溶

28、出试验方法、设定规格标准和溶出试验在法规中的应用有关建议：(1) 速释固体口服剂型的溶出试验；和(2) 缓释口服剂型：体外/体内相关关系的建立、评价和应用。我们建议，下列信息一般要包括在固体口服剂型溶出方法报告中：对于 NDA： 药物 pH 溶解度情况 不同 搅拌速度下的溶出情况( 如：美国药典仪器 I（篮法）每分钟 100-150 转(rpm) ，或者 USP 仪器 II（浆法）50-100 rpm) 所有制剂规 格在至少 3 种溶出介 质（如：pH1.2、4.5 和 6.8 的缓冲液）中的溶出情况。水可以作为另外的一种介质。如果受试 药物的溶解度差，建议采用相应浓度的表面活性剂。建议申办者

29、选择合适的搅拌速度和介质，以便得到充分的鉴别能力，要考虑所有可用的体外和体内数据。对于 ANDAs： 对 于速释 剂型的制剂，我们建议要递交相应的 USP 方法。如果没有 USP 方法，我们建议采用参比制剂的 FDA 方法。如果没有 USP 和/或 FDA 方法，我们建议递交上述的溶出方法进展报告。 对于释 放特性改 进的产品，可以递交采用相应 USP 方法（如果有的话）测定的溶出情况。如果没有可用的 USP 方法，我们建议采用参比制剂的 FDA 方法。另外，我们建议递交至少用 3 种其他溶解介质（如：pH 1.2、4.5 和 6.8 的缓冲液）和水中测定的溶出情况。本指导原则建议，NDA 和

30、 ANDA 都要用 3 个批次的溶出数据来确定释放特性改进的制剂（包括缓释制剂）的溶出规范。IV. BE 研究中 BA 测量指标的比较等效方法一直是，现在仍然是推荐用于 BE 的比较。所推荐的方法有 赖于：(1) 可以进行比较的标准；(2) 这个标准的可信区间；(3) BE 的界限。建议在统计分析之前对暴露测量指标进行对数转换。BE 研究可以按 单 剂量、交叉研究进行。 为了比较这些研究中的测量指标，一直采用平均的 BE 指标对数据 进行分析。本指导原则建 议继续使用平均的 BE 指标对重复和不重复的 BE 研究的 BA 测量指标进行比较，包括速释 制剂和释放特性改进的制剂。V. BA 和 B

31、E 的确 证一般建议 1962 年后批准的所有固体 口服制剂和和 1962 年前批准的有生物 问题 药物进行体内研究。一种药物的不同规格根据 320.22(d)(2)在下列情况下可以免做体内研究：(1) 药物是同样的 剂型，但规格不同；(2) 该不同规格的产品其活性成分和无活性成分的比例与同一个厂商已经进行过的相应体内研究所用的产品规格中的活性成分和无活性成分的比例相似；(3) 新的规格符合相应体外溶出试验的要求。本指导原则对比例相似的定义包括下列几种情况： 不同规格之 间活性和无活性成分的比例完全相同（如：50mg 规格的 片剂含有的所有无活性成分都正好是 100mg 规格的片剂的一半，正好

32、是 25mg 规格的片剂中的 2 倍）。 不同规格之间活性成分和无活性成分不是像上述的那样比例完全相同，但是无活性成分占该制剂总重的比值在 SUPAC-IR 和 SUPAC-MR 指导原则规 定的范围内，最高达到并包括第 II 级。 对于高效价的药物，该 制剂中活性药物的量相对较少，各个规格制剂的总重几乎相同（在进行过生物研究的一个规格产品总重的+ 10 %范围内），所有规格的产品都采用同样的活性成分，规格的变更要改变活性成分以及一种或多种无活性成分的量。无活性成分的改变在 SUPAC-IR 和 SUPAC-MR 指导原则规定的范围内，最高达到并包括第 II 级。如果提供了充分的依据，可以有上

33、述定义的例外情况。A. 溶液对于口服液、酏剂、糖浆、酊剂或其他溶解剂型，可以免做体内 BA 和/ 或 BE (21 CFR 320.22(b)(3)(i)。一般情况下，溶液类免做体内 BE 研究的前提条件是，假定药物从制剂中的释放是显而易见的，溶液中不含任何明显影响药物吸收的辅料(21 CFR 320.22(b)(3)(iii)。但是，某些辅料，如山梨醇或甘露醇，在口服制剂 中使用可降低药物渗透性而减少生物利用度。B. 混悬液我们建议，对于速释的固体口服剂型，一般要确定混悬液的 BA 和 BE，建议进行体内和体外两方面都要研究。C. 速释制剂：胶囊和 片剂1. 一般建议对于产品质量 BA 和

34、BE 研究，我们建议，重点是药物从 制剂中释放进入体循环的情况，可进行单剂空腹研究。我们还建议，每种产品的所有规格的体内 BE 研究都要附有体外溶出数据。对于 ANDA，我们还建议，BE 研究要在受试制剂和列表的参比制剂之间进行，并采用已批准的用于治疗等效性评价的 药物 (橙皮书)中指定的 规格。 2. 免做体内 BE 研究的情况(生物豁免)a. IND、 NDA 和 ANDA：批准前 药物的 剂型相同，但规格不同，其活性成分和无活性成分比例与已经进行过 BA 或 BE 试验的规格相似的情况下，根据溶出试验和最大规格的体内研究，可以免做一个或多个较小规格的体内 BE 研究。对于 NDA，根据下

35、列情况可以判断是否可以免做较高规格的体内研究：(1) 临床安全性和/或疗效研究，包括该 剂量资料和该较高规格的好处；(2) 治疗剂量范围内为线形消除动力学；(3) 较高规格和较低规格在比例上相似；(4) 两个规格用相同的溶出方法，其溶出试验的结果相似。我们建议，要有全部规格的溶出情况。如果已经建立了相应的溶出方法（参见 III.D.部分），溶出 结果表明产品的溶出特征与产品规格无关，那么在一种介质中的溶出情况通常就足以支持免做体内试验。否则，建议测定在 3 种介 质（ pH 1.2, 4.5 和 6.8）中溶出情况。我们建议，用 f2 试验对该产品不同规格的溶出情况进行比较。f2 值 50 表

36、示溶出情况非常相似，不需要进行进一步的体内研究。f2 值 85%）。对于一个 ANDA，由于安全性原因对一个不是最高的规格进行体内研究可能是妥当的，具体取决于非专利药办公室生物等效性部门的认可，还要满足下列条件： 在治疗 剂量范 围内显示有线性消除动力学。 受试制 剂和参比制 剂的较大规格与其相应的较小规格在比例上相似。已递交受试制剂和参比制剂较大规格的对比溶出试验资料，并且这些试验是恰当的。b. NDA 和 ANDA：批准后在特定的批准后变更情况下，作为 NDA 或 ANDA 获得批准的速释剂型药物，有关其体外溶出和体内 BE 研究 类型的信息参 见 FDA 的下列行业指导原则：标题为 SU

37、PAC-IR:速释的固体口服剂型：扩大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试验和体内生物等效性确证。对于批准后变更，我们建议在变更前的产品和变更后的产品之间进行体外比较。在需要对溶出情况进行比较的情况下，我们还建议采用 f2 试验。f2 的值 50，说明溶出情况非常相似，不需要进行进一步的体外研究。需要进行体内 BE 研究的情况下，我们建议 NDA 要在变 更前的产品和变更后的产品之间进行比较，对于 ANDA 要在变更后的产品和列表的参比 制剂之间进行比较。D. 释放特性改进的制剂释放特性改进的制剂包括延迟释放制剂和缓释（控释）制剂。按 USP 中的定义，延迟释放制剂是指给药后 药物不

38、是后马上释放的剂型（即，这些药物在定量的血药浓度曲线上看有时间滞后性）。典型的情况下，包衣制剂（如：肠衣片）可延迟药物释放，直到该制剂通过胃中的酸性环境后才释放。延迟释放制剂其体内试验与缓释制剂的体内试验相似。我们建议，这些产品的体外溶出试验要确证它们在酸性条件下保持稳定，并且它们只在中性的介质（如：pH 6.8）中才释放药物。缓释制剂是指与速释制剂相比，可以减少给药次数的 剂型，开发这些制剂的目的是减少血药浓度的波动。缓释的产品可以是胶囊、 片剂、颗粒剂、丸剂和混悬液。如果制剂的任何部分包括缓释成分，则适用下列建议：1. NDA：BA 和 BE 研究以前未经批准的新分子实体、新的盐、新的酯化

39、物、前体药物或以前批准的新分子实体的其他非共价结合衍生物做成释放特性改进的制剂，可以申报 NDA。我们建议，由以前批准的速释制剂做成的第一个释放特性改进的制剂，要按 NDA 申报。我们还建议，随后再有的释放特性改进的制剂，如果与列表的制剂药学等效和生物等效，则应当按 ANDA 申报。缓释制剂申报 NDA 有关 BA 方面的规定见 320.25(f)。对 于控释 制剂进行体内 BA 研究的目的是确定是否下列所有条件是否得到满足： 该制剂 符合控 释制剂的特点。 该制剂 的 BA 资料可排除任何剂量倾释情况发生。 该制剂的稳态表现应与目前市场上含有相同活性 药物成分或治疗成分的非控释制剂或控释制剂

40、相同（如已有 NDA 批准）。 该制剂 的每个 剂量单位之间有一致性的药代动力学表现。如 320.25(f)(2)所述，“ 用于这种生物利用度研究的参比制剂应可对控释制剂的申请进行合理科学的评价，”例如： 含活性 药物成分或治 疗成分的溶液或混悬液。 目前已经上市的含有相同活性药物成分或治疗成分、按照说明书中的剂量建议用药的非控释 制剂。 目前已经上市的含有相同活性药物成分或治疗成分、按说明书中的 剂量建议用药的控释制剂（如已有 NDA 批准）。本指导原则建议，按 NDA 申报的缓释制剂应当进行下列 BA 研究： 片剂、胶囊剂各个规格以及颗粒胶囊的最大规格要做单剂 、空腹研究 最大规 格要做

41、单剂、食物效应研究 最大规 格要做 稳态研究对于缓释制剂，其将要上市的 NDA 制剂和临床试验用药之间的药物的成分或构成和/或生产方法有了重大变更，则建议进行 BE 研究。2. ANDA：BE 研究按 ANDA 申报的释放特性改进的产品，建议进行下列研究：(1) 单剂、不重复的空腹研究，对受试 制剂和列表的参比制剂的最大规格进行比较；(2) 不重复的食物效应研究，对受试制剂和参比制剂的最大规格进行比较(参见 VI.A 部分)。因 为单剂研究被认为在阐明 BE 的主要问题（即， 药物从制剂中释放进入体循环）方面更灵敏，所以一般不建议进行多剂研究，即使在存在非线性动力学的情况下也是如此。3. 免做

42、体内 BE 研究（生物豁免）： NDA 和 ANDAa. 颗 粒胶囊 低规格我们建议，对于只是含有活性成分的颗粒数不同的释放特性改进的颗粒胶囊，可以只对最大规格进行一个单剂的空腹 BE 研究；根据溶出情况，较 低规格可以免做体内研究。用推荐的溶出方法可以测出每个规格的溶出情况。f2 试验可用于比较产品不同规格的溶出情况，f2 值 50，则确证不需要进行进一步的体内研究。b. 片剂 低规格对于释放特性改进的 片剂， 药物剂型相同但规格不同时，其活性成分和无活性成分的比例相似时，药物释放机制相同时，根据溶出情况比较可只对最大规格进行体内研究而对一个或多个较低规格免做 BE 研究。我 们建议，应在至

43、少 3 种溶解介质（如 pH 1.2, 4.5 和6.8）中 进行 f2 试验，其最大规格和较低的规格之间药物的溶出情况 应当相似。我们建议要对各个规格的受试制剂和参比制剂进行溶出试验。4. 批准后变更作为 NDA 或 ANDA 获得批准后 变更的缓释剂型药物，具体有关其体外溶出和体内 BE 研究类型的信息参见 FDA 的下列行业指导原则：标题为 SUPAC-MR:释放特性改进的固体口服剂型：扩大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试验和体内生物等效性确证。对于批准后变更，我们建议在变更前的产品和变更后的产品之间进行体外比较。在需要对溶出情况进行比较的情况下，可采用 f2 试验。f2

44、的值 50，说明溶出情况相似。如果不能确证溶出情况相似，则需要进行体内 BE 研究。进行体内 BE 研究时，我们建议 NDA 要在变更前的产品和变更后的产品之间进行比较，对于 ANDA 要在变更后的产品和列表的参比 制剂之间进行比较。E. 其他 剂型我们建议快速溶出的药物，如口腔或舌下含服制剂（咀嚼片），要进行体外溶出试验以及体内 BA 和/或 BE 研究。我们建议，咀嚼片（完整的 片剂）要做体外溶出试验，因为这些片剂可能被患者吞服，而没有充分咀嚼。总体上，我们建议咀嚼片的体外溶出试验条件要与含有相同活性成分的非咀嚼片的溶出试验条件相同。少数情况下，咀嚼片和非咀嚼片可以用不同的试验条件或判断标

45、准，但是我们建议，如果有这些差异，那么应当与相应的审评部门沟通。VI. 特殊问题A. 食物效应研究食物与口服药合用可能会影响药物的 BA 和/ 或 BE，食物效应的 BA 研究其重点是食物对药物从 制剂中释放以及对药物吸收的影响。食物影响的 BE 研究其重点是要比较受试制剂与参比制剂在进餐时用药的 BA。通常情况下，对于食物效应的 BA 和 BE 研究，建议进行单剂、两周期、双处理、两序列的交叉研究。B. 要测量的成分1. 原型药物还 是代谢产物 BA 和 BE 研究中所收集的生物样本中要测定的成分可以是服用制剂中的活性药物成分（原型药物），根据情况也可以是其活性代谢产物(21 CFR 320

46、.24(b)(1)(i)。本指导原则建议采用下列方法进行 BA 和 BE 研究。对于 BA 研究(见 II.B 部分)，我们建议，在确定生物样本中待测成分时，要考虑浓度和活性两个方面。浓度是指一定体积中可获得的生物样本如血液或血浆中原型药物或一种或多种代谢产物的相对量。活性是指生物样本中的原型 药物或其代谢产物对药物临床安全性和/或疗效的相对贡献大小。对于 BA 研究，我们还建议，如果分析方法允许，则应对原型药物及其主要活性代谢产物都进行测定。对于 BE 研究，一般建 议只测 量从该 制剂中释放的原型药 物，而不测量代谢产物。这一建议的依据是原型药物的浓度时间曲线对制剂表现的变化比代谢产物更加

47、敏感，代谢产物更多地是反映了代谢产物的形成、分布和消除。下列情况属于例外。 原型药物浓度太低，不能在足够长的时间内对血液、血浆或血清中的原型药物进行可靠测定时，最好是测定代谢产物。我们建议，从这些研究中得到的代谢产物的数据，要采用可信区间的方法来确证 BE。如果 临床上对原型药物的疗 效或安全性有担心，我们还建议，申办者和/或申请者与相应的审评部门联系，明确是否要对原型药物进行测定和统计学分析。 代谢产物可能在 肠壁或经进 入体循环之前的其他代谢形成。如果代谢产物对安全性和/ 或疗效有一定的贡献，我们建议代谢产物和原型药物都要测定。如果代谢产物的相对活性低，对安全性和/或疗效没有什么意义，那么

48、不一定需要测定代谢产物。我们建议，这些 BE 研究中测定的原型 药物要用可信区间的方法进行分析。代谢产物的数据可用于为证明治疗结果相当提供支持证据。2. 对映体还是消旋体 对于 BA 研究，测定单个对映体可能很重要。 对于 BE 研究，本指导原则建议用非手性检测方法对消旋体进行测定。只有在符合下列所有条件的情况下，才建议在 BE 研究中对每个对映体进行测定：(1) 对映体表现出不同的药效学特征；(2) 对映体表现出不同的药代动力学特征；(3) 主要安全性和疗效活性存在于含量少的对映体上；(4) 对映体中至少有 1个存在非线性吸收(表现为对 映体浓度比随着药物输入速度的改 变而变化) 。这些情况

49、下，我们建议在 BE 研究中分别测 定单个对映体。3. 活性成分是复合物的药物某些 制剂可能含有混合的药物成分(即，其活性成分是多种合成和 /或自然来源成分的混合物)。这些药物合 剂的部分或全部 组成成分的化学结构和 /或生物活性不能测定。我们不鼓励，也不希望在药代动力学研究中对所有活性的或潜在有活性的成分进行定量来确证 BA和 BE。相反，我们建议，BA 和 BE 研究应当基于吸收速度和程度的少数几个指标。虽然要根据具体情况来决定，但指标选择的标准包括制剂中的活性成分的含量，活性成分的血浆或血液浓度，以及复合物中活性成分与其他成分相对的生物活性。在无法用药代动力学方法评价一种制剂中的 药物吸收速度和程度的情况下，最好用体外方法。如果无法用定量药代动力学研究或体外研究，可以用药效学方法或临床方法。C.长半衰期的药物在涉及长半衰期口服药的 BA 研究或药效学研究中，其半衰期特征要求在比较长的时间内采集血样。对于一个长半衰期口服药的 BE，可以进行不重复的、 单剂、交叉研究，但要有足够长的洗脱期。如果交叉研究有困难，那么可以用平行设计的 BE 研究。无论是交叉研究还是平行研究，我们建议