1、病例 9病 史患儿，男，5 个月，发作性“僵硬”2 周，发作伴有双眼上翻、眨眼和发作后少动。被疑诊婴儿痉挛症而收进当地医院。入院后给予苯巴比妥治疗，但是痉挛没有控制。母亲怀孕期间所患唯一疾病是在孕 3 个月时出现类似感冒样症状，主要表现为上呼吸道症候群。仅仅口服抗感冒药物。分娩时发现脐带绕颈但是并未出现新生儿窘迫，孩子出生时活动正常，次日母子出院回家。患儿足月顺产，母亲分娩时为 24 岁。患儿母亲既往有偏头痛的病史。否认癫痫家族史。阳性家族史包括其母亲的叔叔患睡眠障碍，外公患成人型糖尿病和心脏病。这些患病家属均有高的学历，患儿母亲也称自己是优等生.内科系统体格检查生命体征平稳，身高 62.7
2、cm （在第 10 和第 25 百分位数之间），体重 6.17 kg（在第 10和第 25 百分位数之间），头围 40.3 cm（小于相同年龄第 2 百分位数），头、颈检查发现患儿有轻度的短头、小颌、双颞凹陷。颈软。鼓膜清晰。心脏检查正常。有一个小的骶骨凹陷，无其他骨骼异常。无肝脾肿大。 神经系统专科检查精神状态：清醒、反应灵敏、查体中出现 2 次发作，第一次发作时患者表现为双眼右上斜视，眼睑痉挛。另一次发作表现为双眼向上向右凝视，无握拳和眨眼。两次发作（间隔 2分钟）后患者入睡。发作前患者有视觉忽视，对声音刺激反应是眨眼。颅神经：II：双侧瞳孔等大直径 3mm，光反应灵敏。眼底检查正常。II
3、I,IV,VI：眼外肌运动正常，双侧眼球震颤。VII：面部运动对称。VIII：对声音刺激有反应。IX, X：双侧咽反射正常对称。XII：伸舌居中，无舌肌萎缩及震颤。运动检查：四肢肌张力减低，近端肌群更为明显。相对于月龄其颈部控制能力差。四肢运动对称。感觉检查：针刺觉正常。反射：双侧反射对称存在 2/4。 实 验 室 检 查血常规：WBC7.9（5.0-15.0）；Hgb13.6 （13-14）；Hct38.0；Plt259；白细胞分类：正常。生化：碱性磷酸酶（ALP）：281 u/L （50-270） ，余正常。乳酸：5.1 mM，重复后1.8 mM（0.2-2.0 mM）。长链脂肪酸：正常。
4、苯巴比妥浓度：33.9 g/ml（20-40 g/ml）。丙酮酸：正常。梅毒血清反应：（-）高分辨显带技术查染色体： 正常。DNA （脆性 X）正常。免疫荧光原位杂交方法进行染色体 LIS-1 基因的检查：患儿染色体荧光标记在 17 号染色体着丝点附近发现明亮的桔色标记。同一染色体短臂末端的 LIS-1 基因区域附近显示微弱的信号。标记 nl 17 的染色体正常表达了 LIS-1 探针标记的 LIS-1 基因。而 del 17 染色体则没有 LIS-1 的探针显示，因而该区域的 LIS-1 基因存在遗传信息丢失。见图 9-1。图 9-1 染色体检查结果头颅 CT：头颅 CT 轴位像显示前部脑沟
5、回较少，后部基本没有沟回。侧脑室枕角增宽，外侧裂无包被。灰白质分界模糊，这种改变是因为灰质部位的神经元出现在脑白质里。见图9-2。头颅 MRI：见图 9-3。图 9-2 头颅 CT 图 9-3 头颅 MRIEEG 检查见图 9-4。标准敏感度 敏感度降低图 9-4 EEG摘 要 和 讨 论Gary D. Clark, M.D.诊断：婴儿痉挛，无脑回症（Infantile spasms, Lissencephaly）婴儿痉挛症本例患者表现为反复发作的快速屈颈、伸臂、屈髋屈膝和腹部肌肉紧张。症状发作的很快，通常在刚睡醒的时候发作。患儿母亲能够认识到患儿不正常，但通常认为是没有诱因的过度受惊吓所致。
6、其他一些描述方式为：具有该异常症状患儿的父母形容他们的孩子为腹部疼痛发作。但在有腹绞痛的儿童，可以看到患儿突然屈膝、屈髋。然而，本例患儿有伸臂和屈颈的动作，这些表现在腹绞痛的患儿是见不到的，而且这例患儿在绞痛发作时也没有过多啼哭。在一些婴儿中也发现了与该患儿类似的一种良性肌阵挛性发作。这些儿童的发育正常，EEG 正常，没有其它的症状发作。由于此例患者有视觉忽视和高幅失律，所以不属于这种良性情况。上面的发作情况描述以及发育异常和 EEG 异常，使婴儿痉挛症成为最可能的诊断。这是婴儿特有的癫痫类型，通常在 3 到 8 个月时出现。婴儿痉挛症是肌阵挛性发作，通常伴随严重的大脑畸形，但也可以在正常儿童
7、中出现。如果伴随大脑疾病称为症状性婴儿痉挛症。如果没有发现大脑疾病称为隐性婴儿痉挛症。症状性的患者预后和对治疗的反应差。由于大脑疾病，如结构畸形可以伴随这种异常，且由于大脑畸形对患儿的影响比婴儿痉挛症更大，对有婴儿痉挛症的患者需进行神经影像学检查。无脑回症CT 和 MRI 均显示患者存在大脑畸形，即大脑平滑（无脑回症）。由于大脑畸形类型不同，基因缺陷的类型也不同，所以正确识别大脑畸形的类型很重要。在小头畸形的患者，大脑看起来小，但几乎绝对不会存在无脑回的情况。这个患者出生时没有小头畸形，但出生后出现该病。对于脑回肥大的患者（无脑回症的一种类型），在正常脑回附近可以有一些大脑回的区域。在 CT
8、上可见这种患者的脑回显得平滑，MRI 通常可以将之与无脑回症区别开。多发性小脑回症看起来与无脑回症相似，但 MRI 通常也可以将之与无脑回症区别开。所谓伴有 Walker-Warburg 综合症和 Fukyama 肌营养不良的鹅卵石样无脑回症通常伴有脑积水。这个患儿可能患的是经典型或是 1 型无脑回症，这种病见于 Miller-Dieker 无脑回症、孤立型无脑回症和 X 染色体连锁遗传性无脑回症。这些类型的无脑回症的特点是有广泛的神经元移位区，不同区域的神经元在迁移的过程中就象被锁住了，从而使大脑皮质的表面特别是后部变得光滑。这是由于大脑的最外面缺乏神经元的多样性造成的。此患儿第十七号染色体
9、短臂基因缺失，这个基因 LIS-1 只有用原位杂交荧光法才能检测得到。这一基因在一条染色体上的缺失让人想到 Miller-Dieker 无脑回症的诊断。患儿的父母 LIS-1 检查均正常，因此他们不像是平衡易位的携带者，如果那样他们就有进一步影响后代的风险。综述：无脑回症无脑回症是指脑皮质形态的异常，在这种情况下大脑皮质严重畸形，皮质表面缺乏正常的脑沟和脑回。Miller-Dieker 无脑回症（MDL）的患者皮质畸形是由于在皮质层形成时神经元的迁移受限造成的。MDL 和一些孤立性无脑回症的患者（ILS）是由于第十七号染色体短臂一个基因缺失（LIS-1）造成的。该类患者智力发育严重迟缓，由于皮
10、质盲而视觉忽视，80的患者有婴儿痉挛症。超过 90的患者在一生的某一时刻会发生癫痫发作。头围在出生时通常正常但会发展成为小头畸形是其特点。这是由于大脑皮质缺乏神经元、不正常的突触形成和大脑生长缓慢造成的。由于神经元和细胞的正常成分都在，出生时通常大脑尺寸正常。只是由于这些细胞的位置异常而致病。MDL 是一种基因缺失综合症。一个 LIS-1 基因的缺失就可以导致无脑回畸形。绝大多数单纯无脑回畸形患者有 LIS-1 基因的缺失或在 x 染色体上（像下面将会讨论的那样）有另外的基因缺失。LIS-1 基因编码大脑血小板激活因子乙酰水化酶的一个亚组，这种酶作用是降解血小板激活因子。这种基因一个拷贝缺失就
11、可以导致无脑回畸形的出现。与导致无脑回畸形基因距离较近的其它基因可能与 MDL 其它一些特征有关。鼻孔上翻，小鄂，骶骨凹陷，50的患者有心脏畸形，5070的患者有通贯手。在单纯无脑回畸形的患者没有这些躯体异常，因此 MDL 可能是一种临近基因缺陷综合症。LIS-1 基因编码一种蛋白，它是大脑血小板激活因子乙酰水化酶的一个亚组，一种降解脂质信使 PAF 的酶。这种酶复合物是一种新的丝氨酸脂化酶，可能归类于一种钙依赖性的磷脂酶 A2 更恰当，在药理上与大脑的乙酰胆碱脂酶有关。另外，这种大脑的 PAF 乙酰水化酶可以作为一种信号 G 蛋白复合物。然而，并不知道 LIS-1 基因在皮质层形成中有什么作
12、用，也不知道一个 LIS-1 的缺失就怎样导致 PAF 降解异常并引起神经元迁移异常。有人认为 PAF 的是作为一个神经元细胞骨架改变的信号，能够改变神经元迁移的过程。无脑回畸形的患者神经发育严重迟滞需要全面护理。寿命较短。这些患者常常死于由不能控制的分泌物引起的肺部感染。至少还有另外一个导致无脑回畸形的位点存在；可能在 X 染色体上，只有男性有这种畸形。这个基因的女性携带者有下部皮质的异位。该病的基因还没有分离出来。大脑病理检查看起来与 MDL 的患者一样。婴儿痉挛症婴儿痉挛是在婴儿中发现的一种肌肉痉挛性癫痫发作。症状出现的常见年龄是 3 到 8个月。婴儿痉挛可以是有潜在神经或代谢异常的症状
13、性表现，或病因不明即意味着找不到癫痫发作的潜在病因。有潜在病因的婴儿痉挛预后不良。病因不明的婴儿痉挛预后可以很好，一些学者觉得早期用激素治疗，如 ACTH，可以改善这些患者的预后。EEG 表现为节律异常是婴儿痉挛的特点。在这种情况下，在标准敏感度下无法记录 EEG。无脑回畸形的患者出现的癫痫发作通常特别难控制。虽然用激素治疗婴儿痉挛是常用的方法，但是可能成功也可能不成功。另外，激素治疗后癫痫发作可能还会复发。因此，在这种情况下，应该用一些其它的抗癫痫药物。（倪俊 徐蔚海）参考文献Alvarez LA, Yamamoto T, Wong B, Resnick TJ, Llena JF, and
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17、 brain platelet-activating factor acetylhydrolase. Nature, 370:216-218. Hattori M, Adachi H, Tsujimoto M, Arai H, and Inoue K （1994b） Catalytic subunit of bovine brain platelet-activating factor acetylhydrolase is a novel type of serine esterase. J Biol Chem, 269:23150-23155. Ho YS, Swenson L, Derew
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