1、中枢神经系统变性疾病,定 义,变性：细胞新陈代谢障碍引起 的功能和形态改变。中枢神经系统变性： 脑和脊髓的上述改变,CNS变性病分类（Bobowick）,进行性痴呆 （皮质）进行性痴呆伴其它神经系统损害（皮质 + 神经系统其它部位）姿势和动作异常（锥体外系）共济失调 （小脑） 肌无力和肌萎缩（上、下运动神经元损害） 视力障碍 神经性耳聋,上述变性病的共同点（临床）,起病隐匿，慢性病程，渐进性加重。起病时常为单侧，不对称，随着病情进展， 演变为双侧较对称的损害。可有家族史。疾病晚期，病损的系统选择性可丧失。,上述变性病的共同点（病理）,神经细胞萎缩或消失胶质细胞反应星性胶质细胞增生肥大 小胶质细
2、胞增生无炎性细胞,神经系统变性疾病中各疾病间的关系,多系统萎缩和多系统变性的区别,多系统萎缩（Multiple System Atrophy）原发性直立性低血压（Shy-Drager Syndrome）纹状体黑质变性（Striatonigral Degeneration）橄榄-桥脑-小脑萎缩（OPCA） 多系统变性（Multiple System Degeneration）多个系统损害的变性病的统称,Alzheimer Disease（AD）,痴呆最常见的病因，约占痴呆患者的2/3美国有400万AD患者AD成为7585岁老人的第4位死因随着人口的老龄化，意义越来越重要,AD的病理学,神经纤维缠
3、结（Neurofubrillary tangle, NFT） 位于神经元内电镜下发现由变异Tau蛋白组成。（集合成双股螺旋纤丝，Paired helical filament）老年斑（Senile plaque, SP）位于神经元外核心是一个-淀粉样蛋白，周围由退变的 神经元轴突和树突围绕。,AD的分子遗传学和分子生物学进展,1992 APP基因突变（21号染色体）早发家族性AD，占家族性AD的231993 ApoE e-4（19号染色体）晚发家族性AD，风险增加1995 早老素Presenilin-1(14号染色体) 早发家族性，占50岁前起病AD患者的751995 早老素Presenili
4、n-2(1号染色体)早发家族性，仅见于Volga German的家系,神经化学改变,胆碱乙酰转移酶(choline acetyltransferas)催化合成乙酰胆碱 其降低与AD病情严重的程度相关其它神经递质或神经肽（NE、5-HT、谷氨酸、GABA、Y肽、P物质等）可能与AD有关但远不如胆碱乙酰转移酶重要,痴呆的诊断步骤,是否有痴呆？痴呆是由什么疾病引起？,可能提示痴呆的症状群,Alzheimers 痴呆的诊断标准（DSM-II）,1. 从原有较好或正常的认知水平逐渐下降，导致社会和职业技能下降。 2. 近事记忆障碍及至少下列表现之一：语言障碍（找词困难） 不能执行技术性操作 视觉过程障碍
5、（失认和结构障碍）执行功能障碍（包括抽象思维和集中能力） 3. 认知障碍不是由精神疾病、神经疾病或躯体疾病引起。 4. 这种缺陷绝对不伴有谵妄状态。,AD的鉴别诊断,血管性痴呆：Hachinski缺血评分帕金森病弥漫性Lewy小体痴呆： 临床特点为PD表现、视幻觉、波动性 认知功能障碍伴注意力和警觉异常。额颞痴呆: 包括Pick病其它迅速进展痴呆的疾病: CJD，脑炎等,AD的生物学检测,基因检测CSF中低-淀粉样蛋白作为AD诊断临床 使用的敏感性为100，特异性63CSF中Tau蛋白测定的敏感性82，特异 性70其它：脑脊液中神经元纤丝蛋白(NTP)、 生长抑素及托吡卡胺扩瞳反应。,AD的治
6、疗,中枢胆碱酯酶抑制剂 Tacrine(Cognex)： FDA批准的第一个上市药物 安理申： 5-10mg qd 卫材公司 艾斯能（exelon）：1.5-4.5mg bid 诺华代谢加强剂氢化麦角碱（脑通）：FDA也已批准脑复康三乐喜其它：尚未定论 MAO-BI（司来吉兰） 钙通道阻滞剂 兴奋性氨基酸加强剂等,肌张力障碍 (Dystonia),定义: 促动肌和拮抗肌的不协调，导 致的不自主动作和异常姿势。以前曾经被翻译为：肌张力不全是仅次于PD的第二大常见的运动障碍,肌张力障碍的临床分类（根据受累范围）,局灶性（1/2） 多为成人发病眼睑部 口周部 喉部颈部 前臂或手部节段性（1/3） 累
7、及邻近数个部位 全身性（1/6） 多为儿童发病,肌张力障碍的病因分类,原发性 （特发性）继发性遗传性：（1/10） 多巴敏感性肌张力障碍(dopa-responsive dystonia)等代谢性：铜、铁、氨基酸和脂质等代谢异常。其它: 感染，外伤，肿瘤，血管性，药物中毒等。,肌张力障碍的临床特点,慢性病程，症状主要取决于受累的部位 儿童起病者倾向演变为全身性 成人则倾向局灶性多巴敏感性肌张力障碍儿童起病：女性多见（6-16岁） 多表现为动作迟缓，有晨轻暮重。婴儿起病：类似脑瘫表现，痉挛性步态为主， 但说话和智能正常。成人起病：似PD表现，但小剂量多巴制剂即显 效，且长期应用不出现PD中见到的
8、 副作用（药效衰退和异动症）。,肌张力障碍的治疗(药物治疗),所有儿童起病的全身型肌张力障碍值得试用多巴制剂。一旦显效，终身服用。用法：美多巴或息宁（50/200） # Bid-Tid 其它各型肌张力障碍安坦、氯硝基安定、卡马西平、力奥来素、 氟哌啶醇 全身型肌张力障碍或躯干型肌张力障碍鞘内注射力奥来素,肌张力障碍的治疗（肉毒毒素）,分型：A、B、C、D、E、F、G 机制：选择性作用于神经肌肉接头部位， 抑制乙酰胆碱的释放，致肌肉麻痹。 适应证：主要为各种局灶性肌张力障碍。 疗效：多数患者可显著缓解，尤其是眼睑痉 挛和颈性肌张力障碍（包括痉挛性 斜颈）。 存在问题：远期会复发，但可重复注射。,
9、肌张力障碍的治疗（手术治疗）,痉挛性斜颈：三联术 选择性颈后伸肌切断术 选择性周围神经切断术等 难治性全身性肌张力障碍：脑立体定向手术Thalamotomy PallidotomyDBS (Deep Brain Stimulation),特发性震颤（临床特点）,各年龄组均可起病。病程长，进展缓慢。常有家族史（60）。震颤为姿位性。累及手、头、声音。 受体阻滞剂有效，多巴制剂无效。 无强直和动作迟缓。饮酒后常能缓解特发性震颤。部分患者可合并PD或转化为PD。,特发性震颤（药物治疗）,受体阻滞剂：阻滞外周和中枢的内源性儿茶酚胺。心得安 120mg-240mg/d50-70患者缓解，缓解幅度为50-
10、60 心功能不全、哮喘和房室传导阻滞相对禁忌症阿尔马尔 受体阻断作用较心得安强56倍。 (arotinolol)10mg/# 起始5mg Bid若效果不佳，可加至10mg Bid扑痫酮(Primidone) 125mg/d,可渐加量至750mg/d氯氮平，氯硝基安定,特发性震颤（外科治疗）,毁损术：丘脑毁损术深部电刺激（Deep Brain Stimulation，DBS） 丘脑深部电刺激优点：可逆性 破坏性小 可调节易适应 可控制双侧症状http:/ 舞蹈样动作 进行性认知障碍,Huntington舞蹈病 第一个被发现的人类动态突变疾病,动态突变（Dynamic Mutation） 一些遗传
11、病的发生可能是由于某些基因的三核苷酸拷贝数大大增加所致，且这种变化随着世代的不断传递而扩大扩增。 特点: 临床严重程度与CAG的拷贝数相关存在早发现象（Anticipation）,已发现的三核苷酸动态突变疾病,小脑性共济失调（分类）,遗传性：常色体隐性Friedreich、共济失调伴毛细血管扩张等。常染色体显性不伴视网膜变性：SCA16。其中SCA3为 Mechedo-Joseph病。伴视网膜变性： SCA7。非遗传性：特发性症状性：中毒、维生素E缺乏、甲减等。,丁螺环酮治疗小脑性共济失调,丁螺环酮是5-HT1A受体激动剂，对DA受体也 有中等强度的亲和力。以往在临床主 要作为一种新型的抗焦虑
12、药。用法： 5mg qd在4周内加量至10mg tid疗效评价：共济失调量表 稳定性 协调性 构 音 眼球运动 轻：0-20分 中：20-50分重：50-70分 特重：70分,丁螺环酮治疗小脑性共济失调,结果 (n=24)治疗前 29.7113.16（1460）治疗三月后 21.0012.85（642）(P0.001)稳定性、协调性、构音和眼球运动各项功 能均显著改善。 副反应：头晕（5例），头昏和心慌（1例）,肝豆状核变性（Wilson病）,1912 Wilson详细描述并命名该病 1921 Hall通过家系分析提出为常染色体隐性遗传 1948 Cuming报道本病与铜代谢障碍有关 1956
13、 Walshe首次应用青霉胺治疗 1985 致病基因被定位于13q 1991 致病基因被定位于13q14.3 1993 致病基因被克隆，共有21个外显子。该基因 编码一个P型ATP酶，此酶参与铜跨膜转运的代谢过程。,肝豆状核变性（临床表现）,神经系统 多为首发症状。主要为锥体外系表现。 包括：震颤、少动、强直、肌张力障碍、 姿位异常、步态障碍、言语含糊等 精神异常 早期人格和情感障碍后期常出现智力下降 眼 KF环 肾脏 血尿、蛋白尿、浮肿等 骨骼 关节畸形、身材小、甚至病理性骨折等 血液 急性溶血性贫血、出血倾向等 皮肤 色素沉着，皮肤黝黑,肝豆状核变性（实验室检查）,生化检测 血清铜蓝蛋白小
14、于200mg/L24小时尿铜排泄量大于100ug肝铜含量大于250ug/g(干重) 基因诊断 有助于对症状前患者和可疑患者确诊限制性长度多态性（RFLP）短串联重复顺序（STR）单核苷酸多态性（SNP）不同种族的患者其基因结构和突变形式具有异质性。 突变热区： 欧洲人为14、18外显子国人为8、11、12、16外显子,肝豆状核变性（治疗）,低铜饮食 动物的肝、血，蕈类，贝壳类，豆类， 坚果类，巧克力，可可等。药 物青霉胺 饭前30分钟或饭后2小时服用从小剂量渐加量至12g/day症状明显缓解后减量。终身服用。二巯基丙醇（BAL） 已被淘汰硫酸锌 100300mg tid适用于肝型为主和症状前患者手 术 脾脏清除，肝脏移植,
