1、第十二章 神经系统变性疾病,Neurological Degenerative Diseases,神经病学(第 5 版),本章重点,肌萎缩性侧索硬化的主要临床特点运动神经元病应与哪些疾病鉴别及鉴别要点多系统萎缩有哪些常见的临床类型,神经系统变性疾病,概念,遗传因素,未确定的 内源性因素,进行性 神经细胞 变性,运动神经 功能障碍,自主神经 系统,认知障碍,&,病理-神经元丧失临床-为隐袭起病, 缓慢进展, 病程较长家族遗传史-部分病例可有无有效疗法,概念,本组疾病共同特点,神经系统变性疾病种类较多 常见-Alzheimer病(AD) Parkinson病(PD)等 (参见有关章节),本章叙述
2、运动神经元病(MND)&多系统萎缩(MSA),概念,第一节 运动神经元病 Motor Neuron Disease,最常见类型- 肌萎缩性侧索硬化(ALS),是一组病因未明的选择性侵犯,运动神经元病(MND),脊髓前角细胞脑干后组运动神经元皮质锥体细胞&锥体束,的慢性进行性变性疾病,概念,运动神经元病(MND)临床特点,上下运动神经元受损症状体征并存,感觉&括约肌功能不受影响,肌无力肌萎缩与锥体束征的不同组合,呈全球性分布 年发病率约2/10万 人群患病率46/10万 90%以上为散发病例,成人MND通常3060岁起病, 男性多见,概念,病因&发病机制,MND,免疫 因素,病毒 感染,遗传 因
3、素,中毒 因素,蛋白质体 功能异常,突变及异常 折叠的蛋白 SOD1,线粒体功能异常,蛋白聚集,生长因子 信号异常,轴索运输异常,运动神经元,神经原纤维聚集,肌肉,.,.,释放炎性介质,小胶质细胞,前突触末梢,谷胺酸盐,兴奋性毒性,星形细胞,谷胺酰氨载 体功能异常,兴奋性氨基酸载体1,兴奋性氨基酸载体2,兴奋性氨基酸载体3,生长因子受体,NMDA受体,AMPA受体,海人藻酸受体,代谢性受体,电压门控钙通道,谷胺酸盐,病因&发病机制,运动神经元损伤的机制,5%10%为家族性肌萎缩性侧索硬化(familial amyotrophic lateral sclerosis, FALS) 成年型-常染色
4、体显性遗传 青年型-常染色体显性&隐性遗传 临床上与散发病例难以区别,遗传因素,病因&发病机制,20%的FALS患者常染色体显性遗传型突变基因定位于21号染色体长臂(21q22.1-22.2)与铜/锌超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变有关常染色体隐性遗传型突变基因定位于2q33-q35,遗传因素,病因&发病机制,2. 散发病例的病因&发病机制不清,可能的致病因素 植物毒素(木薯中毒) 微量元素缺乏&堆积 铝锰铜硅等元素摄入过多 神经营养因子减少等,兴奋毒性神经递质如谷氨酸盐可能参与ALS神经元死亡,中毒因素,病因&发病机制,可能与下列因素有关,可能与下列因素有关,MND患者血清检出多种抗体&免
5、疫复合物 (抗甲状腺原AbGM1-AbL-型钙通道蛋白Ab) 但无Ab以运动神经元为靶细胞的证据 目前认为, MND不属于神经系统自身免疫病,(2) 免疫因素,病因&发病机制,有人推测MND与脊髓灰质炎病毒慢性感染有关但ALS患者CSF血清神经组织未发现病毒&相关抗原及抗体,可能与下列因素有关,(3) 病毒感染,MND&急性脊髓灰质炎均侵犯脊髓前角运动神经元少数脊髓灰质炎患者后来发生MND,病因&发病机制,镜下,本病显著特征: 运动神经元选择性死亡,脊髓前角细胞脑干后组运动神经核大脑皮质运动区锥体细胞变性&数目减少,病理,舌下舌咽迷走副神经最常受累,镜下,眼外肌运动核&副交感神经元(骶髓支配膀
6、胱直肠括约肌)一般不受累,皮质运动神经元丢失皮质脊髓束&皮质延髓束变细,脊髓前根&脑干运动神经轴突变性&继发脱髓鞘去神经支配&肌纤维萎缩,颈髓前角细胞变性显著早期受累,病理,根据功能缺损分布(四肢延髓肌)&性质(上下运动神经元),临床表现,分为四型,原发性侧索硬化(PLS),进行性延髓麻痹(PBP),进行性脊肌萎缩(PSMA),肌萎缩性侧索硬化(ALS),脊髓前角细胞脑干后组运动神经核锥体束受累肢体&延髓上下运动神经元损害并存,肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS),临床最常见的类型,临床表现,以后出现下肢痉挛性瘫痪剪刀步态肌张力增高腱反射亢进
7、Babinski征,肌萎缩性侧索硬化(ALS),多在40岁后发病, 男性较多首发症状手指运动不灵&力弱手部小肌肉(大小鱼际肌&蚓状肌)萎缩, 渐向前臂上臂肩胛带肌发展,伸肌无力较明显萎缩肌群粗大的束颤上肢腱反射减低&消失(颈膨大前角细胞受损),少数病例从下肢起病, 渐延及双上肢,临床表现,病程持续进展, 最终因呼吸肌麻痹&呼吸道感染死亡, 生存期短者数月,长者10余年, 平均35年,肌萎缩性侧索硬化(ALS),可有麻木疼痛等主观感觉异常, 无感觉障碍体征,延髓麻痹通常晚期出现,临床表现,肌肉,前角,临床表现,2. 进行性脊肌萎缩(progressive spinal muscular atro
8、phy, PSMA),脊髓前角细胞变性所致,隐袭起病下运动神经元缺损体征(肌无力肌萎缩束颤等)首发症状(一&双手小肌肉萎缩无力再累及前臂上臂肩胛带肌, 远端明显),2. 进行性脊肌萎缩(PSMA),发病年龄约30岁, 男性多见,临床表现,第一骨间肌萎缩,小鱼际 肌萎缩,隐袭起病肌张力&腱反射减低无感觉障碍&括约肌功能障碍,2. 进行性脊肌萎缩(PSMA),波及延髓延髓麻痹存活时间短, 常死于肺感染,临床表现,多在中年后发病饮水呛吞咽困难构音障碍,咀嚼咳嗽呼吸无力,3. 进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy, PBP),病变主要侵及延髓运动神经核,进展较快,预后不良,
9、l3年死于呼吸肌麻痹&肺感染,双皮质延髓束受累下颌反射亢进后期强哭强笑(真性与假性球麻痹并存),临床表现,检查上腭低垂咽反射消失咽部唾液积存舌肌萎缩伴束颤,选择性损害 皮质脊髓束 皮质延髓束,临床表现,4. 原发性侧索硬化,(primary lateral sclerosis, PLS),临床罕见,中年以后发病, 首发症状:双下肢对称痉挛性无力缓慢进展, 渐波及双上肢四肢肌张力增高腱反射亢进&病理征无肌萎缩束颤&感觉障碍,4. 原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis, PLS),选择性损害皮质脊髓束上运动神经元功能缺损,缓慢进行性病程 偶有长期生存报告,双侧皮质延髓
10、束变性 假性球麻痹 伴情绪不稳强哭强笑,临床表现,大力收缩 呈单纯相,1. 神经电生理,辅助检查,EMG呈典型神经源性改变,1. 神经电生理,静息状态可见纤颤电位 正锐波&束颤电位,纤颤电位,正锐波,辅助检查,EMG呈典型神经源性改变,1. 神经电生理,小力收缩: 运动单位电位时限增宽波幅增大&多相波增加,巨大 动作电位,EMG呈典型神经源性改变,辅助检查,1. 神经电生理,NCV-正常运动诱发电位:可确定上运动神经元损害,运动诱发电位:潜伏期延长波形离散(双伸趾短肌),辅助检查,无特异性早期-神经源性肌萎缩晚期(光镜下)与肌源性肌萎缩不易鉴别,2. 肌肉活检,辅助检查,血生化CSF检查: 无
11、异常, CK活性可轻度异常,3. 其他,皮质脊髓束变性,MRI T2WI,辅助检查,MRI显示部分病例脊髓&脑干萎缩皮质脊髓束变性,典型神经源性EMG,1. 诊断,诊断&鉴别诊断,中年后隐袭起病, 慢性进行性病程,上&下运动神经元受累(肌无力肌萎缩肌束震颤&腱反射亢进病理征),无感觉障碍,确诊: 延髓颈髓胸髓腰骶髓中3个部位同时出现上下运动神经元受累,1. 诊断,基本要点,世界神经病学联盟(1994)ALS诊断标准,诊断&鉴别诊断,疑诊: 至少2个部位下运动神经元体征,拟诊: 2个部位,可能: 1个部位,表12-1 世界神经病学联盟ALS临床诊断(E1 Escorial, 1994)标准,1.
12、 诊断,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(1) 脊肌萎缩症(spinal muscular atrophy, SMA),常染色体隐性遗传, 选择性累及下运动神经元 定位于5号染色体长臂近端运动神经元维存(SMN)基因 病变以脊髓前角细胞为主, 易误诊PSMA,诊断&鉴别诊断,婴儿型(Werdnig-Hoffmann病, SMA-型), 进展较快 慢性儿童型(SMA-型) 青少年型(Kugelberg-Welander病, SMA-型) 成年型(SMA-型), 型进展缓慢, 可存活20年以上,(1) 脊肌萎缩症(spinal muscular atrophy, SMA),肌无力&肌萎缩多从四肢近
13、端开始, 分为:,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,肌萎缩局限于上肢常伴感觉减退可有括约肌功能障碍肌束震颤少见无球麻痹胸锁乳突肌EMG无异常,(2) 脊髓型颈椎病,颈椎骨质增生&椎间盘退行性病变脊髓压迫性损伤,颈椎病的鉴别点,ALS的EMG异常率94%,发病年龄&临床表现 可与MND相似 慢性进行性病程,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,伴多灶性运动传导阻滞(MCBs)&纤颤波 血清单克隆&多克隆神经节苷酯GM1-Ab滴度 节段运动神经传导测定(inching技术)可鉴别,(3) 多灶性运动神经病(MMN),慢性进展的区域性下运动神经元损害 肌无力分布不对称, 上肢为主 无锥体束征感觉障碍 IVI
14、g治疗可有戏剧性疗效,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,下运动神经元病, 男性中年起病进行性肢体球部肌无力&肌萎缩可伴男子女性型乳房&生育力下降外周血DNA检测X染色体, 雄性激素受体基因外显子三核苷酸(CAG)重复序列扩增,(4) X-连锁脊髓球部肌萎缩(Kenney病),2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,双手小肌肉萎缩&束颤锥体束征&延髓麻痹常见节段性分离性痛温觉缺失进展缓慢MRI显示空洞, 多合并Arnold-Chiari畸形,(5) 脊髓空洞症(syringomyelia),2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,某些正常人可见广泛粗大的肌束震颤无肌无力&肌萎缩EMG正常,(6) 良性肌束震颤,2
15、. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,目前本病尚无有效疗法,副作用乏力恶心体重减轻转氨酶,1. 力鲁唑(riluzole),减少CNS内谷氨酸释放, 减低兴奋毒性作用推迟ALS患者发生呼吸功能障碍&延长存活期不能改善运动功能&肌力,适用于轻中症, 价格昂贵 成人剂量50mg, p.o, 2次/d,治疗,各种神经生长因子&干细胞研究 正处于试验中,2. 维生素E,经验性使用 抗自由基 可能对ALS患者有益,治疗,流涎-抗胆碱能药(东莨菪碱阿托品安坦)肌痉挛-安定氯苯氨丁酸氯唑沙宗等积极预防肺感染提高运动能力-支架&扶车防肢体挛缩-被动运动&物理疗法,3. 对症治疗,治疗,保证足够营养&改善全身状况严重吞
16、咽困难-半流食鼻饲&经皮胃造瘘术呼吸困难-家庭可用经口或鼻正压通气严重时-气管切开维持通气,4. 支持治疗,治疗,患者最终多死于呼吸肌麻痹&并发呼吸道感染生存期数月10余年, 一般25年约20%的病人生存5年,英国剑桥大学教授斯蒂芬.霍金(1942-)当代著名理论物理学家,时间简史作者曾提出著名的宇宙“黑洞”理论21岁罹患ALS 迄今已奇迹般地生活了44个春秋,预后,第二节 多系统萎缩 Multiple System Atrophy,纹状体黑质系统(纹状体黑质变性)橄榄脑桥小脑系统(橄榄脑桥小脑萎缩)自主神经系统(Shy-Drager综合征),多系统萎缩(MSA),是一组原因不明的神经系统多部
17、位 进行性萎缩的变性病&综合征,病变 主要累及,概念,每种MSA综合征都有特征性临床症状 随病情发展, 临床症状可有交替重叠 最终发展为三个系统全部受损,MSA人群患病率约20/10万, 男女为1.9:1约1/3的病人最初误诊为特发性Parkinson病本病52.555岁高发, 病后7.39.3年死亡,概念,神经胶质细胞, 特别是少突胶质细胞的胞浆内包涵体含有:细胞周期依赖性激酶有丝分裂原活化蛋白激酶,病因不清,脑干脊髓小脑下橄榄核发现a-突触核蛋白表达,病因&发病机制,共同病理特征,CNS广泛的神经元萎缩变性 脱失&反应性胶质增生,白质有缠结样嗜银包涵体皮质脊髓束变性&髓鞘脱失骶髓Onuf核
18、严重变性尿便障碍&阳痿,病理,多巴胺受体缺失 小脑型-小脑脑干萎缩,小脑Purkinje细胞脑桥核下橄榄核尾状核壳核苍白球黑质蓝斑前庭核迷走神经背核脊髓前角细胞交感&副交感神经核胸髓中间外侧核,MSA病变分布,病理,开始一侧肢体僵硬强直&少动对侧动作缓慢步态前冲转变姿势困难上肢固定讲话慢&语音低沉,1. 纹状体黑质变性(striatonigral degeneration, SND),临床少见, 中年起病, 男性较多进行性肌强直运动迟缓步态障碍后期自主神经锥体束&小脑损害,酷似Parkinson 震颤轻&无, 左旋多巴通常无效,(1),临床表现,随病情发展出现小脑体征(步态不稳共济失调等)自主
19、神经功能障碍(尿频尿急尿失禁尿潴留发汗障碍体位性晕厥性功能不全等),1. 纹状体黑质变性(striatonigral degeneration, SND),(2),少数可有锥体束征双眼上视困难肌阵挛呼吸&睡眠障碍,临床表现,CT检查,1. 纹状体黑质变性(striatonigral degeneration, SND),(3),壳核&尾状核18F-6-fluorodopar&11C-nomifensin摄取(Parkinson病相对正常),双侧壳核低密度灶,MRI显示,PET显示,临床表现,壳核苍白球T2低信号(铁沉着) 早期病例可与Parkinson病区别,多数-散发病例部分-家族性OPCA
20、(常染色体显性遗传),2. 橄榄脑桥小脑萎缩(Olivopontocerebellar atrophy, OPCA),病理特点,流行病学 特点,桥脑&小脑明显萎缩,临床表现,步态不稳基底加宽眼震&意向性震颤自主神经损害Parkinson综合征锥体束征,(1),成年起病, 男女均患, 缓慢进展小脑性共济失调&脑干功能受损,临床表现,2. 橄榄脑桥小脑萎缩(Olivopontocerebellar atrophy, OPCA),(1),肌张力增高腱反射亢进Babinski征,后期 可见,眼球上下视麻痹 慢眼球运动 (slow eye movement) 可为OPCA特征表现,吞咽困难呛咳构音障碍舌
21、肌束颤,强直震颤运动缓慢,性功能障碍尿失禁晕厥视神经萎缩,锥体束征,少见 症状,锥体外系症状,延髓体征,&,临床表现,2. 橄榄脑桥小脑萎缩(Olivopontocerebellar atrophy, OPCA),病程中晚期, MRI显示: 小脑脑干萎缩第四脑室&脑池扩张,(2),临床表现,2. 橄榄脑桥小脑萎缩(Olivopontocerebellar atrophy, OPCA),病理特点,特征性临床表现,节前交感神经元变性,3. 特发性直立性低血压(Shy-Drager)综合征(SDS),进行性自主神经功能异常,Parkinson病小脑性共济失调锥体束征下运动神经元体征(如肌萎缩),合并
22、,临床表现,中老年起病, 男性较多, 发病隐袭, 进展缓慢,3. 特发性直立性低血压(Shy-Drager)综合征(SDS),(1),卧位Bp正常, 站立收缩压下降2040mmHg &以上无心率改变&晕厥先兆(面色苍白冷汗恶心等)直立时-头晕眼花下肢发软较重者眩晕不稳, 严重者直立即发生晕厥, 需卧床,临床表现,性功能减退阳痿等便秘&顽固性腹泻尿失禁&尿潴留无汗&出汗不对称,3. 特发性直立性低血压(Shy-Drager)综合征(SDS),(2),迷走神经背核受损声音嘶哑吞咽困难心跳骤停猝死,可见其他自主神经功能损害,颈交感神经麻痹瞳孔不等大睑下垂虹膜萎缩Horner征,临床表现,3. 特发性
23、直立性低血压(Shy-Drager)综合征(SDS),类Parkinson症状,小脑症状,精神障碍,下运动神经元损害,锥体系损害,肌强直动作减少行动缓慢等,共济失调眼震构音困难等,病理征&假性球麻痹等,如肌萎缩,淡漠抑郁等,临床表现,多进盐食氟氢可的松0.11mg/d米多君(midodrine)2.5mg, 2次/d, p.o(外周交感神经1-受体激动剂)穿齐腰弹力内裤睡眠取头高位,MSA尚无特效疗法少数患者病初用大剂量美多芭可缓解症状,Shy-Drager综合征的体位性低血压,可改善,治疗,本章重点,肌萎缩性侧索硬化的主要临床特点运动神经元病应与哪些疾病鉴别及鉴别要点多系统萎缩有哪些常见的临床类型,谢谢,
