1、sk青藏高原是极为独特的地质和地理单元,其复杂的气候环境对各种土著生物的分布、种群结构、生存适应、演化模式等产生了深刻的影响,决定了在该地区生存的生物的类型及其生活方式1。低氧是青藏高原最主要的环境限制性生态因子之一随着海拔的增高, 大气压力不断下降, 空气中氧分压也不断降低,O2通过扩散进入循环系统变得困难, 造成动物机体缺氧, 进而影响动物机体能量代谢与正常生理行为, 甚至导致组织坏死。高原低氧适应是指动物世居高原面对低氧胁迫, 在高原环境很好地生存繁衍的过程2,3。动物在演化过程中形成的对环境的习服是物种延续的基本前提。高原土著动物在几千万年的演化过程中形成了对高海拔低氧良好的适应机制。
2、目前对高原土著动物低氧适应研究主要集中在两种高原土著啮齿类动物: 高原鼢鼠 (Myospalaxbaileyi)和高原鼠兔(Ochotonacurzoniae)。鼢鼠类是地下啮齿类的代表性类群之一, 在地史、地理上分布较为局限, 仅发现于晚新生代的中亚和北亚地区4。高原鼢鼠系青藏高原的特有物种5,6, 隶属于啮齿目(Rodentia), 鼹形鼠科(Spa-lacidae), 鼢鼠亚科(Myospalacinae), 鼢鼠属(Myo-spalax)7。由于世代生活在高原的洞道环境中, 高原鼢鼠长期受到高原低氧以及洞穴低氧的双重环收稿日期:2015-02-12;修回日期:2015-05-04基金项
3、目: 青海民族大学校级理工自然科学项目(2014XJZ11); 青海省科技计划类项目(2013-Z-750)作者简介: 张湑泽(1987-), 男, 甘肃古浪人, 青海民族大学助教, 硕士, 主要从事高原动物低氧适应研究; *通讯作者: 郭松长(1976-), 男,湖南冷水江人, 中国科学院西北高原生物研究所副研究员, 博士, 硕士生导师,主要从事高原动物低氧适应研究,Tel:0971-6143282,E-mail: 。高原鼢鼠低氧适应研究进展张湑泽1,郭松长2*, 都玉蓉3(1. 青海民族大学化学化工学院, 中国青海西宁 810007;2. 中国科学院西北高原生物研究所, 中国科学院高原生物
4、适应与进化重点实验室, 中国青海西宁 810001;3. 青海师范大学生命与地理科学学院, 中国青海西宁810008)摘 要:高原低氧是青藏高原主要的环境限制因子之一, 高原鼢鼠(Myospalaxbaileyi)是青藏高原特有的地下啮齿类动物, 受到高原低氧和洞穴低氧的双重压力遥近年来, 高原鼢鼠低氧适应主要生理特征及低氧适应关键基因越来越为人们所关注遥 这些研究结果对阐明高原鼢鼠低氧适应机制具有重要意义, 并将对探索人类对低氧环境的适应能力以及人类高原病的防治产生巨大的影响遥关键词: 高原鼢鼠; 低氧适应; 生理特征; 关键基因中图分类号:Q951+.3 文献标识码:A 文章编号:1007
5、-7847(2015)06-0554-05ProgressesofHypoxiaAdaptationonPlateauZokorZHANGXu-ze1,GUOSong-chang2*,DOUYu-rong3(1. SchoolofChemistryandChemicalEngineering,QinghaiUniversityforNationalities,Xining 810007, Qinghai,China;2. KeyLaboratoryofAdaptationandEvolutionofPlateauBiota,NorthwestInstituteofPlateauBiology,
6、ChineseAcademyofSciences,Xining810001, Qinghai,China;3. SchoolofLifeandGeographyScience,QinghaiNormalUniversity,Xining 810008, Qinghai,China)Abstract: Plateuzokor(Myospalaxbaileyi),asubterraneanmammalsinhabitingonQinghai-TibetanPlateau,sufferedbothhigh-altitudeandsubterraneanhypoxia.Recently,investi
7、gatorsinterestedinunderstandinghowplateauzokoradaptedhypoxiawell,sinceitsphysiologicalcharacteristicsandkeygeneswereexpectedtobeunderstood.Progressesonphysicalcharacteristicsandmolecularmechanismofplateauzokorarere原viewed.Keywords: plateauzokor;hypoxiaadaptation;physicalcharateristics;keygenes(LifeS
8、cienceResearch,2015,19(6):554耀558)第19卷第6期 生命科学研究 灾燥造援员9 晕燥援6圆园15年12月 蕴蚤枣藻杂糟蚤藻灶糟藻砸藻泽藻葬则糟澡 Dec. 圆园15窑综 述窑第6期 张湑泽等：高原鼢鼠低氧适应研究进展境压力高原鼢鼠洞道中含氧量比同地区大气中低约20%8, 并随季节交替而发生波动9。因此,以高原鼢鼠为研究对象探讨青藏高原土著动物的低氧适应机制具有典型代表性和重要意义5。本文综述了高原鼢鼠低氧适应的生理特征及关键基因的研究进展, 讨论了高通量测序在高原鼢鼠低氧适应研究中的应用, 展望了高原鼢鼠低氧适应在高原医学研究中的意义。1 高原鼢鼠的生理生化特征
9、平原动物一般在整体水平上进行代偿机制调节以适应轻度或中度低氧环境, 如加快呼吸频率,增加肺通气量, 加速肺泡血液组织的气体弥散, 加强毛细血管持久性, 加强心泵功能, 代偿性心肌肥厚等, 这些反应会增加动物机体组织供氧量。而高原土著动物无法通过整体代偿适应获取足够能量满足机体需要。高原土著动物一般通过改变细胞代谢的关键酶含量, 增加第二信使合成,激活低氧诱导信号通路以及改变细胞内线粒体结构和功能来增加对氧的利用率, 进而增强对环境的适应能力。高原鼢鼠心脏/体重比显著大于SD大鼠, 右心室/(左心室+室间隔) 重量比显著小于SD大鼠, 表明高原鼢鼠心脏每搏输出量更大, 泵血能力更强, 心脏氧供应
10、能力更高; 高原鼢鼠心肌微血管密度和线粒体面数密度 (单位面积中线粒体数目)、线粒体面密度(单位体积心肌纤维中线粒体外膜的面积密度)、心肌肌红蛋白含量和心肌乳酸含量均显著高于SD大鼠, 心肌乳酸脱氢酶活力显著低于SD大鼠, 提示高原鼢鼠通过增加心肌线粒体面密度、微血管密度及肌红蛋白含量提高在低氧环境获取氧的能力10。朱世海等研究表明高原鼢鼠骨骼肌细胞中微血管密度显著高于SD大鼠, 肌红蛋白含量是SD大鼠的3倍多,骨骼肌乳酸脱氢酶活力和乳酸含量都显著低于SD大鼠, 表明高原鼢鼠骨骼肌通过提高微血管密度、肌红蛋白含量及线粒体数量和面积提高获氧能力, 提高对低氧环境的适应能力11。在缺氧环境中, 高
11、原鼢鼠通过调整其代谢机制, 生成了一些特殊的抗缺氧成分12。研究表明,高原鼢鼠血液中红细胞、血红蛋白、骨骼肌肌红蛋白以及心肌肌红蛋白都较分布于相同海拔的高原鼠兔高13,14; 肌红蛋白在同样的氧分压下结合氧的量是血红蛋白的6倍15。高原鼢鼠红细胞中2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)含量显著低于高原鼠兔16,心肌、骨骼肌、肝脏和肾脏中乳酸脱氢酶活性则明显低于其他高原动物17。另外, 高原鼢鼠动脉血的氧分压和血氧饱和度很高, 动脉血与静脉血的血氧饱和度之差比同地区高原鼠兔高一倍, 比平原SD大鼠高3.5倍18。高原鼢鼠以上生理特点有利于肺部血红蛋白结合、运输氧, 且有利于氧在组织的释放, 使高
12、原鼢鼠具有高的血氧利用率。另外, 高原鼢鼠肌肉内脂溶性成分和醇溶性成分都有一定的抗缺氧效果12。2 高原鼢鼠低氧适应的分子生物学研究O2是线粒体氧化磷酸化的底物, 是最终的电子受体, 参与了细胞内能量产生过程, 因此, 充足的氧气供应是真核生物有氧代谢所必须的。对于高原土著动物, 即使可利用氧浓度的轻微降低也会严重刺激细胞呼吸链。高海拔低氧首先会引起生理功能上的反应, 而在分子水平上则会引起细胞氧感应机制的应答, 并通过低氧诱导因子进行调节, 其中低氧诱导因子1琢 (hypoxiainduciblefa-ctor1琢,HIF-1琢) 在低氧适应调节中起关键作用。研究表明, 地下鼠组织HIF-1
13、琢 mRNA的表达水平, 在各个发育期显著高于地面啮齿类19; 朱世海等测定了高原鼢鼠骨骼肌中HIF-1琢基因mRNA表达量, 发现明显高于SD大鼠20。HIF-1琢作为转录激活因子, 调控促红细胞生成素、血管内皮生长因子、一氧化氮合酶、血红素氧合酶等180多种低氧相关因子2123, 这些基因通过HIF-1琢结合到其低氧反应元件而表达。2.1 促红细胞生成素基因促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)主要由肾脏肾小管旁细胞产生,是一类重要的细胞因子,主要作用于相对成熟的红系祖细胞,可促进这类细胞分化增殖。缺氧是EPO最重要的诱导因子,缺氧条件下,EPO对神经营养和保护起到了重要的
14、作用24;EPO还具有很强的促血管生长作用以及促血管内皮细胞表达内皮素。Wang等通过RT-PCR获得了高原鼢鼠EPO 基因 cDNA 编码区序列,长度为576bp,序列分析发现高原鼢鼠与鼹形鼠属的EPO编码区相似度最高,有两个相似位点发生了正向选择, 可能是趋同进化的结果25;Wang等通过Real-timePCR对高原鼢鼠8个组织EPO相对表达量进行分析, 发现8种组织相对表达量差异显著,肾脏EPO 相对表达量极显著大于其他7种组织,脾脏次之,脑再次之, 之后是心脏、骨骼肌和白色脂肪组555生命科学研究 圆园15年织;不同海拔高原鼢鼠EPO表达量分析发现肝脏和肾脏EPO mRNA相对表达量
15、随海拔上升而增加26。动物成体组织EPO主要由肾脏分泌, 因此,肾脏EPO表达量最高,脾脏是重要的造血器官,脑是低氧感受器官也是最容易受到缺氧的伤害,因此,可以推测脾和脑EPO 表达量高是高原鼢鼠对高海拔低氧环境适应的重要因素。2.2 血管内皮生长因子基因低氧也可以通过提高HIF-1蛋白的稳定性和DNA连接能力,迅速强烈地诱导血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)mRNA的表达27,28。VEGF是一个多功能生长因子, 可以促进血管生成和舒张, 增加血管的通透性,促进血细胞的生成。动物组织微血管密度(MVD)的大小与其对低氧的适应能力有关,
16、 VEGF基因的表达水平与MVD呈正相关。朱世海等测定了高原鼢鼠骨骼肌VEGF165基因mRNA表达量, 发现明显高于SD大鼠20; 郑亚宁等克隆了高原鼢鼠脑组织中VEGF编码区碱基序列, 并对其mRNA表达水平进行测定,结果表明,高原鼢鼠VEGF与高原鼠兔、大鼠和小鼠的同源性都达到90%以上, 高原鼢鼠脑组织中VEGF基因mRNA表达水平显著低于SD大鼠,而与高原鼠兔无明显差异, 可能与洞道内高浓度CO2对VEGF基因表达抑制有关29。2.3 低氧诱导因子2(HIF-2)基因EPAS1(endotheliaPASdomainprotein1,EPA-S1)又称低氧诱导因子-2(hypoxia
17、inducedfactor-2,HIF-2) 是1997年由Tian等在内皮细胞中首次发现30。EPAS1和HIF-1琢两种转录蛋白在缺氧引起的机体变化中都起着十分重要的作用。最近的研究表明,EPAS1可以上调VEGF、EPO等一系列低氧调节基因的表达量31。随着高通量测序的发展,数据的整合分析表明在低氧适应通路中, EPAS1基因可能与HIF-1琢同样重要。在对藏族人群进行的一系列高通量测序筛选过程中都发现, EPAS1基因在藏族人群高原低氧适应中发挥重要的作用3234, 该基因中一些单核苷酸多态性位点在藏族和汉族之间及不同海拔藏族人群之间有明显差异35。本课题组克隆了高原鼢鼠EPAS1基因
18、,在编码区序列中发现一些位点的缺失,可能对高原鼢鼠适应低氧环境具有重要的意义 (未发表)。但是,高原鼢鼠EPAS1基因的多态性位点还未得到有效的筛选,随着研究内容的深入,这些SNP位点的发掘将可能对高原鼢鼠低氧适应研究产生重要影响。2.4 一氧化氮合酶基因一氧化氮合酶 (nitricoxidesynthase,NOS)是低氧适应的重要酶, 包括神经型一氧化氮合酶(nNOS,NOS1)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS,NOS3)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS,NOS2)。这3种同工酶催化L-精氨酸产生内源性NO36。NO是有效的内源性舒张因子,在维持动物对低氧环境适应中起到重要的作用3740。魏登
19、邦等研究表明,在低氧的洞道环境下,高原鼢鼠肌肉脂溶性物质能显著提高动物在缺氧条件下的NOS活力和NO含量,对缺氧损伤具有明显的保护作用18。本课题组采用RT-PCR和RACE方法克隆了高原鼢鼠nNOS基因的全长CDS序列,发现其长度为4290bp。比较发现高原鼢鼠nNOS基因与小鼠、大 鼠 、狗 、人 、兔相 比 一 致 性 都 高 达 88%以上; 进化分析也表明高原鼢鼠nNOS基因较为保守41。2.5 血红素氧合酶基因血红素氧合酶(hemeoxygenase,HO)广泛存在于哺乳动物组织中, 是生物体内催化血红素降解的限速酶, 其中HO-1 为诱导型, 主要在应激条件下保护细胞核组织, 也
20、可保护组织器官免受损伤。高原鼢鼠HO-1mRNA表达具有明显的季节性及组织特异性42。2.6 血红蛋白基因血红蛋白(hemoglobin,HGB)由血红素结合珠蛋白而成, 存在于动物红细胞中, 其主要功能是运输O2和CO2, 对动物体内氧浓度的维持具有重要的作用。刘丹测定了高原鼢鼠血红蛋白琢-珠蛋白基因的序列, 与人的同源序列比较发现有18个位点发生替换, 发现琢115Ala-Asn位点的替换对高原鼢鼠血红蛋白琢珠蛋白结构具有重要的影响, 该替换导致氢键连接的构象发生改变, 并且影响了血红蛋白结合O2的能力, 可能在高原鼢鼠氧气传输中具有重要的作用43。2.7 p53基因p53是一种抑癌因子,
21、通过调节下游基因转录合成来控制肿瘤细胞并抑制肿瘤。发生肿瘤的组织由于供血不足,局部微环境氧含量较低,受到缺氧刺激的肿瘤细胞p53基因会发生突变,这种突变加强了癌细胞在低氧环境下的存活能力。高原鼢鼠p53基因通过降低促凋亡靶基因的转录活性,提高抗凋亡靶基因的转录水平,使酸性条件下的细胞免于凋亡,提示该策略可能是高原鼢鼠适应低氧环境的机制之一44。也有研究表明,低氧下调了高原鼢鼠556第6期肝脏p53及其蛋白表达量,但上调了平原动物p53及蛋白表达量,提示高原鼢鼠p53及其靶基因在低氧应激的表达模式上与平原动物不同45。在对其他地下鼠的研究中发现鼹形鼠p53基因172Arg位点发生了Arg-Lys
22、的突变,使得基因表达调控发生变化,导致细胞的抑制功能消失,增殖失控产生癌变效应;长期缺氧生境导致地下鼠基因组发生适应性改变,而该位点的突变会保护细胞在低氧环境下存活,有利于其毛细血管等组织在低氧环境下快速增长,以此迅速适应低氧环境46。2.8 线粒体全基因组线粒体是细胞进行有氧呼吸的重要场所, 在氧气的使用及能量代谢过程中起着非常重要的作用,Liu等测定了高原鼢鼠线粒体全基因组(mtD原NA) 序列, 发现其mtDNA序列全长为16351bp,该成果为认识地下鼠线粒体基因组结构和序列进化提供了线索和依据47,48。3 高原鼢鼠低氧适应的组学研究在高通量测序快速发展的今天, 越来越多的动物转录组
23、或全基因组数据被报道, 大量序列信息的发掘将为动物演化研究提供有用的参考数据。Lin等对高原鼢鼠及花白竹鼠进行转录组测序, 并采用转录组数据对鼢鼠亚科、竹鼠亚科及鼹形鼠亚科进行系统发育重建, 结果表明, 高原鼢鼠与竹鼠为姊妹群, 与单个同源基因推断的系统发育关系一致49。邓小弓等采用转录组数据分析了高原鼢鼠和裸鼹鼠氨基酸位点变化和基因表达量水平变化, 发现这两种地下鼠在适应地下生活方式的过程中, 在氧运输、氧代谢、DNA修复等低氧适应相关蛋白的氨基酸位点和相关基因的表达量上发生了重要的适应进化50。综上所述, 高原鼢鼠对环境的适应体现在形态学改变、生理功能调节、分子水平的适应性变异和表达水平的
24、改变等诸多层次。4 高原鼢鼠低氧适应的思考世代繁衍中, 高原鼢鼠既形成了动物适应高原低氧环境的共性特征, 又演化出物种特有的适应特征, 如高原鼢鼠骨骼肌由红肌纤维构成, 通过有氧呼吸方式获能, 糖酵解酶活性低, 而另一种高原土著动物高原鼠兔的骨骼肌主要由白肌纤维构成, 糖酵解酶活性较高, 主要以无氧呼吸获取能量11。因此 , 以高原鼢鼠为研究素材探究生物演化与高原医学的热点内容具有重要意义。目前,有关高原鼢鼠低氧适应机制的研究还不够深入, 仍集中在高原鼢鼠生理特征研究与低氧适应关键/候选基因的克隆和表达分析层面, 表型、生理生化特征与全局基因进化、表达之间的关联分析欠缺, 相关信号转导通路的发
25、现与验证工作亟待开展。引入全基因组测序、转录组测序以及表观遗传学等研究手段将极大促进以高原鼢鼠为代表的高原世居动物高海拔低氧环境适应机制的研究进程。可以预见, 有关高原鼢鼠低氧适应机制的探究将为人类高原病的防治、高原农牧区鼠害防治提供有效目标基因, 对高原医学、高原农业和高寒牧区畜牧业的发展产生积极影响。参考文献(References):1 赵新全, 祁得林, 杨洁援 青藏高原代表性土著动物分子进化与适应研究M. 北京: 科学出版社(ZHAOXin-quan,QIDe-ling,YANGJie.SturdyoftheMoleculeEvolutionandAdapta原tionofTypica
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