过渡金属配合物与DNA作用的研究状况和应用_王海滔.pdf

1、 广 东 化 工 2009 年 第 9 期 86 第 36 卷 总第 197 期 过渡金属 配 合物与 DNA 作用的研究状况和应用 王海滔 (深圳大学 化学与化工学院，广东 深圳 518060) 摘 要 文章对过渡金属配合物与 DNA 相互作用的研究和应用进行了归纳和分析，在过渡金属配合物可用于 DNA 分子光开关、 DNA 二级结构探针、 DNA 错配碱基识别探针、 DNA 切割试剂等方面进行了总结和探索。 关键词 过渡金属配合物； DNA；研究状况；应用 中图分类号 TQ 文献标识码 A 文章编号 1007-1865(2009)09-0086-04 Research and Appli

2、cation of Transition Metal Complexes with DNA Wang Haitao (School of Chemistry and Chemical Engineering, Shenzhen University, Shenzhen 518060, China) Abstract: In the paper, analysis of interactions between transition metal complexes and DNA was summarized. The transition metal complexes can be used

3、 for DNA molecular light switch, DNA secondary structure probe, DNA probes to identify base pair mismatches, DNA cleavage reagents, etc. Those applications were studied and explored. Keywords: transition metal complexes； DNA； research； application 过渡金属配合物具有丰富的光谱学信息、 良好的结构稳定性、反应惰性和水溶性，被广泛用于研究生物系统特别是与

4、DNA 的作用机制1。 早在 1974 年，美国哥伦比亚大学 S.J.Lippard 教授首次确定含有芳香杂环配体的平面方形铂 (II)(PtTC 和 PtTS)能插入双螺旋 DNA 的碱基对进行紧密结合2，见图 1。 NN NP1C1P1TC P1TCC1P1 NNNSCHCHOH22图 1 氯三吡啶铂(II)和 2-羟基乙烷硫醇三吡啶铂(II) Fig.1 PtTC(II) and PtTS(II) 之后， Lippard当时的博士生 (1979年毕业 )、现为加州理工大学教授的 J.K. Barton将研究范围从平面结构拓宽到立体结构，设计合成了系列过渡金属锌3、钴、钌4的八面体多吡啶配

5、合物，并发现金属配合物对 DNA二级双螺旋结构具有一定的空间选择识别性，将过渡金属配合物与 DNA相互作用的研究带入到全新的领域。 关于过渡金属配位物和 DNA作用的研究和应用状况，可分为五个主要方向来阐述。 1 过渡金属配合物作为 DNA 二级结构探针的研究和应用 过渡金属配合物具有带手性的八面体构型， 和平面的金属配合物以及有机碳化合物的四面体构型相比 ,具有多十倍左右的异构体，特别是具有 (右手 )和 (左手 )两种手性构型，对左旋或右旋的 DNA二级结构具有立体选择识别性，同时还具有丰富的光化学光物理信息， 因此发展出了一系列的化学小分子结构探针。 Barton 最早发现 -Zn(ph

6、en)32+和-Zn(phen)32+(phen=1,10-邻菲咯啉 )对 DNA右手螺旋结构的结合作用存在明显差异，见图 2。由于 Zn(phen)32+异构体右手-构型和左手 -构型在溶液中稳定性不如 Ru(phen)32+， 因此，她用 Ru(phen)32+进行了研究，发现右旋 B-DNA 与-Ru(phen)32+的结合比 -Ru(phen)32+更强。而左旋的Z-DNA由于其大沟宽而平坦，小沟又对 Ru(phen)32+的右手和左手构型都没有特别的选择性，借此可以判断出 Ru(phen)32+所结合的 DNA是 B-DNA还是 Z-DNA，从而发展了对不同构型的 DNA进行识别的金

7、属配合物探针5。NN RuNNNN2NNNNNNRu2图2 左手构型 -Ru(phen)32+和右手构型 -Ru(phen)32+Fig.2 Left-handed configuration -Ru(phen)32+and right-handed configuration -Ru(phen)32+ 收稿日期 2009-07-20 作者简介 王海滔 (1975-)，男，浙江人，双学士，讲师，主要从事生物无机化学研究和有机化学实验教学。 2009 年 第 9 期 广 东 化 工 第 36 卷 总第 197 期 87 上述的研究是用吸收光谱和发射光谱来获得信息的， 配合物与 DNA结合后受到

8、 DNA疏水的碱基对和大小沟的保护，原先被水淬灭的荧光得到恢复而被观察到明显增强。 右手 -构型和左手 -构型的金属配合物本身应具有相同的荧光性质， 但与DNA作用后的表现却大不相同，说明了两者作用的差异。右手 -构型的吸收光谱减色和荧光增强都比左手 -构型的配合物要明显，说明受到 DNA的明显保护作用，推断原因是发生了更强的和更紧密的结合作用。 为进一步证明左右手性的配合物与 DNA作用的差异， Barton等用左右手构型的 Ru(phen)32+混合液与 DNA作用一段时间后进行透析，发现大量的左手 -构型配合物被透析出来，说明了右手 -构型与 DNA进行了结合。此外，还发现了 Ru(DI

9、P)32+(DIP=4,7-二苯基邻菲咯啉 )，其左手 -构型由于其构型和配体上苯环的空间位阻与右旋B-DNA的冲突，而只能和 Z-DNA结合，并作为其探针。另一配合物 Ru(TMP)32+(TMP = 3,4,7,8,-四甲基邻菲咯啉 )则可以作为 A-DNA的结构探针6。 Rh(phi)2(phen)3+可用于对 B-DNA的构型识别7。 最近，一种具有高度选择性的电化学发光 (ECL)生物传感器被开发用于探测目标单链 DNA(ss-DNA)，利用发夹 DNA作为识别元素，由钌配位物 Ru(bpy)2(dcbpy)NHS( bpy =2,2-二吡啶； dcbpy =2,2-二吡啶 4,4-

10、二羧基酸； NHS=N 羟基琥珀酰亚胺酯 )产生信号8。 2 过渡金属配合物作为 DNA 错配碱基识别探针的研究和应用 我们知道 DNA 是遗传信息储存、表达稳定传递的重要载体，双螺旋的碱基按照 A-T 和 G-C 原则进行配对。 DNA 在复制过程中如受到外界物理或化学的干扰，如受到碱基类似物、亚硝酸、烷化剂等的诱变作用，则会导致碱基发生修饰、错配或误配等，从而引起错义突变、无义突变、移码突变等，最终使生物体表达的蛋白功能活性受到影响。 DNA 杂交反应中也经常发生碱基错配现象， 传统上区分正常配对与含 1-2 个错配碱基的双链，主要观察其稳定性。通常短的杂交序列如发生碱基错配，其稳定性降低

11、明显，容易区分。如果杂交序列较长，其形成的双链稳定性好，就较难得知其中是否发生了错配。而通过设计过渡金属配合物的特定配体，可利用配合物与 DNA结合的荧光和电荷转移等性质，准确灵敏的检测出错配的碱基。近几年， Barton 等制备了系列钌配位物，能检测和定点结合 DNA 中单个错配的碱基，如图 3 所示。N2HN NHNchrysiNNNRuPhNN NNPhRuNNN2NpqpNNPh PhNNtpqpNNNNNtpqp图 3 部分钌配位物和插入配体 Fig.3 Part of the coordination of ruthenium complex and Insert ligand 这

12、一系列的配位物以 bpy(2,2-二吡啶 )为两个辅助配基，以 chrysi 等为插入基团。由于这类插入基团的较大空间位阻，很难插入正常的 DNA 螺旋，但却对错配的碱基具有很好的识别率，达 80 %9。 英国曼彻斯特大学的 Elena等利用共价连接在两条并列的寡核苷酸探针上的 Ru(bpy)32+和 Os(bpy)32+之间的能量共振转移来检测到与探针互补链之间碱基错配10。 3 过渡金属配合物作为 DNA 分子光开关的研究和应用 八面体过渡金属多吡啶配合物具有丰富的光化学和光物理性质，在水溶液中不发光或微弱发光 , 而加入 DNA 后，由于 DNA 的疏水保护作用，避免了水分子的淬灭而使荧

13、光发光强度大幅度增强。 DNA 的存在与否成为金属配合物发光与否的有效开关，由此称之为 DNA 分子光开关。 1990 年 Barton小组报导了 Ru(bpy)2(dppz)2+11和 Ru(phen)2(dppz)2+这两种经典的 DNA 分子光开关。其中 Ru(phen)2(dppz)2+在水溶液中的激发态时间仅为 200 ps，发光极其微弱，但与 DNA 结合后，激发态时间延长到 200 ns， 发光强度增加 1000 倍， 效果显著12。 此后含不同插入配体和辅助配体的金属配合物被不断合成，并被测试了作为分子光开关的效果，发现与 DNA 结合越紧密，水分子越难以淬灭荧光，有发光效应的

14、配体得到越好的保护，从而具有灵敏的光开关效果。美国俄亥俄州立大学的Claudia Turro 小组合成了一系列钌配合物Ru(bpy)2L2+(L=bpy,tpphz,dppx,dppm2,and dppp2)，发现其中插入配体为 tpphz,dppx,dppm2 的配合物具有分子光开关的性质，并用密度泛函理论 TD-DFT 计算验证了实验结果13。 对 DNA 分子光开关的研究在一直不断的深入中14-16， DNA分子光开关被广泛用在 DNA 错配的检测、 DNA 定量分析、DNA 结构探针、 DNA-蛋白质键合标记及新型生物光电元件等方面17。4 过渡金属配合物作为 DNA 切割试剂的研究和

15、应用 DNA的切割是非常重要的化学反应，通过切割使 DNA在特定或非特定位点断裂，从而完成天然或人工所需的生物功能。天然的切割试剂主要是各种酶类，对 DNA的切割有如DNase的随机切割，也有限制性内切酶的定点切割。人工合广 东 化 工 2009 年 第 9 期 88 第 36 卷 总第 197 期 成的切割试剂包含识别系统和切割系统两个体系， 如缺少了识别系统的话，那对 DNA的切割一般是随机的。对 DNA的切割方式一般有脱氧核糖环脱氢降解、氧化损伤碱基、水解磷酸二酯键三种模式。 八面体过渡金属配物由于其特殊的空间结构， 使得对氧化剂相对稳定，而对光则比较敏感，在光照条件下发生电子转移而产

16、生相应的超氧阴离子自由基 (O2-)、 单线态氧 (1O2)或羟基自由基 (OH)，使与之结合的 DNA 碱基或核糖氧化导致 DNA 断裂。 如一些钌或钴的配合物与 DNA 结合后， 在紫外光照射下，对 DNA 起到切割作用18-20，并发现配合物与 DNA 的作用模式直接决定了切割断裂的效果。 美国弗吉尼亚理工学院的 Shawn Swavey等首次发现双金属配位物 (bpy)2Ru(dpp)2RhCl2(PF6)5(bpy=2,2-二吡啶；dpp=2,3-二 (2-吡啶 )吡嗪 )在可见光的低能量下能发生 Ru Rh的金属电荷转移 (MMCT)，代替了单金属配位物的金属配体电荷转移 (MLC

17、T)，而且并不需要分子氧的参与21。 最近 Gary 等发现了一种断裂物只要光照 5 min 就能将超螺旋 formI 形式完全断裂成缺刻型 formII22,可能与插入配体结构有关。如图 4。 图 4 强断裂 DNA 配位物 Ru(bpy) 3-4 -nitro- and -4-amino-1,8-naphthalimide Fig.4 Strong ligand DNA complex fracture Ru (bpy)3-4-nitro- and -4-amino-1,8-naphthalimide 通过对金属配合物与 DNA 的断裂作用的研究，能直接得到两者之间作用的模式，进一步用序列

18、分析还能测定配合在DNA 的作用位点。我们知道， DNA 限制性内切酶所能识别的碱基序列都很短，一般只有 4、 6 或 8 个碱基对，如果在长序列中，识别的短序列频率很高，产生很多碎片，不利于信息的分析。 科学家们尝试将金属配合物作为切割系统和寡核苷酸序列作为识别系统连接起来合成了化学定点切割试剂， 可识别的序列远大于 8 个碱基对，从而实现了高度的专一性，大大减少了产生的切割碎片。 金属配合物对 DNA 的切割作用已经有了很多实际的用途， 在设计开发高效率的人工核酸酶和具有序列特异性的疾病基因治疗药物方面具有广阔的应用前景。 5 过渡金属配合物作为抗肿瘤药物的研究和应用 Rosenberg

19、发现顺铂的抗肿瘤活性后，使抗癌药从传统的有机合成药物拓展到了金属药物。铂类药物经过 30 年的发展 ,顺铂 (cisplatin)及其同类物卡铂 (carboplatin)等，已被广泛用于临床治疗各种恶性肿瘤23-25，最著名的例子是 Lance Armstrong 通过使用顺铂战胜了睾丸癌，并奇迹般地连续 7 次获得环法自行车赛冠军。 但在治疗过程中，发现不少患者对铂类抗癌药物产生耐药性26，同时存在严重的肾功能损伤、胃肠道反应、耳毒性等副作用27，大大降低了药物的疗效及其抗癌谱。而钌金属配合物作为新的抗癌药物具有低毒性，易溶于水，易吸收和易排泄等优点引起广泛关注，成为最有前途的金属抗癌药物

20、之一28-29。 钌配合物与顺铂有不同的作用机制 ,因此与顺铂有不同的抗肿瘤谱。因为 Ru( )和 Ru( )的配合物都是八面体的六配位立体构型，而 Pt( )的配合物则为正方形的四配位平面构型，构型上有明显的不同。 美国 Clark 研究小组于 20 世纪 80 年代早期根据顺铂的抗癌作用原理研制了 RuCl3(NH3)3 和 RuCl2(NH3)4Cl等钌氨配合物30-31，见图 5。 Keppler 等在 80 年代中后期着手合成通式为的配合物 HLtrans-Ru( )L2Cl4， 其中 L为含氮杂环配体32，它们对结肠癌有明显的治疗效果。 Alessio 等在 90 年代早中期合成

21、NAMI 型配合物33，并发现该类配合物对鼠类的转移瘤有很明显的抑制作用34。 1999 年 NAMI-A 作为第一个进入临床的钌配合物用于期临床治疗35， 2003 年进入期。 NHNRuSClClClClmCH32CHONAMI-A ICRmClClClClNRuNHNHNNHNHHNNH图5 RuCl 3(NH3)3和RuCl 2(NH3)4Cl的结构式 Fig.5 Structure of RuCl3(NH3)3 and RuCl2(NH3)4Cl 荷兰莱登大学的 Reedijk 小组开发的Ru(azpy)2C12(azpy=2-(phenlazo) pyridine)及其异构体是一种

22、活性较高的金属抗癌药。通过比较研究，发现 异构体的活性明显比 和 异构体的活性要高36-37。 英国爱丁堡大学 Peter J. Sadler 研究组设计、合成钌 ( )-芳环配合物 ,又称为半夹心或钢琴凳型配合物，结构式为：(6-arene)Ru(X)(Y)(Z)(arene=biphenyl)。配合物与 DNA 以配位、插入和氢键发生相互作用。通过调节芳环、离去基团 (X)和双齿配体 (Y和 Z共同组成 )可以使配合物对于核苷具有良好的选择性38-39。最近，德国科学家 Schatzschneider 等发现钌配合物 Ru(bpy)2(dppn)2+与 DNA 插入结合后，抑制人结肠癌和人

23、乳腺癌瘤株的半抑制率 IC50 值与顺铂相当40。 参考文献 1巢晖，高峰，计亮年钌 (II)多吡啶配合物与 DNA 相互作用研究 J化学进展， 2007， 19(12)： 1844-1851 2Jennette K W， Lippard S J， Vassiliades G A， et al Metallointercalation Reagents 2-Hydroxyethanethiolato(2,2 ,2 “-terpyridine)- platinum(II) Monocation Binds Strongly to DNA By IntercalationJ Proc.Nat.Ac

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45、发导向、专题报道等。 每月 20 日出版，单价 15 元，全年 180 元，网络版定价 300 元 /年。国内统一刊号： CN11-2172/TQ，国际标准刊号： ISSN 0253-4320。邮发代号 82 67，错过订刊季节也可与本刊发行部联系订阅。 邮局汇款地址：北京安外小关街 53 号现代化工编辑部；邮编： 100029； 电话： 010-64444113， 64444025/105 转 837842； 传真： 010-64444026， 64437104； E-mail： ； 网址： http:/；联系人：杨瑞影。 银行汇款请汇至：户名：中国化工信息中心； 开户行：工行北京化信支行； 账号： 0200228229020183777； 汇款请务必注明：订 2010 年现代化工杂志。