1、如何做好临床医学研究 （Clinical Trial）,南方医科大学肾脏病研究所 南方医院肾脏内科,侯凡凡,为获得诺贝尔奖而进行科学研 究是极其危险的 丁肇中,为发表论文而从事临床医学研究是更加危险的,临床医学研究的目的,* 揭示疾病的发病机制 * 认识疾病的发展规律 * 探索防治疾病和促使机体康复的方法,临床医学研究的规律,根据临床实践观察提出问题，通过研究证实新的科学发现,Dausset 与HLA系统,60年代，法国医生Jean Dausset 在输血病人体内发现抗白细胞同种抗体，揭示了人类HLA系统；建立了血液学方法鉴定人类HLA抗原系统（类抗原：A、B、C；类抗原：D、DR、DQ、DP
2、） 奠定了现代器官移植组织配型的基础，获1980年诺贝尔医学奖,Brenner 与肾脏保护,Barry Brenner 发现早期慢性肾功能不全病人残余肾单位肥大，揭示了肾小球局部血液动力学变化与RAS系统的关系，提出了残余单位三高学说。在此基础上建立了通过阻断RAS系统延缓慢性肾衰的疗法。 同时获ASN表彰临床研究和基础研究的最高奖励,临床医学研究在医学发展中的作用,淋巴瘤的发现与分类 肾性骨病的发现 肿瘤治疗中多药耐药性问题 成人多囊肾基因（PKD-1、PKD-2）的发现,“提出一个问题往往比解决一个问题更重要。因为解决一个问题也许是实验技巧问题，而提出新问题、新的可能性，从新的角度看旧问题
3、，却需要创造性的想象力，而且标志着科学的真正进步”。 爱因斯坦 1938年,临床医学研究的规律,将基础研究的最新成就引入临床实践，通过临床研究检验基础研究成果的临床价值,临床研究是评价医学研究成果价值的最好方法,任何与人体健康有关的因素，评价的最终标准只能是机体对该因素的反应情况 由动物实验得到的结果不能直接应用于临床,早产儿的氧治疗,动物实验提示早产新生动物吸高浓度氧可防治因缺氧造成的脑损伤 医疗条件好的城市中早产儿发生球后纤维增生并导致失明者明显高于乡村 临床实验证实，球后纤维增生与吸入高浓度氧有关,肾移植发展史,1951年，Joseph Murray，人类首次肾移植 1954年，Murr
4、ay，人类首次同卵孪生间肾移植（存活8年，死于心肌梗塞） Elion合成BW 57-322（硫唑嘌呤）。1961年Murray首次用于临床肾移植，打破1年存活记录 Hench，Kendall，Reichstein发现皮质醇激素及生理效应获1950年诺贝尔医学奖，60年代初Hume等首次用于肾移植临床，之后发展成经典二联用药法（激素加硫唑嘌呤）,临床医学研究在医学发展中的作用,肿瘤免疫疗法的发展 HIV鸡尾酒疗法的成功 单克隆抗体技术的突破与临床应用 基因与疾病联系的研究,基础医学研究的发现犹如希望的种子，它只有在临床实践的土壤中结出果实，才能体现对人类的真正价值 临床医学研究是促使“希望”变成
5、 “价值”的耕耘,临床医学研究的意义,一个能提出问题的临床医师，同时又是具有回答问题能力的科学家，将更有可能在医学发展中作出贡献,临床医学科学家的作用,临床医学研究的特点,* 以人为研究对象，必须考虑伦理问题和受试者的依从性 * 前瞻性研究（必须有确定的起点，base line） * 研究中至少要施加一种新的处理（Intervention） * 必须设立对照，使处理的效应可与之比较,临床医学研究遵循的原则,* 伦理学原则科学依据：临床前研究，受试药品和设备 经批准，权衡危险性知情同意研究者的设计、条件和实验过程 * 科学性原则对照、重复、随机化,临床医学研究实施中的一些问题,* 选题的创新性和
6、应用价值 * 前期研究（设计依据） * 研究方案的设计（登记） * 对受试患者的教育和选择（提高顺应性） * 有一支经过培训的研究队伍,临床医学研究实施中的一些问题,对照方式的选择 * 安慰剂对照 * 空白对照 * 标准治疗对照 * 自身对照 * 历史对照,临床医学研究实施中的一些问题,随机的常用方法 * 配对随机 受试者按均衡条件配对，而后随机入组,临床医学研究实施中的一些问题,随机的常用方法 * 分层随机研究儿童淋巴瘤化疗，年龄和肿瘤转移是影响预后的两个条件：分成四层次：a.年龄5岁，肿瘤局限于淋巴结c.年龄5岁，淋巴结以外有肿瘤分别对各层次随机方法分为实验组和对照组,临床医学研究实施中的
7、一些问题,随机的常用方法 * 交叉设计（随机对照和自身对照的结合）如二阶段交叉设计,A,A,结果,临床医学研究实施中的一些问题,随机的常用方法* 组分配设计一组病人或一个单位被随机分配到某一处理或对照组中，基本样本单位是组，而不是个例该设计的论证性较低,临床医学研究实施中的一些问题,随机的常用方法 * 混合设计多数病例（如3/4）随机分配到实验组少量病例（如1/4）随机分配到对照组,临床医学研究实施中的一些问题,效应指标的选择 * 必须和临床实验要回答的主要问题密切相关 * 必须能在全部受试者当中进行观察 * 尽可能采用客观指标,临床医学研究的终点,硬终点 * 死亡率或死亡危险性（全因死亡、单
8、病因死亡） * 脏器衰竭率或危险性（如肾衰竭、心力衰竭） * 重要临床事件（如心肌梗塞）替代终点 * 已证实能预示硬终点的临床指标（如蛋白尿、LVH、微量蛋白尿）,临床医学研究实施中的一些问题,效应指标的评估 *公开标识的实验 *单盲法（研究者知道分组情况） *双盲法（研究者和受试者均不知道分组情况） *三盲法（研究者、受试者和资料分析人员均不知道分组情况）,RCT（随机对照临床研究）,* 多中心、随机分组、双盲、安慰剂（或标准治疗）对照 * 合理样本量、合理的观察时间 * 硬终点为效应指标（死亡率、器官衰竭率） * 合理的统计分析，样本的脱落量10,投稿杂志的选择,综合性医学杂志（NEJM，
9、JAMA. Lancet） * 鼓励较广泛临床医生感兴趣的临床课题研究 * 鼓励可能改变当前临床实践策略的研究 * 鼓励高质量的RCT研究 * 鼓励揭示目前还未被认识的新的疾病的研究,著名综合性医学杂志的稿件录取情况,6-12 wks,10 wks,87%,14.78,Ann Intern Med,4-6 wks,4-6 wks,92-93%,25.8,Lancet,6 wks,5-14 wks,92-93%,23.175,JAMA,8-12 wks,4-6 wks,92-93%,51.296,NEJM,利用周期,审稿周期,退稿率,IF,杂志名,稿件的准备,* 认真阅读选投杂志的Instruc
10、tion to the authors * 稿件包括Cover letter, Title page, Abstract, Text, Table, Figures, Figure legends * 申请该杂志的投稿注册号 * 在线投稿,Cover Letter,Prof. Jeffrey M. Drazen Editor-in-chief New England Journal of Medicine 10 Shattuck Street Boston, MA02115-6094Dear Prof. Drazen,Submitted for publication in New Engla
11、nd Journal of Medicine is the manuscript entitled “Efficacy and Safety of Benazepril in Patients with Advanced Chronic Renal Insufficiency (ESBARI): A Randomized Controlled Trial”. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) have proven renoprotective effects in patients with mild to moderate r
12、enal insufficiency (ie, serum creatinine level 1.53.0 mg/dl), but data are limited to patients with serum creatinine values up to 3.0 mg/dl.,Title Page,Efficacy and Safety of Benazepril in Patients with Advanced Chronic Renal Insufficiency (ESBARI): A Randomized Controlled TrialFan Fan Hou, M.D., Ph
13、.D., Guo Hua Zhang, M.D., Ph.D., Di Xie, M.D., Ping Yan Chen, M.D.,Ph.D.,Xun Zhang, M.D., Wei Ru Zhang, M.D., Ph.D., Ren Wen Geng M.D.From the Renal Division, Nanfang Hospital, Nanfang Medical University, Guangzhou, P.R.ChinaCorrespondence to Dr. Fan Fan Hou at the Renal Division, Nanfang Hospital,
14、1838 North Guangzhou Avenue, Guangzhou 510515, P.R.China or at ,Figure Lgends,Figure 1. Kaplan-Meier Curve of the Percentage of Patients Not Reaching the Primary Composite End Point of a Doubling of the Serum Creatine Concentration, ESRD, or Death. Figure 2. Blood pressure, proteinuria and creatinin
15、e clearance during follow up. A. Mean systolic and diastolic blood pressure during follow up; B.Median Changes from Base Line in the Level of Proteinuria; C. Mean creatinine clearance during follow up,稿件的修改,* 认真阅读、理解审稿人（Reviewers）的意见和问题 * 补充实验、逐条修改（或解释），并标注修改部分 * 给Editor的正式信函，对审稿者的意见作出反应，并提供逐条列出的修改内容和所在页码(itemized response to the Reviewers),稿件的校样,* 文字校样 * 电话（语音）校对和文字校对 （N Engl J Med）,临床研究成功的关键（IDEA）,创新的理念（Idea） 合理的设计（Design） 训练好研究者和受试者（Education） 坚持到底的勇气（Aspiration）,如何成为合格的临床医学科学家,更多的学习与思考 更多的努力与付出 更多的耐心与毅力,谢谢！,
