1、有的放矢 精准打击 -肺癌分子靶向治疗新进展,概 况,人的一生中患恶性肿瘤几率为22%,2014中国肿瘤登记年报,肺癌5年生存率16.1%,含铂的两药联合化疗方案,TP方案 紫杉醇+顺铂,DP方案 多西紫杉醇+顺铂,GP方案 吉西他滨+顺铂,NP方案 长春瑞滨+顺铂,AP方案 培美曲塞+顺铂,EP方案 依托泊苷+顺铂,IP方案 依立替康+顺铂,化疗疗效已达到瓶颈,反应率20%,靶向治疗,针对性地瞄准一个靶位 在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。,靶向治疗,精准医学 Precision Medicine,今晚,我提出 “精准医学”计划，希望
2、使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家人的健康。 -贝拉克侯赛因奥巴马 2015.01.30,肿瘤分子靶向治疗,细胞信号传导通路 抗肿瘤血管形成 原癌基因和抑癌基因 细胞因子及受体 自杀基因等,肺癌驱动基因历史,1982年第一个肺癌驱动基因：Ras(鼠类肉瘤病毒癌基因)突变 2004年EGFR（表皮生长因子受体）突变 2007年ALK（间变性淋巴瘤酶）融合基因突变 2009年以后 30个驱动基因 HER2 PIK3CA ROS1 MET BRAF FGFR PTEN RET MEK NRAS AKT1 DDR2 ,NSCLC 组织学分类及相关突变,M
3、utation found in 54% (280/516) of tumors completely tested,Mutation found in 54% of tumors completely tested,NSCLC在高加索人群驱动基因突变谱,Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513. Aisner DL, et al. 2014 ASCO Abstract 11030.,美国LCMC 肺腺癌结果,高加索人群NSCLC发生EGFR基因突变约占20%,NSCLC在亚洲人群驱动基因突变谱,中国检测结果,日本检测结果,EGFR是亚裔腺癌最常见的
4、驱动基因，约占50%,Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.,EGFR突变的优势人群,腺癌患者EGFR突变率50% 不吸烟腺癌EGFR突变率6070% 鳞癌患者EGFR突变率10%,NSCLC 分子通路及潜在靶点,EGFR-TKI 作用机制,NSCLC的个体化治疗时代已经到来,Heist RS, et al. Cancer Cell 2012; 21:448.,2005.02.25,2007.03.17,2011.06.07,2013.01.22,NO MEAT NO TREAT !,分子靶向药物效果？,1. Sch
5、iller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. 3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. 5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OS,279例(28%)伴
6、驱动基因突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究 在有后续临床随访信息的938例患者中，总生存分析如下：,Johnson BE, et al. 2013 WCLC PL03.07.,2009年版国际肺癌分期与预后(p),Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271,手术后IIAIIB 中位生存期3.5年,吉非替尼 VS 厄洛替尼 ？,CTONG 0901: 厄洛替尼 vs 吉非替尼 治疗EGFR外显子21突变晚期患者的期研究,晚期NSCLC 一线或经治 EGFR外显子21突变 DNA直接
7、测序,随机,厄洛替尼 150mg qd,吉非替尼 250mg qd,1,1,Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.,N= 35,N= 35,单中心、随机、对照、II期研究主要终点：客观缓解率 (ORR) 次要终点 无进展生存其（PFS） 进展后生存期（PPS） 总生存期 (OS) 安全性,CTONG 0901: ORR,Patients (%),(n=609),Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.,厄洛替尼 N= 30,吉非替尼 N= 32,CTONG 0901：PFS,Yang JJ, et al. 2013 WCLC P
8、1.11-050.,CTONG 0901：OS,Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.,结论： CTONG0901的结果显示，吉非替尼与厄洛替尼对于外显子21突变的患者ORR，PFS和OS没有统计学差异，疗效相似 。,检测方法：直接测序法，ARMS法,（探针扩增阻滞突变系统法）,EGFR野生型怎么办？,测序法与ARMS法比较,ARMS法是灵敏度更高的方法,830%经测序法检测为EGFR阴性者 经ARMS法检测为阳性,F Hirsch, et al. JCO 2006 C Zhu, et al. JCO 2008 T Mok, et al. Discovery
9、Med 2009,换检测方法：ARMS法比直接测序法更灵敏但是灵敏是否意味着有效？检测其它突变基因,EGFR野生型怎么办？,97%突变基因 相互排斥 (美国肺癌突变联盟 ）,Kris MG, et al. ASCO 2011. Abstract CRA7506.,检测其它突变基因,ALK（间变性淋巴瘤激酶）融合基因：不吸烟或少吸烟的肺腺癌，与EGFR基因突变有排它性，NSCLC中发生率5%，但EGFR及KRAS均为野生型的腺癌患者中阳性率30-42% 靶向药物代表：克唑替尼,NSCLC驱动基因,EML4-ALK融合基因,一个精准药物和个体化治疗的典范,6%-7%的NSCLC患者携带该融合基因先
10、后发现11种断裂融合形式,E17；ins61;ins34A20：V8aE17;ins30 A20：V8b,2007年-2011年 Crizotinib 从发现关键驱动基因到美国上市仅4年,ROS-1融合基因：在NSCLC中发生率1% 年轻，不吸烟或轻度吸烟的腺癌 与其它驱动基因无重叠靶向药物代表：克唑替尼,检测其它突变基因,ROS融合基因：FISH,ROS融合基因：IHC,检测方法：直接测序法，ARMS法检测其它突变基因化疗,EGFR野生型怎么办？,IPASS研究,0,4,8,12,16,20,24,随机化时间 (月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS概率,吉非替尼EGF
11、R M+ (n=132) 吉非替尼EGFR M- (n=91) 卡铂/紫杉醇EGFR M+ (n=129) 卡铂/紫杉醇EGFR M- (n=85),检测方法：直接测序法，ARMS法检测其它突变基因化疗,靶向治疗1015% ？,（探针扩增阻滞突变系统法）,EGFR野生型怎么办？,77%大多数患者在1月左右,多 久 能 起 效 ？,75%对TKI有效 25%原发耐药 敏感性与突变位点有关,EGFR突变患者靶向治疗药物 一定有效吗？,NSCLC中EGFR酪氨酸激酶区突变,Nature Review 2007, 7:169,-3-,抗药性突变,敏感性突变,EGFR突变类型与吉非替尼敏感性,靶向联合化
12、疗 VS 靶向插入化疗,1. Giaccone, et al. JCO 2004; 2. Herbst, et al. JCO 2004 3. Herbst, et al. JCO 2005; 4. Gatzemeier, et al. JCO 2007,化疗和EGFR-TKI同步联合未见临床获益,1. Giaccone, et al. JCO 2004; 2. Herbst, et al. JCO 2004 3. Herbst, et al. JCO 2005; 4. Gatzemeier, et al. JCO 2007,Angela MD, et al. Clinical Lung Ca
13、ner 2006; 7(6): 385-88,TKI诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗效。交替治疗或许可克服这一机制（化疗靶向？）。,Angela MD, et al. Clinical Lung Caner 2006; 7(6): 385-88,插入治疗 FASTACT-II (CTONG0902),主要终点：PFS (独立审查委员会评估) 次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展率、安全性、QOL 283例(62.7%)标本适用于进行生物标记物分析 241例进行了EGFR突变检测；210例患者EGFR突变状态未知,Mok T,
14、et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,全组,检测患者,EGFR突变状态,厄洛替尼 (n=49),安慰剂 (n=48),厄洛替尼 (n=69),安慰剂 (n=67),* n=8: 1例T790M(接受安慰剂)；1例S768I(接受安慰剂)；6例20外显子突变(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂),研究中EGFR的突变状态,*,突变型亚组的PFS与OS,HR=0.25 (0.16-0.39) P0.0001 RR: 83.7% vs 14.6%,HR=0.48 (0.27-0.84) P=0.0092,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,8,16,24,32,
15、时间 (月),PFS,GC-E (n=49),GC-P (n=48),6.9,16.8,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,4,16,34,36,时间 (月),GC-E (n=49),GC-P (n=48),20.6,31.4,32,8,12,20,38,28,20,12,4,OS,PFS,OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,少：皮疹，腹泻 其它：罕见间质性肺炎,靶向治疗的副作用,NEJ002： 易瑞沙显著提高生活质量和改善相关症状,Data presented at 2010 IASLC-ESMO 2nd ELCC.,靶向药物会产
16、生耐药性吗？,怎么处理？,EGFR-TKI：单药用于晚期治疗无法根治,三种临床失败模式,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,疾病控制3个月 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2,疾病控制6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到1,疾病控制3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到1,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9. 晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013版）,临 床 实 践,61名EGFR M+ 获得性耐药患者准备参加MSKCC
17、的临床试验,EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”,EGFR TKI,PD,获得性耐药,721 天 洗脱期,临床试验,mPFS19个月,Chaft, et al. Clin Cancer Res 2011,仍有依赖TKI控制的肿瘤,EGFR-TKI耐药的机制,Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.,EGFR-TKI获得性耐药机制,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,EGFR 靶基因改变 60%,旁路激活20%,机制不明 15-20%,EGFR-TKI耐药
18、机制,第三代EGFR-TKI：针对T790M,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,其他耐药基因对应化合物的研发进展,Cancer Month 00, 2014,更多的靶向药物被写入指南,盲目靶向治疗？,各种原因无法活检怎么办？,突变状态未知患者的PFS,ITT 人群,盲目靶向治疗：建议优势人群体液活检,各种原因无法活检怎么办？,用癌性胸水检测EGFR突变,*用肺腺癌胸水中细胞检测EGFR突变,* Kimura et al. Cancer Sci 2006; 7 (7):642-648,EGFR突变检出率: ARMS法35%；测序法13%,*用胸水中细胞及无细胞
19、液同时检测EGFR突变,EGFR突变检测: 细胞成份与无细胞液均可，突变富集PCR法比测序法敏感,*Zhang et al. Lung Cancer 2008; 60:175-182,用胸水检测肿瘤EGFR突变需要敏感方法 用胸水中细胞及无细胞液均可检测EGFR突变，且检出率基本相同 目前缺少胸水与肿瘤组织直接对比（配对样本检测）数据，故对其敏感度与 特异性尚无结论,Cancer Sci. 2006;97(7):642-8.Int J Cancer. 2006;119(10):2353-8. Chang Gung Med J. 2006;29(4):373-9.Br J Cancer. 200
20、6;95(10):1390-5. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(9):1341-7.,国内外胸水标本EGFR检测的研究,用外周血cfDNA检测肿瘤EGFR突变,敏感性: 75%; 特异性: 97%. （注：肿瘤组织为测序法检测）,ARMS法检测cfDNA中EGFR突变,Kimura et al. Br J Cancer 2007; 97(6): 778-784,数字PCR检测cfDNA中EGFR突变,敏感性: 79%; 特异性: 100%. （注：肿瘤组织为数字PCR及测序法检测）,Yung et al. Clin Cancer Res 2009;15(6
21、): 2076-2084,PCR/dHPLC检测cfDNA中EGFR突变,敏感性: 82%; 特异性: 90%.,Bai et al. J Clin Oncol 2009; 27:2653-2659,用外周血cfDNA检测肿瘤EGFR突变,T790M突变率：36/66(54.5%),Zheng D, et al. 2014 ASCO Abstract 11049.,16.7%（6/36）例仅有T790M突变，83.3(30/36)例T790M突变和敏感突变共存 9.1%（6/66）患者仅有EGFR敏感突变 36.4%（24/66）患者未检测到EGFR突变,T790M positive rate
22、:54.5%(33/36),展 望,体 液 活 检,痰液？ 肺泡灌洗液？ 尿液？,尿液循环肿瘤DNA中动态检测EGFR T90M,22个接受EGFR-TKI治疗患者中15人（检出率68%）尿液中检测到T790M突变（二代测序法） 其中10人组织中也检出T790M突变 T790M早于影像学进展3个月就能在尿液中检测到,Hatim H,etal. 2015ASCO abstract:8081,肺腺癌新的融合基因KIF5B-RET,33岁，非吸烟，EGFR&KRAS&ALK均（-） 新发现存在KIF5B-RET融合基因表达 肺腺癌发生率4.3%-8%,Cancer Discovery.2011,肺鳞癌其他的可能靶点,FGFR1(纤维母细胞生长因子受体)：约20%肺鳞癌发现 FGFR1扩增PI3KCA(磷脂酰肌醇3激酶)：约3%肺鳞癌发生突变AKT1：肺鳞癌突变率1%-7%PDGFR：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗PDGFR抗体SOX2（性别决定区域Y基因2盒）：约20%肺鳞癌可见SOX2扩增,已经上市或正在研发的靶向药物,晚期NSCLC一线治疗的过去、现在和将来,过去,现在,将来,感谢您的聆听 期待您的分享,
