1、常用抗肿瘤药物合理常用抗肿瘤药物合理 使用使用内容提要抗肿瘤药物应用的原则抗肿瘤药物药理学基础肿瘤化学治疗的现状与历史近代肿瘤内科治疗的重要里程碑1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s靶向治疗、诊疗个体化1970s发现顺铂、阿霉素 第一阶段 建立评价抗肿瘤药物的疗效和毒性 第二 阶段 建立肿瘤动物模型和细胞模型，进行抗肿瘤药物活性筛选 细胞动力学和药代动力学 完善临床随机对照评价体系 第三 阶段 肿瘤综合 治疗和 多药联合化疗 关注远期疗效和毒性 儿童 白血病、滋养细胞肿瘤根治性疗效 发现原癌基因、多药耐药基因 生物治疗和基
2、因治疗 造血因子的应用 第四阶段 循证医学证据 分子靶 向药物 肿瘤 个体化治疗抗肿瘤药物药理学基础 抗肿瘤药物分类 药效学特点 药代学特点 毒副作用与防治原则 耐药性与对策抗肿瘤药物传统分类来源和作用机制 烷化剂 抗代谢药物 抗生素 植物类激素 其他（铂类、靶向等）药物作用的分子靶点 作用于 DNA化学结构的药物 影响核酸合成的药物 作用于 DNA模板影响 RNA转录或抑制 DNA依赖 RNA聚合酶而抑制 RNA合成的药物 影响蛋白质合成的药物 其他类型的药物临床药理学分类 细胞毒类药物 作用于 DNA化学结构的药物 烷化剂 铂类化合物 丝裂霉素 蒽环类 影响核酸合成的药物 二氢叶酸还原酶抑
3、制剂 胸腺核苷合成酶抑制剂 嘌呤核苷合成酶抑制剂 核苷酸还原酶抑制剂 DNA多聚酶抑制剂 作用于核酸转录的药物 放线菌素 D、光辉霉素 作用于拓扑异构酶的抑制药物 作用于有丝分裂期，干扰微管蛋白合成的药物 其他细胞毒药物 激素类 抗雌激素 芳香化酶抑制剂 孕激素 性激素 抗雄激素 黄体生成素释放激素激动剂 /拮抗剂 生物反应调节剂 单克隆抗体 其他： 细胞分化诱导剂 细胞凋亡诱导剂 新生血管生成抑制剂 表皮生长因子受体抑制剂 基因治疗 瘤苗 辅助药 升血药、止吐药、镇痛药、抑制破骨细胞药物不同抗肿瘤药物作用机制 作用于 DNA化学结构的药物 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝脲类和塞替派
4、 铂类化合物：顺铂、卡铂、草酸铂 丝裂霉素 蒽环类：多柔比星、表柔比星等（一） 细胞毒类抗肿瘤药作用于 DNA化学结构的药物 本类药物可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。 分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。 骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快 对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，毒性大。 细胞周期非特异性药物烷化剂 代表药物 -环磷酰胺（ CTX） 作用特点：需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用，抑制 DNA合成，干扰 DNA和 RNA功能。 临床应用：用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤。亦用于
5、妊娠滋养细胞病、脑、乳腺、颈、子宫内膜、肺、前列腺和卵巢等部位的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。 不良反应：骨髓抑制、膀胱炎。亚硝基脲类卡莫司汀 特点：能通过血脑屏障。 临床作用：对脑瘤、脑转移瘤和脑膜白血病有效，对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤，与其他药物合用对恶性黑色素瘤有效。 不良反应：主要为延迟性骨髓抑制剂，骨髓抑制经常发生在用药后 4 6周，白细胞最低值见于 5 6周。破坏 DNA的抗生素 丝裂霉素（ MMC） 作用特点：抑制 DNA合成，可引起 DNA单链断裂和染色体断裂；对细菌有抗菌作用，是一种细胞周期非特异性的药物。 临床应用：治疗各种实体瘤，与 5-FU、多柔比星联合应用能有效地缓
6、解胃腺癌和肺癌，与环磷酰胺、塞替哌合用，可提高治疗恶性淋巴瘤疗效。 不良反应：主要为 毒性持久的骨髓抑制 ，最危险的毒性表现为 溶血性尿毒综合症 ，当总剂量高于 70mg/m2时，肾衰的发生率高达28%。破坏 DNA的抗生素 博来霉素（ BLM） 作用特点 ：抑制 DNA、 RNA及蛋白质合成。为细胞周期非特异性药物。 临床应用 ：对鳞状上皮细胞癌、睾丸癌、恶性淋巴癌有较好疗效。治疗睾丸癌时与长春碱、顺铂合用可使部分患者获完全缓解。 不良反应 ：对骨髓抑制很轻，肺间质纤维化是本品的最严重的毒性。与 DNA共价结合的金属化合物 顺铂（ DDP） 作用特点 ：在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化
7、分子与鸟嘌呤的 7位上的 N结合，引起 DNA链间或链内交联，从而抑制DNA复制和转录，导致 DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作用较强而持久。抗癌谱较广，为细胞周期性非特异性药物。 临床应用 ：广谱。 不良反应 ：常见严重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引起的肾功能损害；骨髓抑制多发生在剂量超过 100mg/（ m2.d）的病人。与 DNA共价结合的金属化合物 卡铂（碳铂，顺二氨环丁烷铂） 为第二代铂类化合物，作用机制、适应症与顺铂相同。耳毒性和神经毒性。骨髓抑制比顺铂强，肾毒性和致吐性低于顺铂。不良反应 顺铂 卡铂 奥沙利铂适应症 广泛应用于多种实体瘤及淋巴瘤抗瘤谱与顺铂基本一致胃，
8、结、直肠癌肾毒性 + 耳毒性 + 外周神经毒性 + +白细胞减少 + + +血小板减少 + 消化道毒性 + + +剂量限制性 肾毒性 骨髓抑制 外周神经毒性 影响核酸合成的药物 二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤 胸腺核苷合成酶抑制剂：氟尿嘧啶、氟脲苷、替加氟、卡培他滨 嘌呤核苷合成酶抑制剂：巯嘌呤、硫鸟嘌呤等 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲 DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷.破坏 DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与 DNA交叉联结博莱霉素靠产生自由基破坏 DNA结构影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春碱类等酶等 微管抗嘌呤药：巯嘌呤、硫 鸟嘌呤抗叶酸药：
9、二氢叶酸还原酶抑制剂，甲氨蝶呤嵌入 DNA中干扰转录 RNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、多柔比星等甾体激素药：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素抗嘧啶药：氟尿嘧啶核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷嘌呤合成 嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸DNA蛋白质RNA二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（ MTX） 作用特点：与二氢叶酸还原酶（ DHFR）有高亲和力，可竞争性地与 DHFR结合，阻止 FH2还原成 FH4， DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用。 临床应用：儿童急性淋巴性白血病，若与长春新碱、强的松、 6-巯基嘌呤合用， 90%可完全缓解；与 5-FU、更生霉素合用可使
10、部分患者长期缓解。 不良反应：骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制，胃肠道反应嘧啶核苷酸合成抑制剂 氟尿嘧啶（ 5-FU） 作用特点：在体内经活化途径生成 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏， DNA合成障碍。 5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于 S期外，对其他期的细胞亦有作用。 5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到 RNA和 DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性。 临床应用：主要应用于胃肠道肿瘤、乳腺癌治疗。 不良反应：主要骨髓和胃肠道毒性。 卡培他滨肝羧酸酯酶将卡培他滨水解为 5-脱氧 -5-氟胞苷（ 5-DFCR）卡培他滨 适应证： 12
11、50mg/m2，一日两次 ADR：腹泻、手足综合征 禁忌症：二氢嘧啶脱氢酶缺陷患者禁用。 CLCr低于 30 mL/min， 永久停 用 DDI: 卡培他滨抑制 CYP2C9 同工酶，与 CYP2C9 底物华法林联用，应常规监测 INR；与苯妥英合用，常规监测苯妥英的血浆浓度。 索夫立定及其同型物给药后，开始卡培他滨治疗至少 4 周的等待期。 注意事项 卡培他滨与食物一同服用。 注意腹泻和手足 综合症的 处理 作用于核酸转录的药物 放线菌素 D、阿克拉霉素、光辉霉素 作用于拓扑异构酶的抑制药物： 伊立替康 托泊替康 羟喜树碱 依托泊苷 替尼泊苷 伊立替康 依托泊苷（ VP-16） ： S期和
12、G2期的细胞对其最为敏感。 抗癌谱较广。对小细胞肺癌有效率达 40%。 替尼泊苷 ： 作用和作用机制与依托泊苷相似， S期和 G2期 细胞周期特异性的细胞毒药物。 能通过血脑屏障，对治疗恶性脑瘤极为有利，与洛莫司丁又协同作用。 适用于恶性淋巴瘤，霍奇金病，急性白血病，颅内恶性肿瘤，膀胱癌，神经母细胞瘤和儿童的其他瘤体。 作用于有丝分裂期，干扰微管蛋白合成的药物 紫杉类 长春碱类 高三尖杉酯碱 紫杉醇（紫素，泰素） 作用特点 ：与细胞中微管蛋白结合，抑制微管多聚化而使之稳定，从而阻断细胞的有丝分裂，使之停止于 G2晚期和 M期。此外，紫杉醇尚可激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用。当其对干扰素合用时，对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。 临床应用 ：为治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物，黑色素瘤、结肠癌亦有效。 不良反应 ：骨髓抑制，神经毒性和心脏毒性。v 紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇区别之处？ 紫杉醇 助溶剂聚氧乙基代蓖麻油，容器和输液器不含聚氯乙烯（ PVC），延长输液时间 紫杉醇脂质体：主要成份为紫杉醇，辅料为：卵磷脂、胆固醇、苏氨酸、葡萄糖。用量同紫杉醇，预处理同紫杉醇，只能用 5%葡萄糖注射液溶解和稀释，专用振荡器，输液器无特殊要求 白蛋白结合型紫杉醇：推荐 剂量 增加 ， 无 需预 处理，神 经毒性较低
