1、原发性肺癌诊疗规范(2015年版)一、概述(一)前言原发性肺癌(以下简称肺癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一。全国肿瘤登记中心2014年发布的数据显示，2010年，我国新发肺癌病60.59万(男性4163万，女性1896万)，居恶性肿瘤首位(男性首位，女性第2位)，占恶性肿瘤新发病例的1959(男性2303，女性1475)。肺癌发病率为352310万(男性492710万，女性216610万)。同期，我国肺癌死亡人数为4866万(男性3368万，女性1662万)，占恶性肿瘤死因的2487(男性685，女性2132)。肺癌死亡率为279310万(男性397910万，女性166210万)。在高危人群中开
2、展肺癌筛查有益于早期发现早期肺癌，提高治愈率。低剂量CT(1owdose computed tomography，LDCT)发现早期肺癌的敏感度是常规胸片的410倍，可以早期检出早期周围型肺癌。国际早期肺癌行动计划数据显示，LDCT年度筛查能发现85的I期周围型肺癌，术后10年预期生存率达2。美国全国肺癌筛查试验证明，LDCT筛查可降低20的肺癌死亡率，是目前最有效的肺癌筛查工具。我国目前在少数地区开展的癌症筛查与早诊早治试点技术指南中推荐采用LDCT对高危人群进行肺癌筛查。美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南中提出的肺
3、癌筛查风险评估因素包括吸烟史(现在和既往)、氡暴露史、职业史、患癌史、肺癌家族史、疾病史(慢阻肺或肺结核)、烟雾接触史(被动吸烟暴露)。风险状态分3组：(1)高危组：年龄5574岁，吸烟史30包年，戒烟史10，或1次测定较之前增加50)；对于NSCLC患者，术后CEA水平仍升高提示预后不良，应密切随访。(4)注意事项：肿瘤标志物检测结果与所使用的检测方法密切相关，不同检测方法得到的结果不宜直接比较。在治疗观察过程中，如果检测方法变动，必须使用原检测方法同时平行测定，以免产生错误的医疗解释。各实验室应研究所使用的检测方法，建立适当的参考区间(表1)。二、病理诊断评估(一)肺癌的标本固定标准使用4
4、甲醛固定液，避免使用含有重金属的固定液，固定液量应为所固定标本体积10倍，常温固定。标本从离体到固定时间不宜超过30 min。活检标本直接放人固定液，肺叶或全肺切除标本可从支气管注入足量固定液，也可插入探针沿着支气管壁及肿瘤切开肺组织固定。固定时间：支气管镜活检标本为624 h；手术切除标本为1248 h。细胞学标本(痰液、胸水)固定应采用95乙醇固定液，时间不宜少于15 min，或采用非妇科液基细胞学固定液(固定时间和方法可按说明书进行操作)；当需制成脱落细胞蜡块时，则可用95乙醇固定，时间2 h。表1 原发性肺癌相关的肿瘤标志物检测项目 参考区间 生物半衰期 样本稳定性 注意事项NSE 1
5、0肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤；细胞内黏液物质的鉴别宜进行黏卡、AB-PAS特殊染色；可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认。对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因等检测，检测前应有送检标本的质控(包括亚型确认及样本量确认)。检测标本类型包括活检组织、细胞学标本和细胞蜡块，检测方法推荐使用获国家食品药品监督管理总局批准的检测方法或试剂。三、分期(一)NSCLCNS
6、CLC的TNM分期采用国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)2009年第七版分期标准(IASLC 2009)。(二)SCLC对于接受非手术治疗的患者采用美国退伍军人肺癌协会的局限期和广泛期分期方法，对于接受外科手术的局限期SCLC患者采用IASLC 2009年第七版分期标准。四、治疗(一)治疗原则应当采取多学科综合治疗与个体化治疗相结合的原则，即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取多学科综合治疗的模式，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等手段
7、，以期达到最大程度地延长患者的生存时间、提高生存率、控制肿瘤进展和改善患者的生活质量。(二)外科手术治疗1、手术治疗原则：解剖性肺切除术是早期肺癌的主要治疗手段，也是目前临床治愈肺癌的重要方法。肺癌手术分为完全性切除、不完全性切除和不确定性切除。应力争完全性切除，以期达到完整地切除肿瘤，减少肿瘤转移和复发，并且进行精准的病理TNM分期，力争分子病理分型，指导术后综合治疗。对于可手术切除的肺癌应当遵守下列外科原则。(1)全面的治疗计划和必要的影像学检查(临床分期检查，特别是精确的N分期)均应当在手术治疗前完成。充分评估决定手术切除的可能性并制订手术方案。(2)尽可能做到肿瘤和区域淋巴结的完全性切
8、除，同时尽量保留有功能的正常肺组织。(3)电视辅助胸腔镜外科(video-assisted thoracic surgery，VATS)是近年来已经成熟的胸部微创手术技术，在没有手术禁忌证的情况下，推荐使用VATS及其他微创手段。(4)根据患者身体状况，可行解剖性肺切除术(肺叶切除、支气管及血管袖状肺叶切除或全肺切除术)。如果身体状况不允许，则行亚肺叶切除，其中首选解剖性肺段切除，也可行楔形切除。(5)解剖性肺段切除术或肺楔形切除术的指征为：患者高龄或低肺功能，或有行肺叶切除术的主要风险；CT提示肺内周围型病变(指位于肺实质外侧13)，且病变直径2 cm，并具备以下一个特征：病理证实为腺癌；C
9、T随诊1年以上高度可疑癌；CT提示磨玻璃样影中实性成份50。切除肺组织切缘距离病变边缘2 cm或切缘距离病变直径，术中快速病理为切缘阴性；在决定亚肺叶切除术之前，应对肺门和纵隔淋巴结进行系统采样。目前，早期肺癌亚肺叶切除术式尚属临床研究阶段，鼓励参与临床研究，不能作为标准术式推广。(6)完全性切除手术(R0手术)除完整切除原发病灶外，应当常规进行系统性肺门和纵隔各组淋巴结(N1和N2淋巴结)切除，并标明位置送病理学检查。最少对3个纵隔引流区(N2站)的淋巴结进行清扫或采样。尽量保证淋巴结整块切除。建议右胸淋巴结清除范围为：2R、3a、3p、4R、79组淋巴结和周围软组织，左胸淋巴结清除范围为：
10、4L、59组淋巴结和周围软组织。(7)通常情况下术中应依次处理肺静脉、肺动脉，最后处理支气管，或依据术中实际情况决定处理顺序。(8)支气管袖状肺叶切除术是在术中快速病理检查保证(包括支气管、肺动脉或静脉断端)切缘阴性的情况下，尽可能保留更多肺组织及肺功能所行的切除范围，术后患者生活质量优于全肺切除术患者。(9)肺癌完全性切除术后6个月复发或孤立性肺转移者，在排除肺外远处转移及心肺功能等机体状况允许的情况下，可行复发侧余肺切除或肺转移病灶切除。(10)心肺功能等机体状况经评估无法接受手术的I期和期的NSCLC患者，可选择根治性放射治疗、射频消融治疗和药物治疗等。2、手术适应证：(1)I、期和部分
11、A期(T12N2M0；T3N12M0；T4N01M0可完全性切除)NSCLC和I期SCLC(T12NOM0)。(2)部分期NSCLC，有单发对侧肺转移，单发脑或肾上腺转移者。(3)临床高度怀疑肺癌的肺内结节，经各种检查无法定性诊断，可手术探查。3、手术禁忌证：(1)全身状况不佳，心、肺、肝、肾等重要脏器功能不能耐受手术者。(2)绝大部分诊断明确的期、大部分B期和部分A期NSCLC。(三)放射治疗肺癌放疗包括根治性放疗、姑息放疗、辅助放疗和预防性放疗等。1、放疗的原则：(1)根治性放疗适用于Karnofsky功能状态评分标准评分70分的患者，包括因医源性或(和)个人因素不能手术的早期NSCLC、
12、不可切除的局部晚期NSCLC和局限期SCLC。(2)姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗。对于NSCLC单发脑转移灶手术切除患者可以进行术后全脑放疗，广泛期SCLC的胸部放疗。(3)辅助放疗适应于术前放疗、术后放疗切缘阳性(R1和R2)的患者；外科探查不够的患者或手术切缘近者；对于术后pN2阳性的患者，鼓励参加术后放疗的临床研究。(4)术后放疗设计应当参考患者手术病理报告和手术记录。(5)预防性放疗适用于全身治疗有效的SCLC患者全脑放疗。(6)同步放化疗适用范围：不能手术的A及B期患者，建议同步放化疗方案为EP方案(足叶乙甙+顺铂)、NP方案(长春瑞滨+顺铂)和含紫杉类方案。如
13、果患者不能耐受，可以行序贯化放疗。(7)接受放化疗的患者，潜在毒副反应会增大，治疗前应当告知患者。放疗设计和实施时，应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护。治疗过程中应当尽可能避免因毒副反应处理不当导致的放疗非计划性中断。(8)采用三维适形放疗、调强放疗技术或图像引导放疗等先进的放疗技术，建议在具有优良的放射物理技术条件下，开展立体放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)。(9)放疗靶区勾画时，推荐增强CT定位或PET-CT定位。可以参考PET-CT的肿瘤生物影像，在增强CT定位影像中勾画肿瘤放疗靶区。(10)接受放疗或放化疗的患者，治疗休息期
14、间应当予以充分的监测和支持治疗。2、NSCLC放疗的适应证：放疗可用于因身体原因不能手术治疗的早期NSCLC患者的根治性治疗、可手术患者的术前及术后辅助治疗、局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗和晚期不可治愈患者的重要姑息治疗手段。I期NSCLC患者因医学条件不适合手术或拒绝手术时，大分割放射治疗是有效的根治性治疗手段，推荐SBRT。分割原则应是大剂量、少分次、短疗程，分割方案可根据病灶部位、距离胸壁的距离等因素综合考虑，通常给予总剂量100 Gy。制订SBRT计划时，应充分考虑、谨慎评估危及器官组织如脊髓、食管、气管、心脏、胸壁及臂丛神经等的放疗耐受剂量。对于接受手术治疗的NSCLC患者，如果
15、术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性(pN2期)，除了常规接受术后辅助化疗外，建议加用术后放疗，建议采用先化疗后序贯放疗的顺序。对于切缘阳性的pN2期肿瘤，如果患者身体许可，建议采用术后同步放化疗。对切缘阳性的患者，放疗应当尽早开始。对于因身体原因不能接受手术的期 NSCLC患者，如果身体条件许可，应当给予适形放疗结合同步化疗。对于有临床治愈希望的患者，在接受放疗或同步放化疗时，通过更为适形的放疗计划和更为积极的支持治疗，尽量减少治疗时问的中断或治疗剂量的降低。对于有广泛转移的期NSCLC患者，部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减症的目的。当患者全身治疗获益明显时，可以考虑采用
16、SBRT技术治疗残存的原发灶和(或)寡转移灶，争取获得潜在根治效果。3、SCLC放疔的适应证：放化疗综合治疗是局限期SCLC的标准治疗。局限期患者建议初始治疗就行同步化放疗或先行2个周期诱导化疗后行同步化放疗。如果患者不能耐受，也可行序贯化放疗。如果病情允许，局限期SCLC的放射治疗应当尽早开始，可以考虑与第1或第2个周期化疗同步进行。如果病灶巨大，放射治疗导致肺损伤的风险过高的话，也可以考虑在第3个周期化疗时同步放疗。对于广泛期SCLC患者，远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗也可以提高肿瘤控制率，延长生存期。4、预防性脑照射：局限期SCLC患者，在胸内病灶经治疗达到完全缓解后推荐行预防性脑照
17、射，达到部分缓解的患者也推荐行预防性脑照射。广泛期SCLC在化疗有效的情况下，行预防性脑照射亦可降低SCLC脑转移发生的风险。预防性脑照射推荐时间为所有化放疗结束后3周左右进行，之前应行增强脑核磁检查以排除脑转移，建议全脑放疗剂量为25 Gy，2周内分10次完成。SCLC全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论，根据每例患者的情况权衡利弊后确定。5、晚期肺癌患者的姑息放疗：晚期肺癌患者姑息放疗的主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。对于此类患者可以考虑采用低分割照射技术，使患者更方便得到治疗，同时可以更迅速地缓解症状。6、治疗效果：放
18、射治疗的疗效评价按照WHO实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)进行。7、防护：采用常规的放疗技术，应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护，以避免对身体重要器官的严重放射性损伤。急性放射性肺损伤参照国际肿瘤放射治疗协作组急性放射损伤分级标准。(四)药物治疗肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向治疗。化疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗，应当严格掌握治疗的适应证，在肿瘤内科医师主导下进行。化疗应当充分考虑患者的病情、体力状况，评估患者可能的获益和对治疗的承受能力，及时评估疗效，密切监测并有效防治不良反应。化疗的适应证
19、为：美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体力状况(performance status，PS)评分2分，重要脏器功能可耐受化疗，对于SCLC的化疗，PS评分可放宽到3分。鼓励患者参加临床试验。1、晚期NSCLC患者的药物治疗：(1)一线药物治疗。含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可联合血管内皮抑素；EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性患者，可以有针对性地选择靶向药物治疗。目前可选用的治疗药物见表2、3。对一线治疗达到疾病控制(完全缓解、部分缓解和稳定)的患者，可选择维持治疗。目前同药维持治疗有循证医学证据支持的药物
20、有培美曲塞(非鳞癌)和吉西他滨；有循证医学证据支持的换药维持治疗的药物有培美曲塞(非鳞癌)，对于EGFR基因敏感突变患者可以选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI)进行维持治疗。(2)二线药物治疗。二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和EGFR-TKI。EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKI，二线治疗时应优先应用EGFR-TKI；对于EGFR基因敏感突变阴性的患者，应优先考虑化疗(表4)。(3)三线药物治疗。可选择EGFR
21、-TKI或参加临床试验。2、不能手术切除的局部晚期NSCLC患者的药物治疗：推荐放疗、化疗联合，根据具体情况可选择同步或序贯化放疗。3、术后辅助治疗：完全切除的期NSCLC患者，推荐含铂两药方案术后辅助化疗4个周期。具有高危险因素的I B期患者可以考虑选择性地进行辅助化疗。高危因素包括：分化差、神经内分泌癌(除外分化好的神经内分泌癌)、脉管受侵、楔形切除、肿瘤直径4 cm、脏层胸膜受累和淋巴结清扫不充分等。辅助化疗一般在术后34周开始，患者术后体力状况需基本恢复正常。4、新辅助化疗：对可切除的期NSCLC患者可选择2个周期的含铂两药方案行术前短程新辅助化疗。手术一般在化疗结束后24周进行。5、
22、SCLC患者的药物治疗：局限期SCLC患者推荐化疗、手术和放疗为主的综合治疗。一线化疗方案推荐EP方案或EC方案(足叶乙甙+卡铂)。广泛期SCLC患者推荐化疗为主的综合治疗。一线化疗方案推荐EP方案、EC方案或IP方案(顺铂+伊立替康)或IC方案(卡铂+伊立替康)。3个月内疾病复发进展患者推荐进入临床试验。36个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6个月后疾病进展者可选择初始治疗方案。常用的SCLC化疗方案见表5。6、化疗的原则：(1)Karnofsky功能状态评分2分的患者不宜进行化疗。(2)白细胞30109L，中性粒细胞15109L，血小板61010L，红细胞21012
23、L，血红蛋白80 gdl的患者原则上不宜化疗(3)患者肝、肾功能异常，实验室指标超过正常值上限的2倍，或有严重并发症和感染、发热、出血倾向者不宜化疗。(4)在化疗过程中，如果出现以下情况应当考虑停药或更换方案：治疗2个周期后病变进展，或在化疗周期的休息期间病情恶化者，应当停止原方案治疗，酌情选用其他化疗方案或治疗方式；出现美国国家癌症研究所常见不良反应事件评价标准(40版)3级不良反应，对患者生命有明显威胁时，应当停药，并在下次治疗时改用其他方案。(5)必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须遵循化疗的基本原则和要求。(6)化疗的疗效评价按照RECIST标准进行。表2 非小细胞肺癌常用的一线化疗
24、方案化疗方案 剂量(mg/m 2) 用药时间 时间及周期NP: 长春瑞滨 25 d1,d8顺铂 75-80 d1q21d*4-6TP: 紫杉醇 135-175 d1顺铂 75或 25d1d1-3或卡铂 AUC=5-6 d1q21d*4-6GP: 吉西他滨 1000-1250 d1,d8顺铂 75或 25d1d1-3或卡铂 AUC=5-6 d1q21d*4-6DP: 多西他赛 75 d1顺铂 75或 25d1d1-3或卡铂 AUC=5-6 d1q21d*4-6AP: 培美曲塞（非鳞癌）500 d1q21d*4-6表3 非小细胞肺癌常用的抗血管新生药物和靶向治疗药物药物 剂量 用药时间 时间血管内
25、皮抑素 15mg d1-14 q21d表4 非小细胞肺癌常用的二线化疗方案顺铂 75或 25d1d1-3或卡铂 AUC=5-6 d1药物 剂量 用药时间吉非替尼 250mg qd厄洛替尼 150mg qd埃克替尼 125mg tid克唑替尼 250mg bid化疗方案 剂量 用药时间 时间表5 小细胞肺癌常用的化疗方案(五)NSCLC的分期治疗模式1、I期NSCLC患者的综合治疗：(1)首选外科手术治疗，包括肺叶切除加系统性肺门和纵隔淋巴结清除术，可采(mg/m2)多西他赛 75 d1 q21d培美曲塞（非鳞癌）500 d1 q21d化疗方案 剂量(mg/m 2) 用药时间 时间及周期EP:
26、足叶乙甙 100 d1-3顺铂 75-80 d1q21d*4-6EC: 足叶乙甙 100 d1-3卡铂 AUC=5-6 d1q21d*4-6IP: 伊立替康 60 d1,d8,d15 q21d*4-6顺铂IP:伊立替康6065d1d1,d8顺铂 30 d1,d8IC: 伊立替康卡铂50AUC=5d1,d8,d15q21d*4-6q28d*4-6用VATS或开胸等术式。(2)对于高龄或低肺功能的部分I A期NSCLC患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门、纵隔淋巴结清除或采样术。(3)完全切除的I A、I B期NSCLC肺癌患者不推荐常规应用术后辅助化疗、放射治疗及靶向药物治疗等。但具
27、有高危险因素的IB期患者可以选择性地考虑进行辅助化疗。(4)切缘阳性的I期肺癌推荐再次手术，任何原因无法再次手术的患者，推荐术后化疗联合放疗。(5)对于有严重的内科合并症、高龄、拒绝手术的患者可采用大分割根治性放射治疗。2、II期NSCLC患者的综合治疗：(1)首选外科手术治疗，解剖性肺切除加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。(2)对高龄或低肺功能的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。(3)完全性切除的期NSCLC患者推荐术后辅助化疗。(4)当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时应当行整块胸壁切除。切除范围至少距病灶最近的肋骨上、下缘各2 cm，受侵肋骨切除长度至少
28、应当距肿瘤5 cm。(5)切缘阳性的期肺癌推荐再次手术，任何原因无法再次手术的患者，推荐术后化疗联合放疗。3、期NSCLC患者的综合治疗：局部晚期NSCLC是指TNM分期为期的患者。多学科综合治疗是期NSCLC的最佳选择。局部晚期NSCLC分为可切除和不可切除两大类。(1)可切除的局部晚期NSCLC包括：T3N1期的NSCLC患者，首选手术治疗，术后行辅助化疗。N2期NSCLC患者，影像学检查发现单组纵隔淋巴结肿大并且直径3 cm或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合，并且估计能完全切除的病例，应接受以外科手术治疗为主的综合治疗；有条件的医院推荐行术前纵隔镜、EBUS-TBNA或超声内镜引导下细针穿刺
29、活检术(EUS guided fine needle aspiration，EUS-FNA)检查，明确N2分期后行术前新辅助化疗，然后行手术治疗。对于纵隔淋巴结融合、固定的患者，应行化疗、放疗或同步化放疗；治疗后N2降期特别是降至N0、且经重新分期评估排除远处转移者，结合患者的机体状况，推荐手术治疗。一些T4N01期的NSCLC患者：(a)相同肺叶内存在卫星结节的患者：首选治疗为手术切除，也可选择术前新辅助化疗，术后进行辅助化疗。(b)其他可切除的T4N01期NSCLC患者：可酌情首选新辅助化疗，也可选择手术切除。如为完全性切除，考虑术后辅助化疗。如切缘阳性，术后行放疗和辅助化疗。肺上沟瘤的治疗：部分可手术患者，建议可考虑先行术前新辅助同步放化疗，经再评估有手术指征的患者给予手术治疗和术后辅助化疗；对于不能手术的肺上沟瘤，则行根治性放疗联合化疗。(2)不可切除的局部晚期NSCLC患者包括：影像学检查提示纵隔融合状肿大淋巴结，纵隔镜、EBUS-TBNA或EUS-FNA检查证实为阳性的
