1、临床研究和心力衰竭的治疗策略,南京医科大学第一附院心内科 江苏省心血管病临床医学中心 李新立 教授,临床治疗策略的演变,个人经验,权威性教学,无对照病例报告,临床终点研究+ 临床经验,以证据为本的临床用药,1989年一项震惊整个医学界的研究,Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth(在产科使用的226种方法中, 临床试验或系统综述证明):20% were beneficial (有效: 疗效大于副作用)30% were harmful or of doubtful value (有害或疗效可疑)50% had no RCT evidence ava
2、ilable (缺乏随机试验证据)Iain Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford: Oxford University Press, 1989,重 要 启 示,经验是不可靠的. 医学干预, 不管新旧, 都应接受严格的科学评估. 应停止使用无效的干预措施, 预防新的无效措施引入医学实践. 所有医学干预都应基于严格的研究证据之上.,过去的临床药理实验表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI（Acute Myocardial Infarction ）病人室性心律失常的发
3、生率。 19871988年，欧美多中心合作进行了著名的“心律失常抑制试验(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial , CAST)”，从选择的2315例研究对象的结果发现，服药组病死率明显高于安慰剂对照组(分别为4.5和1.2)，从而否定了这一疗法，美国随即禁止恩卡尼的生产，并限制了氟卡尼的应用。,临床证据-心肌梗死后心律失常是否应常规应用I类抗心律失常药？,慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最佳的研究依据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验、考虑患者的权利、价值和期望，将三者完美地结合以制定出患者的治疗措施。,循证医学 (Evidence Base
4、d Medicine,EBM),循证医学的发展概况,1987年，Cochrane 根据产科RCT结果，揭示了循证医学的实质 。1992年，英国成立了英国Cochrane中心；并提出了Evidence-Based Medicine。1993年，成立了国际Cochrane协作网1996年，国际著名内科学家David L. Sackett明确提出了循证医学的定义，并于第二年主编和出版了第一部循证医学专著。 1999年，我国在华西医科大学成立了中国循证医学/Cochrane中心，出版了中国第一部循证医学专著。,循证医学意义,1 经验医学： 临床实践基础为个体，小样本，经验，动物实验或专家推论；以某些临
5、床指标(短期，软，无预后指标) 来评价疗效。 2 循证医学：临床实践基础为群体试验(随机，盲法)，观察长期预后及其结果。看重结果，关注预后(死，事件， 价值) 3 临床指标 预后指标 如钙拮抗剂与AMI治疗 CAST试验，B-阻滞剂,米力农等治疗心衰4 指导新药研制：医药结合5 指导医生医疗实践：各种现代治疗(溶栓，调脂) 6 科学治疗：效益/价格，效益/风险,传统医学与循证医学实践模式差异,临床实践指南,专家讨论：临床疾病及用药的指导原则； 针对每一疾病、病原菌或某一特定药物等； 按照证据来源等级，对每一种意见提出强烈推荐、推荐、可采用、不用等； 证据来源于系统综述、研究原著(RCT试验)、
6、报告、专家意见等。,推荐类别和证据水平分级,推荐类别： 类：已证实和(或)一致认为某诊疗措施有益、有用和有效。 类：关于某诊疗措施有用性和有效性的证据尚不一致或存在不同观点。 a类指有关证据和(或)观点倾向于有用和(或)有效； b类指有关证据和(或)观点尚不能充分说明有用和有效。 类：已证实或一致认为某诊疗措施无用和无效，在有些病例中可能有害，不推荐使用。证据水平的分级： A级为证据来自多项随机对照临床试验或多项荟萃分析； B级为证据来自单项随机对照临床试验或非随机研究； C级为专家共识和(或)证据来自小型研究。,Applying Classification of Recommendatio
7、ns and Level of Evidence,慢性心力衰竭治疗模式的历史沿革,40-60年代心肾模式 强心、利尿 60-70年代血流动力学 强心、利尿、扩血管 受体激动剂 80年代以后心室重构 阻滞神经体液因子和细胞因子的激活 ACEI 受体阻滞剂 醛固酮受体拮抗剂 现在器械及辅助装置 ICD CRT/CRTD LVAD 其它 将来基因治疗 ; 细胞植入/ 再生 ; 异种移植？,慢性心力衰竭治疗药物历史沿革,NEW NEW conception (新概念）CSHF是不可逆的终末期过程 结构和功能的内源性缺陷 - 可以有真正的生物学改善。 NEW strategy （新策略）短期的血液动力学
8、/药理学措施长期的、修复性的策略。 NEW focus （新焦点）传统的强心、利尿、扩血管药当代的阻断神经内分泌系- 统，阻断心肌重塑。 NEW drug combination （新药物联合）利尿剂、ACEI、受体阻滞剂、地高辛、ALD、ARB。 NEW origin treat start （新起始治疗点）LVEF45%，NYHA心功能级患者。,心衰治疗关键：阻断神经内分泌过度激活，阻断心肌重构。心衰治疗目标：改善症状、提高生活质量，防止和延缓心肌重构发展，降低心衰的死亡率、住院率。,The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;3
9、16:1429-1435. Packer M et al. N Engl J Med. 1996;334:1349-1355. Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717. Moss A et al. N Engl J Med. 1996;335:1933-1940. Abraham WT et al. N Engl J Med. 2002;346:1845-1853.,Therapies Demonstrated to Reduce Mortality in Heart Failure,ACE Inhibitors Beta Blockers A
10、ldosterone Antagonists ARB ICD Cardiac Resynchronization + ICD,流行病学,统计显示我国心衰患病率为0.9%，约有400万心衰患者；国外统计人群心衰的患病率约1.5%2.0%，65岁以上可达6%10%，且在过去的40年中，心衰导致的死亡增加了6倍 ；病因谱中，冠心病为各病之首，风湿性瓣膜病的比例逐年下降，高血压病所占比例则渐趋上升；心衰的死亡原因依次为：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。,Hospital Discharges for CHF,One-Year Mortality After Admission f
11、or First Hospitalization for Heart Failure in 1988-2000,Swedberg. ACC 2003,Compensatory changes in heart failure,Activation of SNS Activation of RAS Increased heart rate Release of ADH Release of atrial natriuretic peptide Chamber enlargement Myocardial hypertrophy,Primary Outcomes of ACE Inhibitors
12、,In Heart Failure,ACE-I Trials in Symptomatic HF,IA全部CHF患者必须应用ACEI， 包括阶段B无症性心衰和 LVEF4045%者， 除非有禁忌证或不能耐受， ACEI需终身应用,ACEI制剂和剂量,IAACEI从小剂量开始,逐渐递增, 直至达到目标剂量 ACEI与受体阻滞剂合用有协同作用,b受体阻滞剂对心衰患者射血分数的影响,Primary Outcomes of Blockers in Heart Failure,p0.0001 vs placebo,p0.001 vs placebo,p=0.0062 vs placebo,p=0.000
13、13 vs placebo,CIBIS-II Investigators and Committees. Lancet 1999;353:9-13; Colucci W S. Circulation 1996;94:2800-6 (U.S. Carvedilol) MERIT Study Group. Lancet 1999;253:2001-6; Packer M. Circulation 2002;106:2194-9 (COPERNICUS),Beta-blockers in HF,carvedilol,Metoprolol XL,bisoprolol,IA所有慢性收缩性心衰， NYHA
14、、级病情稳定患者， 以及阶段B、无症状性心衰 或NYHA级的患者(LVEF40%)， 均必需应用受体阻滞剂， 且需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受。,受体阻滞剂制剂 、剂量,极小剂量开始，每24周剂量加倍。 起始治疗前患者需无明显液体潴留， 体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量。有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用,施仲伟.阿替洛尔的无能和某些试验的尴尬. 中国医药导刊，2005,7(2):122124Bo Carlberg, Ola Samuelsson, Lars Hjalmar Lindholm. Atenolol in hypertension: is it a wise choi
15、ce? Lancet 2004; 364: 168489,阿替洛尔的心脏保护作用,？,ARB mortality trials in heart failure,Title n Population Treatment regimen Data available (est)LosartanELITE 760 ACEI-naive, elderly, HF monotherapy, 50 mg qd 1997ELITE II 2600 ACEI-naive, elderly, HF monotherapy, 50 mg qd 1999ValsartanVAL-HeFT 5200 ACEI-tr
16、eated HF combination: ACEI bid, (2000)valsartan, 160 mg bid CandesartanCHARM I 1700 ACEI-intolerant EF40%, not on ACEI candesartan, 432 mg qd (2002)NYHA IIIV,ARB Trials in Symptomatic HF,ARB制剂、剂量,*所列药物中坎地沙坦和缬沙坦已有一些临床试验证实，对降低CHF患者死亡率、病残率有益,IA不能耐受ACEI的LVEF 低下的患者， 以减低死亡率和并发症,IIbB常规治疗后心衰症状持续存在， 且LVEF低下者
17、，可考虑加用ARB,Primary Outcomes of Aldosterone Blocker in Heart Failure,p0.0000 vs placebo,p0.0000 vs placebo,p0.0000 vs placebo,Pitt B. N Engl J Med 1999;341:709-17 RALES, note B; Trifonov IR. Kardiologiia 2003;43:71-2;CAPRICORN Investigators Lancet 2001;357:1385-90,RALES (Randomized Aldactone Evaluatio
18、n Study),1663 patients NYHA class III-IV 10% beta-blockers KCl discouraged Exclusion: K5.0 or Cr2.5 Spironolactone 25mg daily Drug held for K6.0 or Cr4.0,Pitt et al. NEJM 1999:341:709.,HR 0.70 p0.001,IB中、重度心衰， 低LVEF 需严密监测肾功能及血钾,EPHESUS: Eplerenone for LV Dysfunction after MI,Selective aldosterone bl
19、ocker in 6632 patients Post-MI day 3-14, EF2.5, K5.0 Median follow-up 16 months,Rate of death from cardiovascular causes or hospitalization or cardiovascular events,Pitt et al. NEJM 2003;348:1309.,IBAMI后并发心衰，LVEF40%,Digoxin: Improvement in symptoms but not survival,Digitalis investigation group 6800
20、 patients EF45% Past or current symptoms of HF On ACEI and diuretics,NEJM 1997;336:525.,All-cause mortality,Death or hospitalization for worsening HF,IIa B洋地黄制剂对合并有症状 的低LVEF心衰患者， 可降低因心衰所致的入院率,Study characteristics of included RCTs of CRT and ICD therapy in left ventricular impairment and symptomatic
21、 HF,Lam, S. K H et al. BMJ 2007;335:925,Lam, S. K H et al. BMJ 2007;335:925,Results of Bayesian network meta-analysis of 12 RCTs of device therapies in 8307 patients with left ventricular dysfunction,Probability of best treatment for patients with left ventricular dysfunction,Lam, S. K H et al. BMJ
22、2007;335:925,CRT IA窦性节律，QRS波群120ms，LVEF35% 左心室舒张末期内径(LVEDD) 55mm 最佳药物治疗后心功能仍为NHYA 级或级,Diastolic HF - not been well studied in clinical trials,Adapted from Chatterjee K. Am J Geriatr Cardiol 2002;11:178-89.,How Is It Treated?- By theoretical and empirical evidence,General Pharmacological Treatment St
23、rategies in HF,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor,Spironolactone,Digoxin,No added salt,2 gm Na,HF clinics follow-up,Customized lifestyle program,Asymptomatic,Mild/Mod,Severe,Refractory,Angiotensin II Receptor Blocker,-Blocker,心力衰竭患者治疗流程图确定慢性收缩性心力衰竭的诊断 （左室心腔扩大，LVEF40%） 去除或缓解基本病因和诱因 （瓣膜性心脏病对手术治疗做
24、出评定） （冠心病心绞痛或有存活心肌对血运重建做出评定） 判断液体潴留情况 有液体潴留的症状和体征 无液体潴留的症状和体征 利尿剂 ACE抑制剂（滴定至病情控制后长期维持，即肺部 （NYHA 、级）啰音消失、水肿消退、体重恒定） 地高辛受体阻滞剂（NYHA 、级）（主要为NYHA 、级）醛固酮拮抗剂（NYHA 级）,Utilization of Evidence-Based Therapies in Heart Failure,*Excludes patients with documented contraindications. 2300/7883 patients hospitalize
25、d with HF; prior known dx of systolic dysfunction HF; outpatient medical regimen. ADHERE Registry Report Q1 2002 (4/01-3/02) of 180 US hospitals. Presented by GC Fonarow at the Heart Failure Society of America Satellite Symposium, September 23, 2002.,LVEF Documented and 0.40*,44.3,10,40.9,68,31.9,0,
26、10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Outpatient HF Medication,ACE Inhibitor,ARB,b- Blocker,Diuretic,Digoxin,Patients Treated (%),Utilization of Evidence-Based Therapies in Heart Failure at University Hospitals,University Hospital Consortium HF Registry: 33 centers, 1239 patients, Year 2000. Outpatient reg
27、imen before HF hospitalization in patients with Stage C HF. Unpublished data provided courtesy of Dr GC Fonarow, UCLA Medical Center.,69,29,19,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,ACE Inhibitors,b- Blockers,Spironolactone,Patients Treated (%),- Blockers,Utilization of Evidence-Based HF Therapies IMPROVE
28、MENT International Survey,International survey: 15 countries, 1363 physicians, 11,062 patients: Year 2000. Outpatient regimen in patients with Stage C HF, documented systolic dysfunction. Cleland JG. Lancet. 2002;360:1631-1639.,60,34,20,12,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,ACE Inhibitors,ACEI + BB,Sp
29、rionolactone,Patients Treated (%),McMurray JJV. Lancet 2003;362 (9386):777-81 MERIT-HF Study Group. Lancet 1999;353(9169):2001-7 SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325(5):293-302,Historical Advances in Heart Failure Treatment Cardiovascular Mortality,New Therapies for Heart Failure,Natriuretic peptides Endothelin antagonists Vasopeptidase inhibitors Cytokine antagonists Erythropoeitin,External enhanced counter pulsation Ventricular constraint devices Cell transplantation Total artificial heart / permanent LVADs,Need more randomized-controlled trials！,Thanks！,
