1、1,小儿抗菌药物临床应用 需要注意的几个问题,杨新云,2,内 容, 抗菌药物临床应用的基本原则 儿科常用的内酰胺类抗生素 小儿使用抗菌药物的安全性问题 小儿使用抗菌药物的用法用量 医院药学与临床实践,3,内 容,抗菌药物临床应用的基本原则 儿科常用的内酰胺类抗生素 小儿使用抗菌药物的安全性问题 小儿使用抗菌药物的用法用量 医院药学与临床实践,4,5,抗菌药物临床应用基本原则,广州医学院第一附属医院抗菌药物临床应用管理办法（第二版） 广医附一200910号自2009年1月1日起遵照执行,6,抗菌药物临床应用的基本原则,一、严格掌握抗菌药物治疗性应用的指征 二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌
2、药物敏感试验结果选用抗菌药物 三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,7,抗菌药物临床应用的基本原则,四、综合病人病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌药物治疗方案 五、联合应用抗菌药物必须有明确指征 六、严格掌握抗菌药物预防性应用的基本原则,8,门诊处方-（1）,无指征使用 抗菌药物,9, 患儿，男，4个月11天，体重4.0kg，头孢呋辛0.4g ivdrip bid，联用苯唑西林0.4g ivdrip bid，即一日0.8g ？,超剂量用药；联用拮抗,门诊处方(2),10,患者女，4岁，体重16kg，使用头孢西丁（达力叮）1.5g ，ivdrip，qd,门诊处方(3),11,患
3、者女，3岁，急性上呼吸道感染，联用头孢呋辛酯胶囊阿莫西林-克拉维酸钾分散片 ？,联合用药不当,门诊处方-（4）,用量用法不当,12,抗菌药物临床应用的基本原则,四、综合病人病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌药物治疗方案 根据病原菌、感染部位、感染严重程度和病人的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用合适的品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等,13,抗菌药物临床应用的基本原则, 给药途径 轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药 重症感染、全身性感染病人初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药,
4、14, 给药次数 为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则(PK/PD)给药 青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外),抗菌药物临床应用的基本原则,15,内 容,抗菌药物临床应用的基本原则 儿科常用的内酰胺类抗生素 小儿使用抗菌药物的安全性问题 小儿使用抗菌药物的用法用量 医院药学与临床实践,16,-内酰胺类抗生素的分类, 青霉素类和半合成青霉素类 头孢菌素类 非典型的-内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂,17,-内酰胺类抗生素的共性,青霉素类的基本结构
5、 为6-氨基青酶烷酸(6-APA),头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸(7-ACA),化学结构：-内酰胺环,18,19,常用口服头孢菌素,第一代口服头孢菌素：头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄 第二代口服头孢菌素：头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙烯 第三代口服头孢菌素：头孢地尼、头孢他美酯片、头孢泊肟酯片头孢特仑酯片、头孢布烯 第四代口服头孢菌素：目前无,20,静脉用头孢菌素,21,非典型内酰胺类抗生素,头霉素类 碳青霉烯类 氧头孢烯类 单环-内酰胺类抗生素 内酰胺酶抑制剂,22,非典型 内酰胺类抗生素,头霉素类 头孢西丁、头孢美唑 抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感
6、性差，对铜绿假单胞菌无效 用于G-菌和厌氧菌所致的感染,23,非典型内酰胺类抗生素, 碳青霉烯类 亚胺培南、美罗培南、帕尼培南 抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 不仅对内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染,24,非典型 内酰胺类抗生素, 氧头孢烯类 拉氧头孢 抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强，脑脊液含量高 单环-内酰胺类抗生素 氨曲南 对G-杆菌高敏，G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀 菌剂 对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 用于G-需氧菌所致感染,25,内 容, 抗菌药物临床
7、应用的基本原则 儿科常用的内酰胺类抗生素 小儿使用抗菌药物的安全性问题 小儿使用抗菌药物的用法用量 医院药学与临床实践,26,头孢菌素类的不良反应, 过敏反应：皮疹最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见 胃肠道反应：口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦常见 局部刺激性：注射部位疼痛 肾脏毒性：第一代头孢菌素多见 血液系统：低凝血原酶症而致出血，及戒酒样反应（头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢美唑） 中枢神经系统：大剂量用药时可引起抽搐、昏迷等,27,头孢拉定静脉滴注引起血尿报告（1988-2005年6月共210余例）,血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天,
8、28,头孢拉定致肾毒性,头孢拉定进入体内后主要集中分布于近曲小管上皮细胞和肾间质组织，大剂量应用时尿液浓度过高，可引起近曲小管坏死和急性肾衰，出现血尿、蛋白尿及肾功能减退。 头孢拉定全天剂量一次性静脉滴注，或者是即使分次给药，但静脉滴注时间中药物浓度过高，引起肾脏损害，出现血尿。摘自中国现代医学杂志之头孢拉定静脉滴注致小儿血尿20例临床分析,29,（2006）SFDA公布 头孢曲松与钙制剂合用引起新生儿死亡,头孢曲松钙为主要成分的胆、肾结石症及相关并发症 头孢曲松钠主由肾脏排泄(给药量的33%67%，平均40%) ，其余部分经胆道系统排泄，故在胆汁与肾脏中浓度很高 头孢曲松为阴离子，与钙离子亲
9、和力较高而形成不溶性头孢曲松钙沉淀，并很快在胆管或胆囊以及肾收集系统形成结石(或泥沙)，尤其是在彼此均为高剂量或长疗程时更易发生,30,2007年2月15日，中国国家食品药品监督管理局评价中心确定了配伍使用头孢曲松钠与含钙溶液发生不良事件并导致死亡的病例，所有病例均为新生儿或婴儿 因此，决定立即对头孢曲松钠说明书进行修订，头孢曲松钠制剂说明书增加警示语：“本品不能加入哈特曼氏（复方乳酸钠溶液）以及林格氏（复方氯化钠溶液）等含有钙的溶液中使用”,头孢曲松不宜和含钙溶液合用,31,头孢曲松不宜和含钙溶液合用,注意前后48小时禁用我们临床工作常见的含Ca+制剂:TPN 肝素钙 林格氏液 法安明 葡萄
10、糖酸钙注射液 注射用亚叶酸钙 依地酸钙钠注射液,碳酸钙 乳酸钙 氯化钙注射液 硫酸钙 磷霉素钙 非诺洛芬钙,32,头孢曲松不宜和含钙溶液合用 中国SFDA要求修改的新说明书,http:/ http:/ http:/www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/ceftriaxone.htm,33,在药品说明书禁忌症部分的“新生儿”子项目中增加了：“罗氏芬不得与含钙静脉注射溶液合用，包括持续输入含钙液体（如胃肠道外营养），曾有过在新生儿的肺和肾中出现头孢曲松钠-钙复合物沉淀而引起死亡的病例报告患有高胆红素血症的新生儿（尤其是早产儿）不宜使用罗氏芬。”,头孢曲松不宜和含
11、钙溶液合用,34,头孢曲松不宜和含钙溶液合用,在警告部分 任何年龄患者都不宜混合使用或同时使用罗氏芬与含钙液体，包括持续输入含钙液体(如胃肠道外营养)，即使是在不同的部位使用不同的给药方式 出于理论上以及头孢曲松钠半衰期的考虑，任何患者在使用罗氏芬48h之内不宜使用含钙溶液 没有数据证明静脉头孢曲松钠和口服含钙产品、肌内注射头孢曲松钠和含钙产品（静脉注射剂或口服剂）之间存在相互作用,35,其他抗菌药物应用的安全性, 氨基糖苷类抗生素:耳、肾毒性,小儿患者应尽量避免应用,有人建议6岁以下禁用 万古霉素和去甲万古霉素:有一定肾,耳毒性, 小儿患者仅在有明确指征时方可选用, 并应进行血药浓度监测,个
12、体化给药 四环素类抗生素:可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良.不可用于8岁以下小儿 喹诺酮类抗菌药:由于对骨骼发育可能产生的不良影响,该类药物避免用于18 岁以下未成年人,36,内 容, 抗菌药物临床应用的基本原则 儿科常用的内酰胺类抗生素 小儿使用抗菌药物的安全性问题 小儿使用抗菌药物的用法用量 医院药学与临床实践,37,小儿抗菌药物的应用, 了解小儿生长发育的特点 根据药品说明书的推荐剂量给药根据药物的药理学特点给药 提倡序贯疗法 合理联合用药,38,病理和生理特点,胃排空时间较长，一般为68h，胃液pH 较高（pH 68），肠蠕动慢而且不规则，因此对药物的生物利用度有明显影响，使某些主要在胃
13、内吸收的药物其吸收率比成人高如：地高辛、青霉素、苯唑西林、氨苄西林、磺胺类药、甲氧苄啶、地西泮等；相反可使庆大霉素、苯妥英钠、苯巴比妥吸收减少,39,病理和生理特点,小儿肌群少，皮下脂肪少，遇刺激可使周围血管收缩，肌内注射影响药物的吸收 小儿肝功能不完善，可使药物的清除半衰期延长，毒性反应增加 血浆蛋白，尤其是清蛋白比例低，使药物与血浆结合减少，使自由药物增加而导致中毒。如阿莫西林、青霉素钠、苯唑西林,40,病理和生理特点,小儿泌尿系统功能发育不全，引起某些药物在体内蓄积，如青霉素、氨基糖苷类抗生素，主要靠肾小管分泌排出体外 婴幼儿神经系统发育也不成熟，药物血脑屏障通透性较强，药物易引起中枢神
14、经系统不良反应,41,头孢菌素,头孢拉定（先锋）,静脉用头孢菌素类小儿剂量,50100mg/kg/d， bid或tid，静脉给药,50100mg/kg/d， qid，静脉给药,30100mg/kg/d， tid或qid，静脉给药,60120mg/kg/d， tid，静脉给药,4080mg/kg/d， tid或qid，静脉给药,50100mg/kg/d， tid或qid，静脉给药,50200mg/kg/d， bidqid，静脉给药,50mg/kg/d， tidqid，静脉给药,2080mg/kg/d， qd，静脉给药,30100mg/kg/d， bidtid，静脉给药,3050mg/kg/d，
15、bid，静脉给药,42,青霉素类、头孢菌素类、克林霉素为时 间依赖性抗生素，t1/2为0.5-2h，抗菌效果取决于血药浓度大于MIC的维持时间，故应分次给药。 喹诺酮类、氨基糖苷类为浓度依赖性抗生素，可一日一次给药。,根据药物的药理学特点给药,43,药代/药效学（PK/PD）原理,药效学：药物对机体的药理作用（疗效 /副作用）关键：是否达到有效杀菌，不产生耐药 与时间依赖性药物杀菌活力有关的PK/PD参数是 TMIC，即血药浓度达到或超过MIC持续的时间占两次给药间期的百分比 与浓度依赖性药物杀菌活力有关的主要参数是 AUC 24h / MIC 或 Cmax / MIC,44,根据PK/PD原
16、则制定给药方案,已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值,45,药代/药效学(PK/PD)参数,参数 药物种类 TMIC 青霉素、头孢菌素、氨曲南克林霉素、万古霉素、碳青霉烯Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类,46,序贯治疗, 序贯疗法 降级疗法 转换疗法,47,序贯疗法,序贯疗法是指同一种抗生素不同剂型间的转换，即由静脉给药变为口服，其药效不变。如阿莫西林- 克拉维酸和头孢呋辛由注射剂向片剂的转换 降级疗法又称“下行疗法”,是指相同或不同种类抗生素由静脉给药改为口服给药,其药效下降。这种转变一般是由高级抗生素改为低一级的抗生素 转换疗法是指不同抗生素由静脉给药改为口服给药,其药效不变。
17、一般是同一级抗生素不同药物之间的转换,48,中国呼吸与危重监护杂志2008年1月第7卷第1期,49,头孢呋辛序贯疗法,头孢呋辛序贯疗法：成人静脉滴注1.5g/次，bid，维持3天；继以片剂口服0.5g /次，bid ，维持68天）治疗下呼吸道感染具有很好的临床疗效，安全性高，使用方便。摘自头孢呋辛钠和头孢呋辛酯序贯疗 法治疗下呼吸道感染22 例疗效评价,50,抗菌药物不合理使用,抗菌药物用法不合理,上述处方头孢孟多、头孢西叮、头孢替安均为时间依赖性抗生素，抗菌效果取决于血药浓度大于MIC的维持时间，应分次给药。考虑到门诊病人一天多次静脉滴注药物的可操作性低，为维持疗效，可考虑在静滴一次抗菌药物
18、后，使用与前者完全相同的口服剂型，也可使用同一类或抗菌谱相似的同一级药物。但处方中并未显示有其他口服抗菌药物的使用,第二代口服头孢菌素： 头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙烯,51,内 容, 抗菌药物临床应用的基本原则 儿科常用的内酰胺类抗生素 小儿使用抗菌药物的安全性问题 小儿使用抗菌药物的用法用量 医院药学与临床实践,52,药学与临床,53,头孢菌素使用注意事项,1对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史或有青霉素过敏性休克史的患者，禁用各种剂型的头孢菌素类抗生素 2对有青霉素过敏史或过敏体质的患者（如荨麻疹、湿疹、支气管哮喘等） （1）使用注射剂型的头孢菌素类抗生素包括其复方制剂（如头孢哌酮、头孢哌
19、酮-舒巴坦、头孢哌酮-他唑巴坦等），必须使用该药物同一批号作皮试 （2）使用口服剂型的头孢菌素类可不作皮试，但应观察病人用药后的情况 3头孢菌素类药物皮试液的浓度为500g/ml的生理盐水溶液，皮试注射量为0.1ml，酌情考虑同时用生理盐水做空白对照试验。结果判断及过敏反应的处理，参考青霉素皮内试验有关内容 4. 医护人员应密切观察并监护病人用药情况。若发生不良反应，应及时处理并填写药品不良反应报告表,药学与临床,54,药学与临床,常用药物儿童剂量汇总,55,药学与临床,56,药学与临床,加强药学学科建设,促进临床合理用药,57,结 语,严格掌握适应症、禁忌症 严格掌握用药剂量 选择正确的给药
20、途径 选择合适剂型 明确联合用药目的 严格观察药物的疗效及不良反应 药学与临床相结合,58,结 语,严格掌握适应症、禁忌症。 仔细阅读药品说明书，熟悉药物特性。正确选择药物， 一般必须进行正确的诊断才能有针对性地选择药物。 根据儿童的个体差异，严格掌握用药剂量。 视年龄甚至日龄而定，常用方法是体表面积法、小儿体重法以及根据成人的剂量换算等 选择正确的给药途径。 一般经胃肠道用药较静脉给药安全， 轻症患者能口服用药的，不必采用静脉或肌内注射给药。 选择合适剂型。 儿科药品剂型及规格的不足给儿科治疗带来缺陷。但如将不能分割的缓释片与肠溶片等拆分后再服用，这样不但破坏了原剂型设计，使缓释片达不到缓释，肠溶片达不到定位释放的目的，而且还会因药物暴露时的不良气味导致小儿不愿服用，性质不稳定者放置太久还会潮解、风化、氧化、变色等。 明确联合用药目的。 遵循可用一种药物治疗时就不用两种药物。充分考虑影响药物作用的各种因素，制定合理的用药方案；药物品种用的越多，出现相互作用的几率越大，必须引起注意 严格观察药物的疗效及不良反应。 能进行血药浓度监测(TDM)的药物一定要及时进行监测。,59,Thank You! 谢 谢！,
