1、赫赛汀 注射用曲妥珠单抗,靶向基因治疗, 提高患者生存 !,HER2是什么？,人体表皮生长因子受体,HER2阳性对治疗的意义,HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！,中位生存期 HER2 阳性 3 年 HER2 阴性 67 年,Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782,如何筛选适合赫赛汀治疗的患者？,赫赛汀治疗,赫赛汀治疗,赫赛汀治疗,重新检测,FISH,患者肿瘤标本,赫赛汀 全球第一种延长HER2阳性 转移性乳腺癌生存的人源化单抗,赫赛汀：靶向肿瘤基因的人源化单抗,用于治疗HER2阳性乳腺癌 治疗结果 生存率提高达45% 疗效改善并持续 维持生活质量,9
2、5% 人源化, 5% 鼠抗，具有高度亲和性 (Kd=0.1nM) 和特异性，显著降低免疫原性(HAMA),HER2过度表达 细胞,赫赛汀与HER2受体结合,生长信号被阻断,抑制肿瘤细胞 生长,赫赛汀 作用机理,赫赛汀与过度表达HER2受体的细胞表面结合,诱导NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞,NK细胞和巨噬细胞释放各种活性因子溶解肿瘤细胞,NK细胞,巨噬细胞,赫赛汀 作用机理,赫赛汀联合化疗增加抗肿瘤效果 去胸腺小鼠人乳腺癌移植瘤模型,Baselga J et al. Cancer Res 1998;58:282531,肿瘤体积 (cm3),24 20 16 12 8 4 0,5 15 25 35
3、 45,5 15 25 35 45,时间 (天数),时间 (天数),对照 赫赛汀,阿霉素,紫杉醇,化疗 化疗 +赫赛汀,肿瘤体积 (cm3),24 20 16 12 8 4 0,药代动力学,半衰期 = 28.5 5.0天 血浆完全清除时间 = 体内完全清除药物时间需24周 (在赫赛汀用药后6月内使用蒽环类药物时应注意心脏毒性),时间（周数）,赫赛汀 (g/mL),每周给药,每3周给药,140 120 100 80 60 40 20 0,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34,时间(周数),赫赛汀 (g/mL),140 120 100 80 60 40 20 0,1 4
4、 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34,赫赛汀每周和每3周给药血清浓度对比,赫赛汀 关键性临床介绍,赫赛汀关键性的临床试验,19921995单药应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌 19951998与化疗药物联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌 2001-2002中国注册临床：单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌,欧洲上市,美国上市,Phase III,Phase II,Phase I,muMAb 4D5,HER2 cloned,2000,1998,1995,1993,1992,1990,1985,2002,中国上市,赫赛汀单药治疗HER2阳性乳腺癌,研究设计：开放、单组、多
5、中心临床研究,Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17(9):2639-48,Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17:263948,No. of responders (%),REC = Response Evaluation Committee（独立疗效评价委员会） ITT = intent to treat（意向治疗）,赫赛汀单药治疗HER2阳性乳腺癌有效率,Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17:263948,赫赛汀单药治疗HER2阳性乳腺癌,Cobleigh M A e
6、t al., J Clin Oncol, 1999,17, 263948,良好的单药治疗有效率 并具有持久的治疗反应和良好的耐受性,赫赛汀单药治疗HER2阳性乳腺癌总结,赫赛汀联合化疗III期临床研究,方案设计：开放、多中心随机对照临床研究,入选病例（n=469）,未用过蒽环类(AC),用过蒽环类,赫赛汀+AC n=143,AC n=138,赫赛汀 +紫杉醇 n=92,紫杉醇 n=96,转移性乳腺癌(MBC) HER2阳性(IHC2+/3+) MBC尚未化疗 可测量病灶 KPS60%,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,赫赛汀联合化疗疗效总结
7、,*p0.05 All: n=469 3+: n=349 H=赫赛汀 AC=蒽环类 P=紫杉醇,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,IHC3+ 乳腺癌患者总生存率,1.00.80.60.40.20,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,18,25,时间 (月),H +P P,40%,H+ CT CT,p0.05,1.00.80.60.40.20,20,29,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,时间 (月),生存概率,45%,生存概率,Slamon D et al. N Engl J Med 2
8、001;344;78392,赫赛汀中国注册临床,目的评价赫赛汀在HER2 2+/3+转移性乳腺癌病人的疗效和安全性 研究时间 开始时间 2001年6月 结束时间 2002年6月 获得IDP时间 2002年9月,赫赛汀中国注册临床疗效总结,赫赛汀关键性的临床试验总结,联合化疗 (泰素 VS 泰素+ 赫赛汀) 中位TTP 3.0 7.1 月 有效率 17 49 % 总生存率 18 25 月 赫赛汀单药 (二线/三线用药) 18% 肿瘤反应率 中位生存期 16.4 月/ 反应持续时间 9 月 赫赛汀单药(一线用药) 35% 有效率 中位生存期 24.4 月/ 反应持续时间 16 月,临床安全性,输液
9、相关反应,注射相关发热和寒颤发生率40%，多为轻到中度 无常见化疗药物毒性反应如严重恶心、呕吐，也无脱发、血液系统毒性,所有不良反应事件,所有不良事件 (p0.05) 注: 注射相关反应在第二次及以后发生率5%,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,心脏安全性,赫赛汀安全性总结,心脏毒性 目前赫赛汀不应联合蒽环类药物化疗严重输液相关反应 赫赛汀不推荐用于因晚期肿瘤并发症所至静息时 呼吸困难患者,提高总体生存率延缓疾病进展时间延长无病生存期延长治疗失败时间,赫赛汀的关键性临床总结,赫赛汀在中国批准的适应症,治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌，作为
10、单一药物治疗已接受过一个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 专利保护期至2016年,赫赛汀用法,首剂4mg/kg，90分钟内静脉滴注，观察2小时 维持剂量2mg/kg，每周一次，30分钟静脉滴注 疗程用至疾病进展止,赫赛汀溶液的配置,以针筒抽取20ml无菌注射用水注入冻晶粉末瓶中，轻摇使粉末均匀溶解即可，请勿剧烈震荡。 用赫赛汀包装配送的无菌注射用水配置的溶液在2-8 C下可保存28天，并可多次抽取。 将配置好的溶液标示使用期限，配置成的溶液浓度为21mg/ml，共约21ml。 按推荐剂量抽取所需量加入250ml生理盐水用于静脉滴注。,赫赛汀的用量和包装,所需溶液的体积 = 体重（Kg）剂量（4mg/Kg负荷量或2mg/Kg维持量）21（mg/ml，配置好溶液的浓度）,赫赛汀440mg 冻干粉 20ml 无菌注射用水,赫赛汀每周一次方案,Continued,7,14,21,28,35,42,49,56,63,Day0,赫赛汀 2mg/kg,1 week,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,赫赛汀的用法用量,赫赛汀叁周一次方案,8mg/kg,6mg/kg,6mg/kg,6mg/kg,3 week,赫赛汀 注射用曲妥珠单抗,靶向基因治疗, 提高患者生存 !,
