1、S-1术后辅助化疗新进展,东西方胃癌生物学行为显著差异,A. Artinyan, et al. ASCO, 2008, abstr 4540,1988-2004年, 美国, 局限性手术后胃癌 回顾性病例对照研究:亚裔 vs 白种人,术后辅助化疗,辅助化疗循证医学,胃癌术后辅助化疗的争议已久 从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析） 早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定,病例: 23 trials， 4919 pts 方法: 术后辅助化疗组: 2441术后观察组 (单纯手术): 2478 分析结果:3年总生存率: 化疗组60.6%,单纯手术组 53
2、.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 )DFS: 化疗组更优 (RR: 0.88, 95%CI: 0.770.99) 复发率: 化疗组复发率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86)34级毒副反应 (骨髓抑制、胃肠道反应): 化疗组更多 其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58% 结论:胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率,2008年辅助化疗Meta分析,European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,ASCO 2009,术后辅助放化疗 INT-0
3、116研究设计,随机,总生存率：INT 0116,Relapse,辅助化疗 - N-SAS-GC & ACTS-GC -,INT-0116 研究保守手术 (D0/1)术后化放疗 (CRT) (5FU+ LV)可以延长 OS 和 DFS .可治愈性胃癌不能只行D0/1术。 (NEJM 2001) MAGIC 研究围手术期化疗 (CTX) (ECF) 可以延长OS 和 DFS. (NEJM 2006) 日本的试验 : D2术后的化疗 JCOG8801, JCOG9206-1, JCOG9206-2 未能证实术后化疗的疗效(Lancet 1999, J Clin Oncol 2003, ASCO-G
4、I 2005) NSAS-GC: 一项小型的P3试验显示术后CTX (高剂量 UFT)可以延长 OS. (ASCO 2005),日本的试验: 背景,日本临床肿瘤学组的策略浆膜阴性 JCOG 8801 * * 、JCOG 9206-1 * 浆膜阳性 JCOG 9206-2,* J Clin Oncol 2003、 * *Lancet 1999,胃癌的辅助化疗,JCOG 8801 治疗计划,MMC (1.4mg/m2) 5-FU (166.7mg/m2) (前3周每周2次),口服 UFT(300mg/m2) (连续口服18个月: 总剂量 165g/m2),观察,手术 (n=252),JCOG 88
5、01 (浆膜阴性),T Nakajima, et al: LANCET, 1999,*Lancet 1999,JCOG 8801: 结果,*Lancet 1999,JCOG 8801: 结果,* 包括少数显微镜下T3期病人,N-SAS-GC: 目的,JCOG8801试验的亚组分析显示,含有UFT的辅助化疗可以轻度改善根治性手术后T2期患者的生存，特别是T2 + N1-2者. N-SAS-GC试验是为了评价根治性手术后、 T2 +N1-2的进展期胃癌患者从含有UFT的辅助化疗中得到的生存获益.,N-SAS-GC 胃癌,T2, N1-2, M0 所需样本量 = 500 主要研究终点：总生存期,T.
6、Kinoshita et al：proc ASCO (#4021), 2005,N-SAS-GC: 结论,我们认为与其他使用UFT 的试验相比较，本试验的良好结果归结于以下原因. UFT的每日给药剂量高于其它既往试验. 300-400mg/body 500-600mg/body (360mg/m2)将研究对象锁定在既往试验(JCOG8801 试验)显示的生存获益人群上.,ACTS-GC - S-1 vs. 单纯手术 - II期和III期病人,N Engl J Med 357: 1810-1820, 2007.,随机,单纯手术,S-1,II, IIIA, IIIB期 需要样本量 = 1000，实
7、际入组1059例首要终点目标： 总生存期 次要终点目标： 无复发生存期S-1 安全性,ACTS-GCS-1 用于胃癌的辅助化疗研究,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,Adjuvant chemothetapy:ACTS-GC The Eastern approach,N=529,单纯手术治疗 N=530,随访3年,50% AJCC Stage II 40% Stage III 45% T3-4，90% N+,ACTS-GC总生存期,S-1组死亡风险比单纯手术组低32%！,ACTS-GC无复发生存期,S-1组复发风险比单纯手术组低3
8、8%！,ACTS-GCII期总生存期,ACTS-GCIIIa期总生存期,0,1,2,3,4,5,0,50,100,总生存期 (%),(年),HR = 0.73 0.45-1.18 p = 0.192 (log-rank test),3年 OS - S-1 64.3% - 单纯手术 56.6%,ACTS-GCIIIb期总生存期,在IIIB期患者中S-1组显示出优于单纯手术组的趋势，但由于纳入病例数较少，而未达到统计学意义,不良事件 (1),手足综合征 (S-1 组)Grade 1/2: 1.4%, Grade 3/4: 0%,不良事件 (2),ACTS-GC复发部位,66%患者(包括减量、停药、
9、变更方案患者)可持续治疗1年，S-1依从性良好,JCOG：S-1 Adjuvant Therapy,94%胃癌患者行D2根治术 78%患者完成6个月S-1单药化疗(80 mg/m2/d x 4 周, 休息2周) ，66%完成1年化疗 胃癌患者术后采用S-1进行辅助化疗是安全有效的，少见3-4度毒性。 S-1单药与欧洲MAGIC (ECF)和美国INT-0116 (5-FU/LV+RT)生存获益相似(10%) End the argument that “better surgery” negates a benefit of adjuvant therapy,S-1 对所有分期的患者均有效，早
10、期患者有获得更佳疗效的趋向. S-1似乎主要减少淋巴结和腹膜复发.,ACTS-GC: 结论,结论: 胃癌患者使用S-1进行辅助化疗是一种可行、有效的方法。对D2根治术后的II/III期胃癌患者来说，这是一种标准治疗方法。,今后需要解决的问题 放疗的作用？ 单药 vs 联合用药哪一个更好？ 增加靶向治疗药物是否会更好？,S-1 vs Capecitabine in GC,韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验: 安全性分析,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP: 希罗达 2000 mg/m2/day d1-14 顺铂 60
11、 mg/m2 d1 q3w 最多 6 疗程,D2 根治胃癌,主要终点: 3年无病生存率 次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析 458 例患者随机化,随 机化,XP: 2 疗程,希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy 5周,XP: 2 疗程,Lee, et al. ASCO GI 2009,韩国III期试验(ARTIST): 3/4度临床不良事件,韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度临床不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,韩国 III期试验 (ARTIST): 结论,胃癌术后XP化疗可以耐受； 在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显
12、增加毒性； 大部分患者完成了计划的术后治疗； 无病生存结果将在 2011年公布；,Lee, et al. ASCO GI 2009,术后辅助化疗,目前术后辅助化疗尚未达成共识 适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵） 国内推荐方案： ECF（ECX/EOX/EOF？) 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S-1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S-1 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S-1联合紫杉烷类（?） 卡培他滨、S-1单药,术后辅助化疗基本原则,术后辅助化疗开始时间： 术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术
13、后4周左右开始，不宜超过8-12周 如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处 手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。 还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。 如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药化疗。,胃癌术后辅助化疗的疗程,尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年 由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验 以6月为合适? 最长不超过12月？,术后放化疗,术后放化疗目的：减少局部复发 D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。 D2根治术后局部复发
14、并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨,Adjuvant Therapy: Chemo, RT or Both?,胃癌术后复发转移模式决定术后治疗模式的选择!,肿瘤学临床实践指南(中国版)2010年 第一版,NCCN,手术结果,R0切除1,R1切除1,R2切除1M1,Tis或T1，N0,T2，N0,T3，T4或任何T，N+,观察,随访（见GAST-5）,观察或对部分患者m给予化放疗j,k（以氟尿嘧啶类 为基础）或ECF方案（如术前使用过）(1类),考虑S-1单药辅助,治疗 4550.4 Gy放疗+同时予以氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨）为基础,的放
15、疗增敏剂（首选）序贯5-FU（甲酰四氢叶酸）或卡培他滨 或ECF方案（1类）* 4550.4Gy放疗+同时予以氟尿嘧啶类（5-FU、,卡培他滨）为基础的放疗增敏剂（1类） + 5-FU（甲酰四氢叶酸）或卡培他滨4550.4 Gy放疗+同时予以氟尿嘧啶类（5-FU、 卡培他滨）为基础的放疗增敏剂（1类） 或 化疗 j 或 最佳支持治疗 n,随访（见GAST-5）姑息治疗（见GAST-5）,j k l m n * ,见全身治疗原则（GAST-C）。 见放射治疗原则（GAST-D）。 R0：切缘阴性；R1：切缘有镜下残余病灶；R2：切缘有肉眼残余病灶或M1B。 高危因素包括肿瘤低分化或组织学分级高、
16、淋巴管浸润、神经系统浸润或年龄50岁。 见胃癌最佳支持治疗原则（GAST-E）。 适用于D0/D1式术后患者。 S-1单药辅助化疗仅针对D2根治术后患者，对于根治术后II期或IIIA期患者可以考虑推荐；对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者。,手术切除,胃 癌术后治疗,GAST-3,术后治疗新增S-1单药辅助治疗，并增加脚注说明仅适用于D2根治术后患者，对于根治术后II期或IIIA期患者可以考虑推荐；对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者。,NCCN胃癌临床实践指南(中国版)推荐,S-1+DDP成为转移性或局部晚期胃癌一线标准方案,S-1单药成为胃癌II期和IIIA
17、期D2根治术后标准辅助化疗方案，对于IIIB期的年老体弱或体力状况较差的患者同样适用。,S-1单药成为老年及身体状况较差患者一线标准治疗新选择,新辅助化疗/围手术期化疗局部进展期胃癌治疗新模式!,新辅助化疗的适应征,新辅助化疗的目标： 实现肿瘤降期；提高手术切除率 减少术后复发转移 延长患者生存期 尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症 新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A）,新辅助化疗药物及方案的选择,来源于晚期胃癌化疗：非单药！ 高效、低毒：降期、安全 手术根治性切除率高 循证医学证据 个体化,Eligible patients:Adenocarcinom
18、a of the stomach or lower third of the oesophagus (from 1999), suitable for curative resectionNon-metastatic diseaseStage II or greater,Chemotherapy (ECF): Epirubicin 50mg/m2, IV day 1 Cisplatin 60mg/m2, IV day 1 5-FU 200mg/m2/day, continuous infusion, days 1-21 (cycles repeated every 3 weeks),Prima
19、ry Overall survival Secondary Progression-free survival Surgical resectability Quality of Life,Recruitment: July 1994-April 2002,Peri-operative Chemotherapy MRC “MAGIC” trial,Study entry and randomization,Pre-operative chemotherapy: ECFx3,Post-operative chemotherapy: ECFx3,Surgery,Surgery,S arm N=25
20、3,CSC arm N=250,3-6 weeks,6-12 weeks,Cunningham et al NEJM 2006,Pre-operative chemotherapy and surgery trial profile,CSC N=250,Commenced pre-operative chemotherapy N=237 (95%),Completed pre-operative chemotherapy N=215 (86%),Proceeded to surgery N=229 (92%) (N=209 completed peri-operative chemo),Pro
21、ceeded to surgery N=244 (96%),S N=253,Cunningham et al NEJM 2006,Surgical outcomes and pathology,59% of surgery performed (N=473) were gastrectomies. Others: oesophagogastrectomy, non-resectional or unknown.,Cunningham et al NEJM 2006,Survival,Logrank p-value = 0.0001 Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.5
22、3 - 0.81),0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,163,250,190,253,Events,Total,CSC,S,Progression-free Survival rate,Logrank p-value = 0.009 Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation
23、,0,12,24,36,48,60,72,Survival rate,CSC,S,PFS*,Overall,Cunningham et al NEJM 2006,可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗:明显提高无进展生存时间 明显延长总体生存期,MAGIC: 结论,Cunningham et al NEJM 2006,可切除胃癌围手术期化疗 patient data-based metaanalysis:CT+S vs S,从12随机试验，2284患者中筛选出2102患者，涉及9个试验，中位随访时间5.3年 CT+S vs S HR 0.87 P=0.003 转化为5年绝对生存率提高4% R0切
24、除率67% vs 62% P=0.03,P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512,新辅助化疗评价及手术时机,首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗 新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周 新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.,新辅助化疗推荐方案及疗程,应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有： ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A） 氟尿嘧啶类药物联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2），联合紫杉烷类（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等术前化疗周期数为2-3周期（2B） 新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行,Thanks,
