1、多发性骨髓瘤 multiple myeloma MM 昆明医学院第三附属医院内科教研室 毕清,概述：定义,多发性骨髓瘤(multiple myeloma MM)：是一种以异常浆细胞在骨髓异常增生并引起骨髓造血功能衰竭、产生异常增多的单克隆免疫球蛋白，并导致多发性骨骼破坏等一系列病理改变为特征的浆细胞疾病。,浆细胞,浆细胞（plasma cell）,又称效应B细胞。是骨髓中比例较少的白细胞，浆细胞在体内主要分布在淋巴结和脾脏。浆细胞还可见于消化管和呼吸道固有膜的结缔组织内。浆细胞具有合成、贮存抗体即免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）的功能，参与体液免疫反应。,细胞增殖 cells
2、proliferation,细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一。正常组织中细胞增殖、分化、死亡维持着动态平衡。它的精确性、有序性受细胞内复杂机制调控，任何一个关键步骤的失调，都会导致严重后果，导致细胞癌变或死亡。,M蛋白（Monoclonal Protein）,M蛋白（Monoclonal Protein）：即单克隆免疫球蛋白是指理化性质十分均一，无与抗源结合的免疫活性（无完整结构、无活性）的免疫球蛋白。,本周氏蛋白(BerceJones),本一周氏蛋白 BerceJones(本斯琼斯蛋白)：异常浆细胞 合成的M蛋白的多肽链亚单位（轻链），因轻链为小分子可经肾小球滤过排除，这种轻链在尿中以凝
3、溶蛋白的形式排出体外。,病理生理 pathophysiology,异常浆细胞在骨髓的异常增殖和侵润 异常浆细胞产生大量无正常功能的M蛋白 M蛋白产生大量破坏因子 引起相应临床表现,一、流行病学 epidemiology,流行病学,好发年龄约4060岁 男女比约为2:1 发病率有显著种族差异，黑人白人黄种人 美国统计MM发病率占恶性肿瘤的1，占血液肿瘤的10。,病因 etiology,目前病因尚不十分清楚 与慢性炎症，遗传因素、化学物质、电离辐射等的影响可能有一定的关系。 癌基因(cmyc、Hras等)的激活，Bcl2过度表达与本病的发病有关， P53抑癌基因失活。,二、临 床 表 现 clin
4、ical manifestation,1.临床前期 2.临床期,1.临 床 前期 preclinical,起病缓，早期多无症状 ，体检时 发现血沉增快、原因不明的蛋白尿 、血清出现M蛋白或尿本-周蛋白+ 此期可长达20年，称为骨髓瘤临床 前期。,2.临 床 期 表 现 The performance of clinical stage,4个方面11种主要表现（411),临 床 期 Clinical,2.1骨骼损害：骨痛、骨折、脊髓压迫征、高钙血症 2.2骨髓功能损害：贫血、出血倾向、感染 2.3肾脏损害：是本病的显著特征，常在起病时即发生。 2.4其他：肿块、高粘滞性综合征、淀粉样变性,2.1
5、骨骼损害： bone damage,发生机制： 骨髓瘤细胞的增殖、侵润破坏 骨髓瘤细胞产生大量M蛋白分泌破骨细胞激活素，钙移动因子,破骨性损害结果,骨破坏即单发或多发性溶骨性改变， 好发部位：头颅椎体肋骨骨盆肢体 疼痛：骨疼为首要症状，三分之二的患者以骨痛为首发表现。 病理性骨折：可自发发生也可为活动后诱发 骨髓受压迫：发生对称性的神经炎、截瘫、脊髓神经根病、肌萎缩，、和感觉障碍。 高钙血症,2.2骨髓功能损害,贫血 出血倾向 感染,贫血产生原因,骨髓侵润：红细胞破坏率增加，晚期甚明显，约70出现贫血。 慢性失血、肾功能不良EPO水平加重贫血。,出血产生原因,血小板数量减少. M蛋白包裹在血小
6、板表面影响其功能. M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白 多聚化，增加了抗凝血酶的作用，纤溶因子增多。,感染原因,正常的免疫球蛋白受到抑制，机体的免疫缺陷 中性粒细胞减少，导致感染特别是呼吸道和尿路感染，且常较顽固而不易控制。,2.3肾脏损害,6080%病人有蛋白尿、管型尿、不伴高血压。 20%病例发生肾功能衰竭、尿毒症少尿（400ml/d）或无尿（100ml/d）。BUN和Cr进行性高，酸中毒，高钾血症，低钠血症,肾功能损害机制,大量M蛋白游离轻链从肾小球滤过沉积于肾小管上皮细胞，产生溶酶体使肾小管细胞变性，功能受损。 高钙血症、高粘血症、淀粉样变性、骨髓瘤细胞浸润以及并发肾肾盂肾炎等因素
7、。,2.4 其他,高粘滞综合征 肿块 淀粉样变性,高粘滞综合征 hyperviscosity syndrome,M蛋白增多 IgA易聚合成多聚体血液粘滞性过高，血流缓慢，组织淤血、缺氧。 视网膜、中枢神经、心血管系统病变。 眼底可见渗血和出血。头昏、眼花、 视力障碍、手足麻木、肾功能不全、 严重可影响大脑功能而昏迷。,肿块bump,约15患者在骨破坏的部位可出现肿块，多为骨破坏周围形成的软组织浸润，局部骨骼隆起，似“乒乓球”感。头、胸骨、锁骨多见。有时因骨质变薄有波动感。,肿块图片,淀粉样变性 amyloidosis,MM患者6%15%伴免疫球蛋白轻链 来源的淀粉样沉淀物，是一种特殊 蛋白质。
8、蛋白通过毛细血管壁时， 部分沉淀于管壁部分，部分弥漫到 组织间隙，造成组织局部增生、肥 大、萎缩，引起组织损伤和功能障 碍。如心力衰竭、肾病、巨舌等。,三、实验室及其它检查,尿检查 血液检查 骨髓检查 免疫表型 X线,尿液检查,尿蛋白定量:24小时蛋白定量1g。 尿蛋白电泳：,血液生化检查,异常球蛋白血症：M蛋白 血钙、血磷测定：增高 血清碱性磷酸酶：正常 血清2微球蛋白：增高 血清乳酸脱氢酶：增高 尿：蛋白尿、本周蛋白 肾功能检查,M球蛋白峰,外周血象,贫血：常见，正常细胞正常色素性。 血沉：增快 晚期有全血细胞减少,骨髓象,主要为浆细胞系异常增生占有核细胞数的10%30%。甚至高达90%。
9、（正常髓象浆细胞2%，反应性增生常10%） 病灶呈散在分布，选择骨压痛处或多部位穿刺,免疫表型,CD38+ CD56+ CD138+ CD19-,X线检查,1、早期：骨质疏松 2、典型：圆形、边界清楚的溶骨性损害 3、病理性骨折 4、骨质硬化少见,四、MM分型及临床分期,免疫学分型 MM的变异型 临床分期,免疫学分型,根据异常浆细胞分泌的M蛋白不同分为 IgG型：约占MM的55%，此型最多见。 IgA型：约占20% IgD型：2% IgM型：少见，约占0.5% IgE型：罕见 轻链型：约占20% 无分泌型：约占有1%，M蛋白只存在于浆细胞内，血清、尿液呈阴性。,冒烟型骨髓瘤：（Smoderin
10、gMM）“M”蛋白30g/L.骨髓中浆细胞10%，但无贫血、肾功能损害、无骨骼病变。不需治疗，病情可维持多年无进展。 浆细胞性白血病：外周血内浆细胞20%。60%为原发，40%由MM转化而来。 孤立性骨髓瘤：组织学证实骨内孤立的瘤体内含单克隆浆细胞，而骨髓及其它骨骼X线摄片无MM证据。 髓外浆细胞瘤：浆细胞瘤生长于骨髓以外的部位，多见于鼻腔、鼻窦等，而骨髓、骨骼X线摄片、血尿检均无MM证据。,临床分期 staging,项目 I期 II期 III 期 血红蛋白（gL-1） 100 介 85 血钙（mmolL-1） 2.6 于 2.6 骨X线摄片 正常或仅有孤 I 进展性的破立的破骨病灶 和 骨性
11、骨损害 M-蛋白产率 低 III 高 IgG（gL-1） 50 期 70 IgA（gL-1） 30 之 50 尿轻链（gd-1） 4 间 12 体内瘤细胞总数 0.6 0.6-1.2 1.2 （102m-2）,五、诊 断 diagnosis,1.骨髓中浆细胞10%，或其它组织检出骨髓瘤细胞。 2.血清有M蛋白，或尿中本周蛋白1g/24h. 3.典型X线骨骼改变，溶骨病变或广泛的骨质疏松 满足至少两项结合临床可做出诊断,鉴 别 诊 断 Differential Diagnosis,反应性浆细胞增多 意义未明单克隆免疫球蛋白血症 单克隆免疫球蛋白 骨转移肿瘤、老年性骨质疏松等,六、治疗原则 Tre
12、atment principles,目前不可治愈 以化疗为主综合治疗（免疫治疗、放疗等） 强调并发症的处理 ，病期晚姑息治疗 自体外周造血干细胞移植(APBSCT)，达到消灭体内微小的残留病灶(MRD)，有可望达到治愈。,治疗方法Treatment,1.抗肿瘤治疗 2.对症治疗,1.抗肿瘤治 疗 Anti-tumor therapy,1.1.化学治疗 1.2.免疫治疗 1.3.放射治疗 1.4.造血干细胞移植,1.1.化疗 Chemotherapy,M2方案：一线初治标准方案，R55% MP方案：一线初治标准方案，R63% VAD方案：多用于复发、难治性MM，RR46-70% 其它：如阿霉素、
13、依托泊苷、顺铂、地塞米松等可选择,化疗方案,M2：左旋苯丙氨酸氮芥（melphalan MEL，马发仑）、卡氮芥（ BCNU ，氯乙亚硝脲）、环磷酰胺（Cytoxan，CTX ）、长春新碱（Vinblastine，VCR ）、泼尼松（Prednisone）。 MP：左旋苯丙氨酸氮芥（MEL，马发仑）P：泼尼松（Prednisone）,治疗周期,化疗应持续1-2年，M蛋白水平可反应肿瘤负荷大小，如无疾病活动证据时可停止化疗。 过早停药易复发，但持续化疗可导致骨髓增生异常综合征等不良后果。 停药后密切随访。,未来化疗,随着新药的不断涌现以及药物临床试验的开展，循证医学将会提供新的证据，新的、更有效
14、的化疗方案会不断出现，甚至取代目前标准方案。,1.2.免疫治疗 Immunotherapy,细胞因子 骨髓瘤疫苗 特异性细胞,细胞因子,干扰素（interferon，IFN）具有抗病毒及抑制细胞及免疫调节等功能。临床资料显示有效率大约为30，与化疗联合可提高疗效。用法：2b干扰素100300万单位，肌肉注射，隔天一次，l030支一疗程。,骨髓瘤疫苗,包括CD40活化的自身骨髓瘤细胞疫苗，单株IC独特型疫苗，基因修饰的浆细胞疫苗和独特型DNA疫苗等。可激发肿瘤的独特免疫反应，消灭MRD。,特异性细胞,DC细胞的应用：DC是体内最强的抗原呈递细胞，可用患者自身的骨髓单个核细胞在体外加GMCSF、几
15、4和TNFa培养而成。,1.3.放射治疗 Radiotherapy,适用于孤立性骨髓瘤病灶或疼痛难以耐受的局部病灶。,1.4.造血干细胞移植 （Hematopoietic Stem Cell Transplantation，HSCT）,自体外周血干细胞移植（ APBSCT） 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）,自体外周血干细胞移植 Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation ， APBSCT,自体外周血干细胞移植：到目前为止，多项研究证实高剂量化疗联合自体外周干细胞移植可以取得优于常规化疗的疗效。但由于体外净化尚有困难，复
16、发率高。,异基因造血干细胞移植 allo-HSCT,异基因造血干细胞移植：异基因骨髓移植只能使20%的骨髓瘤患者获得长期生存。MM患者年龄较大，移植相关死亡40%45%，限制了它的应用。,2.对症治疗,骨疼：化疗；双磷酸盐类药物 三阶梯止痛；局部放疗；骨科处理 贫血及出血：EPO；雄激素；新鲜血。感染：早期发现感染源、抗菌素足量、静脉、广谱,高钙血症：利尿、皮质激素、降钙素、双磷酸盐，纠正脱水盐水失衡、抗肿瘤治疗 肾功能不全：去诱因 、化疗 、纠肾衰 高尿酸血症：补液、碱化尿液、别嘌呤醇 高粘滞血症：化疗、血浆置换800-1200ml/1-2日,疗效评定 Efficacy evaluation
17、,治愈 无疾病证据（未达到） 完全缓解(CR) 骨髓中浆细胞比正常、血清中未检出M蛋白 接近完全缓解 M蛋白下降90%部分缓解(PR) M蛋自下降50% 微效(MR) M蛋自下降25%,新骨损，或新浆细胞瘤,预后 Prognosis,MM自然病程约612月。随着治疗的进步疗效由原来的41%上升到90%以上。多数患者都可获得客观缓解，生存期延长，中位生存期3年左右，少数可达7年之久。,不良预后因素,肿瘤负荷越大，预后越差 治疗前有严重贫血、高钙血症、高M蛋白分泌、肾功能衰竭者预后差 IgA型、轻链型预后较IgG型差。 乳酸脱轻酶（LDH）、2MG、IL6水平、浆细胞标记指数升高预后不良。 高龄、
18、体能状况差预后不良,治疗进展,近年来，MM的治疗由于新药的出现发生了划时代变化。沙利度胺（Thalidomide ）、硼替佐米(Velcade万珂)陆续被批准用于治疗MM。,沙利度胺（酞胺哌啶酮，反应仃）治疗多发性骨髓瘤,20世纪50年代上市的镇静药，因致畸毒性停用。1994年发现致畸原因：抑制胎儿发育过程肢芽的血管 生成。期临床12例激素耐药的前列腺癌PSA下降，1例Kaposi肉瘤用药后明显消退，外周血病毒DNA消失，11例结直肠癌CPT11 300-350mg/m2+反应仃400mg/d3程 10例有效 CR 2 PR 2。,作用机理,通过自由基介导的DNA氧化损伤直接抑制MM细胞。 调
19、节细胞粘附分子（纤维连接素、血管粘附分子）等抑制肿瘤细胞生长。 下调IL-6、IL-1、TNF、IL-10、Gm-CSF等 抑制血管内皮生长因子，碱性成纤维细胞生长因子的活性，抑制新生血管生成。 调节免疫促进IL-2、TNFr分泌，增强CD8+T细胞，NK细胞活性。,沙利度胺（Thalidomide）用法,Thalidomide 200mg qN 4W评价，有效、稳定、继服，进展加量200mg/周，第8周再评价，有效继服或减到最小副作用的量观察，稳定继服，进展加服地塞米松或停药。,硼替佐米(Velcade）万珂,万珂作为抑制蛋白酶体对细胞内多种重要调节蛋白的降解，阻断NFKB等多个通道，诱导肿
20、瘤细胞凋亡，作用于骨髓微环境，抑制癌细胞在微环境的生长和存活而倍受关注，美国FDA批准万珂作为多发性骨髓瘤的二线治疗用药。期研究表明，对复发难治性MM患者采用万珂治疗能显著提高疗效，显效率达5080，延长生存期改善生活质量，为更多的患者带来生存希望。,硼替佐米(Velcade）万珂,直接抑制MM细胞 诱发耐药的MM细胞凋亡 克服IL-6对MM细胞的保护 减少MM细胞和骨髓基质细胞的粘附 加强地塞米松的抗肿瘤作用 提高抗肿瘤药物（5Fu 、Taxol、ADM、CPT-11)的效果,砷剂：As2O3,美国FDA已批准As2O3治疗APL同时对MM、淋巴瘤、肝癌等实体瘤做期临床 作用：* As2O3诱导骨髓瘤细胞凋亡* 作用于骨髓瘤微环境，抑制由MM细胞黏附 所诱导的IL-6和VEGF分泌，阻断MM细胞黏 附于BMSLs后的增值作用,小结,多发性骨髓瘤定义、浆细胞特性 多发性骨髓瘤的临床表现 多发性骨髓瘤的临床分期 多发性骨髓瘤的诊断 治疗原则、M2方案,复习思考题,什么是M蛋白？ 多发性骨髓瘤的临床表现？ 多发性骨髓瘤的治疗原则？ M2方案的药物组成？,谢谢！,
