1、2018/10/20,药理学教研室,1,药动学,2018/10/20,药理学教研室,2,本堂纲要,授课结束后应该可以： 说明体内过程分为几个部分 几种转运方式以及各自特点 解释如下概念：首关效应肝药酶半衰期 了解：Vd和F的意义。,2018/10/20,药理学教研室,3,药物代谢动力学（药动学） Pharmacokinetics,药物的体内过程,血药浓度的变化及其规律,主要内容,2018/10/20,药理学教研室,4,药动学概念：,研究药物的 (吸收absorption) (分布distribution) (代谢metabolism)(排泄excretion),2018/10/20,药理学教研
2、室,5,第一节：基本方式,1. 被动转运(Passive transport)，pKa 2. 主动转运(Active transport) 3. 摄粒作用（胞饮）与排粒作用(Endocytosis & Exocytosis),药物的跨膜转运机制存在于药物的吸收、分布、 排泄等整个体内过程 。,2018/10/20,药理学教研室,6,被动转运(Passive transport),被动扩散(Passive diffusion),顺浓度梯度：膜两侧浓度相等时转运停止 不耗能、无竞争性 分子小，脂溶性强，极性小的药物容易跨膜,2018/10/20,药理学教研室,7,主动转运(Active trans
3、port),需载体、耗能、不受膜两侧药物浓度的影响，但具有饱和性，能被竞争性抑制（如青霉素与丙磺舒）。少数与正常代谢物相似的药物（如5-FU）的吸收，一些弱酸性药物的排泄（如PG），通过主动转运机制。,2018/10/20,药理学教研室,8,需要载体 饱和性 竞争性,主动转运,消耗能量,逆浓度差转运,2018/10/20,药理学教研室,9,不需要载体 无饱和性 无竞争性,简单扩散被动扩散,顺浓度差转运,不消耗能量,2018/10/20,药理学教研室,10,弱酸性或弱碱性药物的离子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定。 可影响药物跨膜被动转运，进而影响药物吸收分布排泄。 pKa:药物在溶液中5
4、0离子化时的pH,2018/10/20,药理学教研室,11,离子障（ion trapping） 离子型药物被限制在膜的一侧，不可自由穿透，称为离子障非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透,2018/10/20,药理学教研室,12,转运规律的应用举例,弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收 弱碱性药在胃内离子型多，主要在小肠吸收 酸性或碱性强药物、季铵盐在胃肠难吸收,2018/10/20,药理学教研室,13,体液pH对药物简单扩散的影响,体液pH 弱酸性药 弱碱性药 酸性 非离子型多 非离子型少脂溶性高 脂溶性低扩散易 扩散难 碱性 非离子型少 非离子型多脂溶性低 脂溶性高扩散难 扩散易,
5、2018/10/20,药理学教研室,14,第二节：药物的体内过程,一、药物的吸收 A 二、药物的分布 D 三、药物的代谢 M 四、药物的排泄 E,2018/10/20,药理学教研室,15,一、药物的吸收Absorption,药物从体外或给药部位进入血液循环（体循环）的过程 大多数药物通过被动转运吸收 药物作用的快慢与其吸收速度相关,2018/10/20,药理学教研室,16,影响药物吸收的因素,1.药物的理化性质 2.药物的剂型 3.吸收的环境 4.给药途径 等,2018/10/20,药理学教研室,17,不同给药途径起效速度排序：,静脉注射吸入给药肌内注射皮下注射直肠或舌下给药口服液体药剂口服固
6、体药剂皮肤给药 口服为最常用给药途径，主要吸收部位在肠道，有“首关消除”,2018/10/20,药理学教研室,18,消化道吸收,首关消除 (第一关卡效应, first pass elimination): 某些脂溶性较高或在肝内代谢灭活的药物在吸收过程中, 通过肠系膜和肝脏时经受酶的代谢灭活, 使进入体循环的有效药量减少。舌下或直肠给药, 可使药物直接进入体循环, 无首过消除影响, 因此起效快，用药量减少, 不良反应也减轻。,2018/10/20,药理学教研室,19,首关消除,2018/10/20,药理学教研室,20,二、药物的分布Distribution,定义：药物通过血液循环向全身各部输送
7、的过程 影响因素：血浆蛋白结合、与组织蛋白的亲和力、体液的pH、局部血流量、特殊细胞屏障（血脑、胎盘）,2018/10/20,药理学教研室,21,与血浆蛋白结合的药物性质和特点,暂失药理活性； 不能被动转运(不易穿透血管壁，不易透过血脑屏障，也不易被肾小球滤过)； 有饱和性，结合是竞争性的； 可以再解离(是一种储存形式),2018/10/20,药理学教研室,22,血浆蛋白结合,D D+P DP 临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡（结合率） 在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收. 在消除过程中，游离型药物被除去，反应平衡左移，有利于消除.,2018/10/2
8、0,药理学教研室,23,药物与血浆蛋白结合的临床意义,两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，如： 保泰松 + 双香豆素 出血不止 磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸 血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率，易中毒 如老年人，慢性肾炎，肝硬化等)。,2018/10/20,药理学教研室,24,三药物的生物转化（代谢，消除方式） 代谢与排泄共称消除,吸收 代谢(Metabolism) 排泄第一相反应 第二相反应药物 结合 转为活性 结合 药物 保持活性 结合失活 结合 药物 脂溶性 水溶性 (Lipophilic) (Hydrophilic),代谢
9、产物,药物,氧化、还原、水解,2018/10/20,药理学教研室,25,肝药酶细胞色素P-450酶系统(cytochrome P450，CYP),是促进药物生物转化的主要酶系统 专一性低, 能代谢许多脂溶性较高的药物，但个体差异大 其活性能被苯巴比妥等药物促进，使药效减弱或产生耐受酶的诱导作用 能被氯霉素等药物抑制活性，使药效增强或发生中毒酶的抑制作用,2018/10/20,药理学教研室,26,四、药物的排泄（消除方式） Excretion,1.肾小球过滤：主要排泄方式（原形药物）影响重吸收的因素 2.肾小管分泌：主动转运（弱酸类通道，弱碱类通道)，有饱和性, 可被竞争抑制 3.胆汁排泄肝肠循
10、环(Hepato-enteral circulation) 4.其它：肺，肠道，乳汁等排泄途径,2018/10/20,药理学教研室,27,肾脏是药物的主要排泄器官也可通过 胆汁, 唾液, 汗液，粪便 和 肺部排泄,2018/10/20,药理学教研室,28, 有些药物可在近曲小管主动分泌，酸碱性相近的药物可产生竞争性抑制（丙磺舒 + 青霉素）,肝肠循环药物在肝内与葡萄糖醛酸等结合后经胆道排入小肠，再被肠道细菌水解经门脉重吸收入血液循环,2018/10/20,药理学教研室,29,第三节血浆药物浓度的动态变化,血浆药物浓度的动态变化，用时药曲线（时量曲线）表示 一次给药的时药曲线 连续多次给药的时药
11、曲线,2018/10/20,药理学教研室,30,一次给药血浆药物浓度的动态变化,药时曲线 Cmax Tpeak t1/2 有效时间 AUC,起效快慢与吸收速率有关,持续时间与消除速率有关,2018/10/20,药理学教研室,31,AUC意义： 1.表示吸收进入血循环药物的相对量和速度 2.求参数，如CL、生物利用度,2018/10/20,药理学教研室,32,生物利用度，F,定义：经肝脏首关消除后药物被吸收进入体循环的相对量和速度 绝对F= 口服后AUC 静注后AUC 相对F= 受试药AUC 标准药AUC,2018/10/20,药理学教研室,33,连续多次给药的时药曲线,一.连续恒速或分次恒量给
12、药，以一级动力学消除的药物的时药曲线 1.稳态血药浓度（Css) 2. Css的高低与给药总量成正比 3.Css的波动幅度与每次用要量成正比 4.约经45个半衰期达Css 二.负荷量维持量的给药方法,2018/10/20,药理学教研室,34,临床意义,负荷量, DL:可立即达到有效C的药量维持量, Dm: 用于维持有效Css的药量当= t1/2时， DL= 2 Dm,2018/10/20,药理学教研室,35,连续恒速给药,2018/10/20,药理学教研室,36,最佳给药方案: 每隔一个 t1/2 给予半个有效量，首剂加倍,2018/10/20,药理学教研室,37,药动学参数,Css, 稳态血
13、药浓度 约需5个t1/2达到Css 当= t1/2时， DL= 2 最佳给药方案: 每隔一个 t1/2 给予半个有效量,首剂加倍,2018/10/20,药理学教研室,38,第四节：药动学基本参数,1 消除半衰期（t1/2，elimination half-life）血药浓度下降一半的时间。 2生物利用度（the Fraction of Bioavailability, F）不同剂型的药物能吸收并通过首关消除后进入体循环的有效药物的相对份量及速度。()=/100A: 进入体循环的药量, mg; D: 服药剂量, mg,2018/10/20,药理学教研室,39,药动学参数,3. 生物利用度（the
14、 Fraction of Bioavailability, F）不同剂型的药物能吸收并通过首关消除后进入体循环的有效药物的相对份量及速度。()=/100A: 进入体循环的药量, mg; D: 服药剂量, mg F AUCpo /AUCiv,2018/10/20,药理学教研室,40,第五节：药物消除动力学,消除（Elimination）是指排泄、生物转化(也包括分布)的总和。消除的结果是血药浓度不断降低。一级动力学消除 first-order kinetics 零级动力学消除 zero-order kinetics,2018/10/20,药理学教研室,41,2018/10/20,药理学教研室,4
15、2,一级动力学消除的特点,进入体内的药量未超过机体最大消除能力; 药物按一定的比例(恒比)消除；p愈高，消除速度愈快； 一次给药需经5个t1/2后, 体内药物基本消除完毕(95%)，若多次定量定时给药, 也需5个1/2后,p可以达到稳定状态(ss)； 消除速度与C相关，恒比消除 t1/2恒定大多数药物按此消除,2018/10/20,药理学教研室,43,进入体内的药量超过机体的最大消除能力, 机体按最大速度(Vmax) 消除药物(恒速)； 消除速度与C无关，恒量消除t1/2随C下降而缩短 发生于体内药量相对过高时,零级动力学消除的特点,2018/10/20,药理学教研室,44,重点回顾,体内过程分为几个部分？ADME 转运方式 首关效应 肝药酶 半衰期 F,
