1、流行性出血热,承钢 医 院肿瘤科 马进元,流行性出血热(EHF)，又名肾综合征出血热(HFRS)，属于病毒性出血热中的一种，为自然疫源性疾病。临床上以发热、出血和肾脏损害为主要临床特征。本病流行于世界 许多国家，我国是高疫区。,病原学,病原学,流行性出血热病毒属布尼亚病毒科布尼亚病毒属。为单链RNA病毒，形态呈圆形或卵圆形，有双层包膜，直径为78240nm。其基因RNA可分为大、中、小三个片段，即L、M和S。其中S基因编码核衣壳蛋白(NP)；M基因编码包膜蛋白（G1和G2）； L基因编码聚合酶。核衣壳蛋白抗原性强，抗体出现早，可用于早期诊断。,汉坦病毒的血清分型,血清型 致病情况 宿主动物 流
2、行地区 型 汉坦病毒 重型 黑线姬鼠 中国、韩国 型 汉城病毒 中型 褐家鼠 中国、韩国、大白鼠 日本 型 普马拿病毒 轻型 棕背平 欧洲、俄国 型 希望山病毒 未明 草原田鼠 美国 贝尔格莱德 重型 黄颈姬鼠 南斯拉夫 _多布拉伐病毒 泰国病毒 未明 泰国 索托帕拉雅病毒 未明 棉鼠 印度 辛诺柏病毒 重型 鹿鼠 美国,汉坦病毒的血清分型,长沼病毒、黑渠巷病毒、纽约病毒及安第斯病毒等。我国流行的主要是型 和型 病毒。,病原学,汉坦病毒抵抗力弱，不耐热和不耐酸，pH50以下易灭活，5630分钟可灭活。对紫外线及一般消毒剂如酒精、碘酒、乙醚、氯仿和去氧胆酸盐等均敏感。,流行病学,宿主动物与传染源
3、,有广泛的动物宿主，已发现约170多种，我国有67种，大多为偶然感染。 鼠类是主要传染源，在我国黑线姬鼠、大林姬鼠和褐家鼠为主要宿主动物和传染源，林区主要是大林姬鼠。大白鼠可造成实验室感染。其他动物如猫、狗及家兔亦可携带病毒。人不是主要传染源。,传播途径,1 呼吸道传播 通过气溶胶经呼吸道而感染。 2消化道传播 进食被鼠排泄物所污染的食物和水。 3接触传播 被鼠咬伤或破损伤口接触污染物。 4母婴传播 病毒可经胎盘感染胎儿。 5虫媒传播 有认为革螨或恙螨具有传播作用。,流行特征,地区性 主要分布于亚洲，其次为欧洲。我国疫情最重，老疫区减少，新疫区增加。 季节性 全年可发病，但有季节高峰。野鼠型1
4、1月1月份为高峰，57月为小高峰。家鼠型35月为高峰。,人群分布 人群普遍易感，男多于女，以男性青壮年农民和工人发病较多。其他人群亦可发病，不同人群发病的多少与接触传染源的机会多少有关。本病隐性感染率低，2.5%4.3%。病后血清抗体2周达高峰，可获持久免疫。,发病机制与病理解剖,发病机制,目前尚末完全明了。 病毒进入机体后引起病毒血症，有发热及中毒症状，而后引起免疫损伤造成全身小血管及多数脏器的损伤。血管通透性增加，皮肤充血、出血及血浆外渗，引起水肿、休克及多脏器损伤。肾血流不足及免疫损伤，可发生急性肾衰。小血管广泛损伤及释放的凝血因子激活凝血系统，可导致DIC及继发性纤溶，进一步加重休克、
5、出血、肾损。,发病机制,病毒直接作用 临床上患者有病毒血症期；不同血清型的病毒致病性不同；患者几乎所有脏器组织中可检出EHF抗原;体外试验证实病毒可造成直接损害。,发病机制,免疫作用 免疫复合物引起损伤(型变态反应)：本病患者早期血清补体下降，血循环中存在特异性免疫复合物，损害血管内皮细胞，引起休克和肾损害。 其他免疫应答：、型变态反应也在本病发病中起重要作用。,发病机制,各种细胞因子和介质的作用 病毒诱发机体的巨噬细胞和T细胞释放各种细胞因子和介质，如白细胞介素1(IL1)和肿瘤坏死因子(TNF)能引起发热，一定量的TNF能引起休克和器官衰竭。,：病理生理,休克 血管通透性增加，血浆外渗使血
6、容量下降，为低血容量性休克; DIC发生，使血液循环淤滞，因而进一步降低有效血容量; 继发性休克主要原因是大出血、继发感染和电解质紊乱。,出血 血管壁的损伤； 血小板减少和功能障碍； 肝素类物质增加； DIC造成的凝血机制异常。,：病理生理,急性肾功能衰竭 肾血流不足； 肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活； 肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤； 肾间质水肿和出血； 肾小球微血栓形成和缺血性坏死； 肾小管管腔被蛋白、管型所阻塞。,病理解剖,血管病变 基本病变是小血管(包括小动脉、小静脉和毛细血管)内皮细胞肿胀、变性和坏死。由于广泛性小血管病变和血浆外渗使周围组织水肿、炎细胞浸润和出血。 肾病变 脏器
7、中肾病变最明显，肾充血、水肿、出血、细胞变性。 心脏病变 肉眼可见右心房内膜下广泛出血，心肌纤维变性、坏死，部分可断裂。,病理解剖,脑垂体及其他脏器病变 脑垂体肿大，前叶显著充血、出血和凝固性坏死。后腹膜和纵隔有胶冻样水肿。 免疫组化检查 小血管、毛细血管的内皮细胞及肺、肝、肾、肾上腺、脑、胸腺、淋巴结、胃、肠、胰等脏器组织中均能检出EHF病毒抗原。,临床表现,潜伏期446日，一般为714日，以2周多见。典型病例病程中有5期经过。轻型越期，而重型重叠。,发热期,发热 起病多急骤，发热3940，以稽留热和弛张热多见。热程多数为37日，体温越高，热程越长，则病情越重。 全身中毒症状 “三痛”(头痛
8、、腰痛和眼眶痛) 和全身酸痛及腹痛,腹痛剧烈者,易误诊为急腹症而手术。多数病人可出现胃肠中毒症状，如食欲减退、恶心、呕吐或腹痛、腹泻。严重者可出现中毒性神经精神症状, 如嗜睡、烦躁、谵妄或抽搐等。,发热期,毛细血管损害 充血与出血 皮肤充血主要见于颜面、颈、上胸部显著潮红(三红)，呈酒醉貌,眼结膜、咽部充血。皮肤出血多见于腋下和胸背部，常呈搔抓样或条索点状淤点；粘膜出血常见于软腭呈针尖样出血点，眼结膜呈片状出血。少数患者有鼻衄、咯血、黑便或血尿。,发热期,渗出与水肿 表现在球结膜及眼睑水肿，也可伴有面部浮肿及胸、腹水。渗出水肿征越重，病情也越重。 4.肾损害 主要表现在蛋白尿和尿镜检发现管型等
9、。,低血压休克期,一般发生于46病日，在发热末期或热退同时出现血压下降，热退后病情反而加重是本病特点。持续时间数小时6日，一般为13日。其持续时间长短与病情轻重，治疗措施是否及时和正确有关。症状：血压下降，脉搏加快；可有意识障碍；末梢循环障碍，如脸色苍白、口唇紫绀、四肢厥冷、脉搏细弱；少尿或无尿。顽固性休克时可并发DIC、脑水肿、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肾功能衰竭。,少尿期,少尿期发生于58病日，持续时间25日，尿量少于500m1为少尿，少于50m1为无尿。 尿毒症：厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻，常有顽固性呃逆，可有烦躁、嗜睡甚至昏迷、抽搐，出血现象加重，如皮肤淤斑增加、鼻出血、便
10、血、呕血、咯血、血尿或阴道出血。,少尿期,2、酸中毒和水、电解质紊乱：呼吸增快或库氏大呼吸，低血钠、高血钾。 3、渗出性水肿加重：球结膜、面颈水肿加重，少数可有腹水。 4、高血容量综合征：表现为体表静脉充盈，脉搏洪大，脉压差增大，脸部胀满和心率增快，易促发心衰、肺水肿、脑水肿。,多尿期,多在病程914日。持续时间114日，长者可达数月以上。根据尿量和氮质血症情况可分以下三期：移行期：每日尿量由500mI增加至2000m1，此期虽尿量增加但血BUN和Cr反而上升，症状加重，可因并发症死亡。多尿早期：每日尿量超过2000m1。多尿后期：尿量每日超过3000m1，并逐日增加，氮质血症逐步下降，精神食
11、欲逐日好转。一般每日尿量可达4000一8000m1。此期若水和电解质补充不足或继发感染，可发生继发性休克。,恢复期,尿量逐步恢复为2000m1以下，精神、食欲基本恢复，体力增加，一般需13个月才能完全恢复。,临床分型非典型 轻型 中型 重型 体温 38以下 39以下 3940 40 中毒症状 无 轻 较重 严重 出血 散在出血点 出血点 有明显出血 有皮肤淤斑和腔道出血 渗出 无 轻或无 明显 球结膜水肿严重 休克 无 无 收缩压低于 收缩压低于90mmHg 70mmHg 尿蛋白 土 + + +严重 肾损 无 轻 较重 可见膜状物 少尿 无 无 有 3天左右 持续5日以内或无尿2日内,危重型：
12、在重型基础上并出现以下6项病变之一情况者： 难治性休克； 有重要脏器出血； 少尿超出5日或尿闭2日以上或BUN超出428mm01/L； 出现心力衰竭、肺水肿； 出现脑水肿、脑出血或脑疝等中枢神经并发症； 严重感染。,并发症,并发症,（一）腔道大出血 如呕血、咯血、便血、阴道出血及腹腔出血，常引起继发性休克死亡。 （二）中枢神经系统合并症 包括脑炎和脑膜炎；脑水肿；高血压脑病和颅内出血等。,并发症,（三）肺水肿 常见于休克期和少尿期 成人呼吸窘迫综合征(ARDS) 是由于严重肺间质水肿所致的低氧血症、急性呼衰。表现为呼吸急促、缺氧、紫绀，氧分压及血氧饱和度明显下降。汉坦病毒肺综合征，即以ARDS
13、为主要表现，病死率高达67%。 心衰性肺水肿 由高血容量或心肌受损、过量补液所引起。,并发症,(四)其他 包括继发性感染及重要脏器损伤 可引起呼吸道、消化道或泌尿道感染，亦可引起败血症，多为细菌感染所致。 可引起心肌损害、肝脏损害、自发性肾破裂，甚至多个脏器病变及多脏器功能衰竭。,实验室检查,（一）血常规检查,白细胞计数升高，中性粒细胞增多，重症患者可见幼稚细胞呈类白血病反应。出现异型淋巴细胞。 血红蛋白和红细胞明显升高。 血小板减少，出现异型血小板。,（二）尿常规检查,蛋白尿，肾损早期，见尿必查。 尿中出现膜状物，为大量蛋白和脱落上皮的凝聚物。 尿沉渣中发现巨大的融合细胞，可检出EHF病毒抗
14、原。 管型和红细胞,（三）血液生化检查,血BUN和Cr升高， 血气分析常见呼碱、代酸以及电解质紊乱。,(四)凝血功能及其他检查,DIC时血小板明显下降，纤维蛋白原降低、凝血酶原时间延长、凝血时间延长。继发纤溶亢进时纤维蛋白降解物(FDP)升高。,（五）免疫学检查,可用免疫荧光或酶联免疫法检出EHF病毒抗原以及特异性IgM、G抗体。 病毒抗原检测 血清、外周血白细胞、尿沉渣细胞。 特异性抗体 IgM 120阳性(确诊本病的主要方法)。 IgG140为阳性，双份血清滴度4倍以上升高有诊断价值。,（六）其他检查 肝功异常。心电图多数为心动过缓，可出现传导阻滞及心肌损害等。,诊断与鉴别诊断,诊断依据,
15、流行病学史：疫区、季节、鼠接触史。 临床特征 3大主症及5期经过。 实验室检查 WBC升高，异型淋巴细胞出现，血小板减少，尿蛋白大量出现，血清和尿沉渣细胞中检出EHF病毒抗原，血清中检出特异性IgM抗体。PCR检测EHF病毒RNA。,高热面红醉酒貌 头痛腰痛象感冒 皮肤黏膜出血点 恶心呕吐蛋白尿,鉴别诊断,发热期上感，败血症，急性胃肠炎、钩体病等鉴别。 休克期其他感染性休克(如流脑、败血症、毒痢等)鉴别。 少尿期急性肾炎及其他原因引起的急性肾功能衰竭相鉴别。 出血流脑、消化性溃疡出血、血小板减少性紫癜和其他原因所致DIC鉴别。,预后,野鼠型病死率3%10%，家鼠型病死率为0.3%3.5%。 死
16、因主要为尿毒症及严重并发症，如腔道大出血、心衰肺水肿、颅内出血及继发感染等。,“三早一就”（早期发现，早期休息，早期治疗和就近治疗），“把好三关”（休克、肾功能衰竭和出血）。,治疗,(一)发热期,原则：控制感染，减轻外渗，改善中毒症状和预防DIC。 控制感染 发病4日以内利巴韦林每日1.0静滴，持续35日。 减轻外渗 早期卧床休息，每日输注平衡盐液和葡萄糖盐水1000m1左右。高热、大汗或呕吐、腹泻者可适当增加，也可予甘露醇125250m1静滴，减轻外渗和组织水肿。,(一)发热期,改善中毒症状 高热以物理降温为主，忌用强烈发汗退热药，中毒症状重者可给予地塞米松510mg/d静滴，有助于降温和减
17、轻中毒症状。 预防DIC 予低右或丹参静滴，以降低血液粘滞性。DIC高凝状态时，予小剂量肝素抗凝，一般0.51mgkg，612小时1次缓慢静注。再次用药前宜作凝血时间，若试管法凝血时间大于25分钟，应暂停1次。疗程l一3日。,(二)低血压休克期,原则：积极补充血容量，注意纠酸和改善微循环。 补充血容量 一早二快三适量。争取4小时内血压稳定。液体应晶胶结合。以平衡盐为主，切忌单纯输入葡萄糖液。胶体溶液常用低右、甘露醇、血浆和白蛋白，原则是“先晶后胶，晶3胶1，胶不过千”。不宜应用全血。,(二)低血压休克期,纠正酸中毒 代酸可加重休克，影响抗休克疗效，促进DIC。可用5碳酸氢钠溶液，根据二氧化碳结
18、合力结果分次补充。 3、血管活性药物与肾上腺皮质激素的应用 经补液、纠正酸中毒后血压仍不稳定者可应用血管活性药物，如多巴胺、山莨菪碱(6542)、阿拉明、酚妥拉明等。同时亦可用地塞米松1020mg静滴。,(三)少尿期,原则：稳定内环境，促进利尿，导泻和透析。 稳定内环境 严格控制输入量：量出为入，宁少勿多。每日补液量为前一日尿量和呕吐量加500700m1。补液成分除纠正酸中毒所需5碳酸氢钠溶液外，主要输入葡萄糖液。 供给充分热量，减少蛋白分解 主要输入高渗葡萄糖液(含糖量200一300g)。 有酸中毒时纠酸。,(三)少尿期,促进利尿 20甘露醇125m1静注，以减轻肾间质水肿。 高效利尿药物
19、呋塞米，可从小量开始，逐步加大剂量至100一300mg次。酚妥拉明10mg，或山莨菪碱1020mg，每日23次，静脉注射。,(三)少尿期,导泻和放血疗法 常用甘露醇25g，每日23次日服。亦可应用硫酸镁25g或中药大黄20-30g煎水口服。放血疗法目前已少用。 透析疗法 明显氮质血症，高血钾或高血容量综合征患者，可应用血液透析或腹膜透析。透析指征：BUN32mmol/L；高血钾 6.5mmol/L;严重高血容量综合症(肺水肿、脑水肿)；无尿2d或少尿5d以上。,多尿期,原则：维持水和电解质平衡，防治继发感染。 维持水与电解质平衡 给予半流质和含钾食物。水分补充以口服为主，不能进食者可以静脉注射
20、。 防治继发感染 发生感染后应及时诊断和治疗。忌用对肾有毒性作用的抗菌药物。,恢复期,补充营养，逐步恢复工作。,并发症治疗,消化道出血：DIC用肝素抗凝，补充凝血因子和血小板，纤溶亢进则应用六氨基已酸或对羧基苄氨静滴；肝素类物质增加时，可应用鱼精蛋白（50-100mg静脉注射）；尿毒症所致需透析治疗；局部治疗可应用凝血酶4000U，用生理盐水100mI稀释后口服，每日23次；出血严重伴贫血者，输入新鲜血。,并发症治疗,中枢神经系统并发症： 抽搐时应用安定等静脉注射。脑水肿或颅内高压 头部冷敷； 脱水；地塞米松；无尿时应考虑透析治疗。 心力衰竭肺水肿：严格控制输液速度与输入量；西地兰强心；安定镇静；吸氧；扩张血管和利尿药物；必要时透析治疗。,并发症治疗,ARDS：可应用大剂量肾上腺皮质激素静脉注射，酚妥拉明10-20mg iv，进行高频通气或应用呼吸机进行呼气末正压呼吸（PEEP）。 自发性肾破裂： 手术治疗。,预防,控制传染源：灭鼠。 切断传播途径：防止鼠类排泄物污染食品，不用手接触鼠类及其排泄物。 保护易感人群：疫苗注射，肾综合征出血热双价灭活疫苗，基础免疫2针，间隔14天，每次1.0ml。6个月后加强1针。适用疫区1660岁高危人群。,思考题 、流行性出血热的治疗原则？ 2、流行性出血热的典型临床表现分哪几期？,谢谢！,
