1、新生儿惊厥 Neonatal Seizures,2,内 容,病理生理(pathophysiology) 病因(etiology) 临床表现(clinical manifestation) 诊断与治疗(diagnosis and treatment) 预后(prognosis),3,新生儿惊厥,发生在生后28天以内的新生儿阵发性神经功能性异常:行为，运动，自主神经，等 1954:新生儿惊厥-远期不良预后 1977:观察到临床下/微小发作 1983:EEG-早产儿,病因学研究 Now: VEEG/aEEG/神经影像/神经生化/神经遗传 发病率：足月新生儿发生率为13 1500g： 57.5 /10
2、00 活产 2500g： 13.5/1000 活产 2500-3999g： 2.8 /1000 活产,4,惊厥的病理生理学机制,惊厥是中枢神经系统的神经元过度同步去极化引起神经系统功能阵发性改变 除潜在疾病引起的惊厥外，所有惊厥都是由细胞内能量转移引起的 这种能量转移是由于ATP依赖性钠钾(Na+-K+)泵功能障碍所引起，可使抑制性和兴奋性神经递质失衡,Gillam-Kakauer M, Carter BS. Neunatal hypoxia and seizures. Pediatr Rev, 2012; 33(9):387-396,5,病理生理发育阶段特异性机制,谷氨酸 AMPA：GluR
3、2 NMDA:NR1,2,3,GABA A受体 A4,2,1,未成熟大脑高度表达,未成熟大脑缺乏,Ca+内流 ,Cl- 外流,6,反复惊厥引起脑损伤的机制,PO2,PCO2,Cardiovascular Collapse,Brain Injury,Glycolysis,Lactate, H+,Brain Glucose,Inc Cerebral Blood Flow,Dec Cerebral Blood Flow,7,病因,围生期并发症 新生儿缺氧缺血性脑病（60-75%）；颅内出血（15-25%） 颅脑损伤、脑梗、脑血管意外、脑积水 感染 （10%） 脑炎、脑膜炎、脑脓肿；感染中毒性脑病、破
4、伤风 代谢-内分泌因素(5-15%) 低血钙、低血镁、低血钠、高血钠、低血糖VitB6缺乏症、核黄疸、甲状旁腺功能低下 脑缺氧 肺透明膜病、胎粪吸入综合征 肺出血、急性心源性脑缺血综合征、高血压、红细胞增多症、意外窒息 颅脑异常 先天脑发育不良、局灶性脑皮质发育不良、脑畸形、颅内肿瘤,8,先天性酶缺陷 枫糖尿症、尿素循环障碍、高甘氨酸血症、丙酸血症 甲基丙二酸血症、半乳糖血症、VitB6依赖症 基因缺陷 良性家族性新生儿惊厥、全身性癫痫伴热性惊厥、夜发性额叶癫痫、肾上腺白质萎缩、神经皮肤综合征、新生儿肌阵挛性脑病，线粒体脑病 药物 撤药综合征(药物戒断)、局麻药、呼吸兴奋剂、异烟肼、氨茶碱、有
5、机磷 原因不明 约占新生儿惊厥2%,病因,9,10,临床表现,新生儿脑与间脑和脑干连接的边缘系统较为高级，则惊厥通常表现为口-颊-舌的运动（吸吮、咀嚼），眼球运动异常或呼吸暂停 新生儿很少发生有节律的全身强直-阵挛发作，源于新生儿传导惊厥的皮层系统如突触连接和髓鞘发育还不成熟 新生儿惊厥分为4种类型：微小型(subtle)、阵挛型(clonic)、强直型(tonic)和肌阵挛型(myoclonic) 80%新生儿惊厥发生在生后12天至生后1周,11,发作类型,微小发作型：早产儿常见，发作并非一直伴有EEG改变 表现 眼部异常运动 阵发性斜视、眼球震颤、眨眼 口-颊-舌异常运动 面肌抽动、吐舌、
6、咀嚼、吸吮、撅嘴、打呵欠 异常的肢体运动划船样、击鼓样、骑车样、游泳样动作 植物神经功能异常 心率、呼吸大幅波动、呼吸暂停、血压升高,12,EEG 绝大部分无皮质异常放电：发作期EEG 17% 常见背景波异常，可表现为波幅低平和爆发抑制,39周，Apgar 3分，生后6小时尖波尖慢波阵发，两前部明显,13,阵挛型 局灶性阵挛型：见于出血或梗死；蛛网膜下腔出血；代谢异常一个肌群阵发、节律抽动，可以从身体一侧局部开始播散到同侧身体的其他部位，发作时神志清楚 局部阵挛发作.wmv EEG： 大部分伴有大脑皮质的异常放电、局灶性尖波、棘波可扩散到整个半球 多灶性阵挛型：常见于HIE、ICH和感染 表现
7、：发作时多个肌群阵发性节律性抽搐，表现为多个肢体或部位同时/先后交替的抽动，抽搐也可游走，常伴意识障碍 EEG：多灶性的尖波或慢节律电波，由皮质的一个区游走到另一个区,41周，生后第一天右侧颞部尖慢波发放,14,强直型：见于早产儿脑室内出血，破伤风，核黄疸 表现 局灶性：单个肢体强直性伸展，一侧肢体僵硬的姿势，躯干或颈部不对称的姿势 全身性：四肢强直性伸展或双下肢强直而双上肢屈曲，持续的躯干的后仰或俯屈，常伴眼球固定和呼吸暂停 EEG：发作性放电可以表现为、类似节律放电，少有皮质异常放电，可伴爆发抑制背景,15,16,肌阵挛型：先天性酶缺乏；重度窒息脑损伤 表现 通常累及屈肌群，肢体或某个部位
8、短促的屈曲型抽动 局灶性：典型表现为上肢屈肌的抽搐 多灶性：典型表现为身体几个部位不同步的抽搐 全身性：典型表现为上肢和下肢的屈肌同时抽搐，较前两型常见EEG 仅部分患儿伴皮质异常放电：40% 脑电图常见爆发抑制,17,肌阵挛发作,18,呼吸暂停,新生儿惊厥可表现为呼吸暂停，足月儿常见 在呼吸暂停发作中通常有其他微小表现，如眼睛睁大、眼球凝视、眼偏斜、口角抽动,19,特发性新生儿惊厥综合征,非癫痫综合征 良性新生儿睡眠肌阵挛 遗传性惊跳综合征(hyperexplexia) 癫痫综合征,20,新生儿相关的癫痫综合征,良性家族性新生儿惊厥 AD; KCNQ2-20q13.3, KCNQ3-8q24
9、 良性特发性新生儿惊厥 重复单一阵挛性发作，往往为一侧性的 除脑电图异常，余检查均正常 早期肌阵挛性脑病 影响面部、肢体，呈游走性 持续性爆发-抑制 大田原综合征 生后早期-3m 全身/单侧躯体屈曲样强直痉挛 暴发抑制或明显紊乱的背景节律,Engel 2001；Panayiotopoulos 2007,21,新生儿惊厥的诊断与治疗,Step1: 鉴别惊厥与非惊厥发作,Step2:发作类型/癫痫综合征,Step3:判断病因,Step4: 相应的治疗,22,惊厥(Seizures)神经元异常同步放电 不由触觉刺激诱发 通过局部肢体抑制无法控制 与脑电图痫样放电同步,非惊厥(Non-seizures
10、)临床发作不伴有脑电图异常放电 通过刺激诱发 局部抑制可终止发作 常见：睡眠肌阵挛颤动REM 活动胃食道反流,23,惊厥发作的特殊性,仅20%的脑电发作伴有临床的惊厥发作 一些发作类型与脑电发作相符：多灶性、部分性阵挛、部分性强直 放电部位：多见于中央颞区、中线、颞叶 神经影像学多用于：出血、梗塞、皮质发育不良等,24,临床发作时VEEG未能检出痫性放电的可能原因,大脑放电灶过深、太小或放电频率太低时，头皮电极无法记录到 发作期脑电活动本身存在性放电，但目前脑电认识水平不能识别 严重的脑损伤造成高级皮层功能抑制 发育中的“脑干释放现象” 技术条件的限制,25,临床病史提供重要线索-分娩方式 -
11、产后原因-Apgar评分 -撤药/低血钙 家族史可能提供遗传综合症 大多为良性 无明显病因时家族史往往提示预后良好 孕期病史重要 询问TORCH 感染,胎儿窘迫,先兆子痫或母亲感染史,惊厥病因的判别,26,代谢评估,个体化原则： 血： 葡萄糖 电解质,尿素氮 尿酸 肌酸激酶 血氨 乳酸 生物素化物酶,氨基酸肉毒碱，酰基肉毒碱铜，铜兰蛋白血清转铁蛋白胆固醇脂肪酸,27,尿 Organic acids有机酸 Uric acid尿酸 Sulfites亚硫酸盐 Xanthine, hypoxanthine黄嘌呤，次黄嘌呤 Guanidinoacetate胍乙酸激酶 脑脊液 Cell count, gl
12、ucose,protein细胞计数，葡萄糖，蛋白 Lactic and pyruvic acids 乳酸 Amino acids 氨基酸 Organic acids 有机酸 Neurotransmitters神经递质 其他 Skin biopsy 皮肤活检 Muscle biopsy 肌肉活检 Magnetic resonance imaging with magnetic resonance spectroscopy (especially for creatine) MRI+MRS（肌酸）,28,新生儿惊厥的治疗,保证充分的换气和灌注 低血糖：10%GS10% 2 ml/kg IV 不伴低
13、血糖：抗惊厥治疗 病因治疗： 低血钙 (calcium gluconate 5% 4 ml/kg IV) 低血镁 (50% MgSO4 0.2 ml/kg IV) 维生素B6缺乏症(Vit B650-100 mg IV) 脑膜炎 (Ampicillin/Cefotaxime) ,29,抗惊厥药物,Drugs Initial Dose Maintenance Dose Route Phenobarbital 20 mg/kg 3-4 mg/kg/day IV/IM/PO/PR (难治性惊厥：增加5mg/kg至总剂量40mg/kg,维持剂量4-8mg/kg/d) Phenytoin 20 mg/k
14、g 3-4 mg/kg/day IV/PO Fosphenytoin 15-20 mg/kg 3-4 mg/kg/day IV/IM (磷苯妥英) Lorazepam 0.05-0.1 mg/kg Q 8-12 hours IV Diazepam 0.25 mg/kg Q 8-12 hours IV Clonazepam 0.05-0.1 mg/kg Q 8-12 hours IV Midazolam 0.1-0.3 mg/kg IV0.1- 0.4 mg/(kgh) 持续静滴 Levetiracetam 10 mg/kg 30 mg/kg IV/PO新生儿惊厥常规的一线治疗是静脉注射Phen
15、obarbital(苯巴比妥),IV=静脉注射；IM=肌肉注射；PO=口服；PR=直肠给药,30,新生儿惊厥控制,Drugs 惊厥控制 (%)Phenobarbital 20 mg/kg 40% Phenobarbital 40 mg/kg 70% Phenytoin 20 mg/kg 85% Lorazepam 0.05-0.10 mg/kg 95-100%,31,抗惊厥药物治疗时间,目前无一致意见 新生儿医生较早停用 Carmo and Karr 2004 治疗疗程取决于 新生儿神经系统检查 惊厥的病因 脑电图 抗癫痫药物对大脑发育有不良影响,32,抗惊厥治疗建议,逐步停用抗癫痫药物 新生
16、儿神经系统检查正常：停用 若新生儿神经系统检查持续异常，需考虑病因诊断和脑电图，多数病例： 继续使用苯巴比妥 1月后再评估 1月后： 若神经系统检查正常：停用苯巴比妥 若神经系统检查异常：做EEG EEG无痫样放电,停用苯巴比妥,33,新生儿惊厥癫痫：2%-56% EEG 异常+临床发作预后差 死亡率和成熟度:正常 死亡 伤残后遗 Term 60% 19% 21% 2500g 35% 37% 28% 1500g 19% 58% 23%,新生儿惊厥的预后,Shah et al. 2010,34,预 后,过去十年，预后明显改善 死亡率明显下降： 40% 降至 20% 神经系统后遗症的发生率 (25
17、% to 50%) 精神发育迟缓 Mental retardation 脑性瘫痪 Cerebral palsy - 痉挛状态Spasticity 脑积水 Hydrocephalus 癫痫 Epilepsy (17-56%) 喂养困难 Feeding difficulties 小头畸型 Microcephaly,35,神经系统疾病 发育正常 (%)HIE 50%脑室内出血 10%原发性蛛网膜下腔出血 90%低血钙 早期 50%晚期 100%细菌性脑膜炎 50%低血糖 50%发育性缺陷 0%良性家族性新生儿惊厥 100%,神经系统疾病/病因,36,新生儿惊厥的预后,神经系统检查 正常 预后良好 异
18、常 预后不良早期判断预后不佳 5 分钟 Apgar 评分 30 分钟,37,EEG,EEG 预后 后遗症 背景活动正常 预后良好，惊厥容易控制 90%常伴有脑行瘫痪和癫痫,38,新生儿惊厥预后与HIE程度(n=28),新生儿惊厥预后与引起惊厥的病因相关 r=0.58 P=0.001 本研究中，重度HIE致惊厥者后遗症发生率较高,邱甜，中国循证儿科2010,39,新生儿惊厥（n=28）预后与生后6小时脑电图背景,新生儿惊厥预后与生后6小时脑电图背景异常程度相关 r=0.47 P=0.012 本研究中重度背景异常惊厥患儿后遗症发生率较高,40,进一步随访与治疗,随访非常重要 神经发育评估 早期运动与认知评估 抗癫痫药物浓度监测 治疗评估 小儿神经科随访 患儿与家长教育,41,小 结,足月新生儿惊厥发生率为13，早产儿更高 惊厥是由细胞内能量转移引起，源于ATP依赖性钠钾(Na+-K+)泵功能障碍 病因复杂多样 新生儿惊厥发作类型：微小型、阵挛型、强直型和肌阵挛型 临床发作时VEEG监测可无皮层异常放电 抗惊厥一线治疗是静脉注射苯巴比妥 预后评估与随访,42,Thank You for Your Attention,
