1、76 主堡囱挝盘壶!Q!生!旦筮!鲞筮!塑鱼!也!婴丛鲤：!旦；Q!：y!：!：塑!：!华法林抗凝治疗的中国专家共识中华医学会心血管病学分会 中国老年学学会心脑血管病专业委员会血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的一级和二级预防、心房颤动(房颤)血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病房颤研究荟萃分析显示旧o，华法林可使卒
2、中的相对危险度降低64，全因死亡率显著降低26。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10f3 J。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如。如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值(INR)异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病学分会与
3、中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。一、华法林的药理作用机制凝血因子、X需经过1一羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2，3-环氧化物(维生素K环氧化物)的相互转化而发挥抗凝作用(图1)。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素c和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕妇服用华法林可能导致胎儿骨
4、质异常。二、华法林的药物动力学及药代学华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物(图1)。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90 min后血药浓度达峰值，半衰期3642 h，在血液循环中与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合，在肝脏中两种DOI：103760cmajissn0578-1426201301027通信作者：胡大一，Email：dayihumedmai|corncn标准与讨论!皇苎三坚兰坚兰华法林S异构体抑制维生素K氧化还原酶(VKOR)，华法林s异构体主要通过细胞色素P450 2C9(CYP2C9)代谢图1华法林的作用机制及代谢酶异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系
5、受遗传和环境因素影响。1遗传因素：达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：(1)华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现，编码细胞色素P。，。2C9(CYP2C9)和维生素K氧化还原酶c1(VKORCl)某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少4“，还可能与副作用增加有关。(2)华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均520倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林和肝脏受体的亲和力不同有关。(3)凝血因子的基因突变。2环境因素：药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时
6、应加强监测INR。S-华法林异构体比R华法林异构体的抗凝效率高5倍，因此干扰S一华法林异构体代谢的因素更为重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对凝血酶原时间(胛)的作用。而西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对门的作用。胺碘酮是万方数据 AP0077AP0077AP0077AP002EAP006DAP0065AP0064AP006CAP0069AP0076AP0065AP002EAP0063AP006E空垡囱型苤查型!生!旦笙!鲞箜!塑垦!i!婴丛型：!型!：!：!：塑!：! 77R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制
7、剂，可以增强华 止过量或剂量不足。PT反映凝血酶原、闪子、闪子X的抑法林的抗凝作用。增强肝脏对华法林清除的药物有巴比妥、 制程度。在华法林治疗最初几天内，即主要反映半衰期为利福平、卡马西平，可抑制其抗凝作用。长期饮酒可增加华 6 h的凝血因子的减少。随后，PT主要反映凝血因子X和法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PI不产生影响。与华法林相互作用的常见药物和食物见表1 L6。饮食中摄入的维生素K是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素K摄人，发生明显变化时应该加强监测。服用华法林的患者，应避免与非甾体消炎药同时服用，网子的减少。华法林抗凝强度的评价采用INR
8、，INR是不同实验室测定的PT经过实验室敏感指数(Local ISI)校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR具有可比性。1抗凝强度：华法林最佳的抗凝强度为INR 2030，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR3045(无出血并发症)INR452分的房颤患者均应进行长期口服华法林。若非瓣膜病房颤患者CHADS，评分为1分，目前也倾向于给予华法林，优于阿司匹林。4心腔内血栓形成：前壁心肌梗死合并左心室血栓形成患者的抗栓治疗并没有直接的临床研究证据，基于观察性研究和华法林联合阿司匹林的临床证据推荐华法林联合抗血小板药物，但是联合治疗时间应该尽量短，即裸金属支架后1个月，药物涂层
9、支架36个月。前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危(左室射血分数15但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量(12 mg)维生素K，使INR尽快恢复正常。术后，根据手术出血的情况，在术后1224 h重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后4872 h再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗。2稳定性冠心病：口服华法林的患者合并稳定性心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。3ACS或冠状动脉支架植入术后：具有华法林适应证的患者发生ACS或接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后，常常需要三联抗栓治疗，即
10、华法林联合氯吡格雷及阿司匹林。现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比，短期(如4周)加用华法林并不会显著增加出血事件风险，具有可接受的获益风险比，但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有待论证。一项小规模研究提示，华法林联合氯吡格雷优于三联治疗，但还需更大规模研究证实。对所有患者首先进行出血危险的评估，并尽量选择裸金属支架。当华法林与氯吡格雷和(或)阿司匹林联合应用时应加强凝血功能监测，并将INR调控在2025之间。择期PCI术后的患者，置入金属裸支架的房颤患者可短期(4周)进行三联抗栓治疗，置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗(西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗3个月
11、，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月)。ACS患者若无禁忌证，应用三联抗栓治疗(华法林、阿司匹林和氯吡格雷)。若患者出血风险高且置入裸金属支架，三联抗栓治疗4周；若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，三联抗栓治疗6个月。此后，应用华法林与氯吡格雷(75 mg，1次d)或阿司匹林(75100 mg，1次d)治疗至1年，必要时可联用质子泵抑制剂或H：受体拮抗剂。1年后若患者冠心病病情稳定，单独使用华法林抗凝治疗。4妊娠期间抗凝：华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3个月华法林相对禁忌。而肝素不通过胎盘，是妊娠期较好的选择，但是费用较高。妊娠期间有几种治疗选择：妊娠全程应用普通肝素
12、或低分子肝素。妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或低分子肝素。妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至分娩前再转换为普通肝素和低分子肝素。分娩前12 h停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重叠使用45 d，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。但是，瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，可在最初3个月和后3个月分别给予肝素抗凝，中间3个月可给予华法林，此时INR应该控制在2025，以减少对胚胎的影响。而对于植入人工机械瓣膜的患者，最佳的策略是给予万方数据 AP0077AP0077AP0077AP002EAP006DAP0065AP0064AP006CAP0069AP0076AP0065AP002
13、EAP0063AP006E主堡囱型苤查!生!旦筮!鲞箜!塑!i!婴丛型：塑!型!：!：i!：!华法林并严密监测INR，冈为普通肝素和低分子肝素的疗效均不确切。欧洲指南认为，妊娠期问华法林的剂量如果不超过5 mgd，发生胚胎病的风险很低，可以应用华法林直至孕36周14。ACCP9建义只有妊娠患者的血栓风险极高时全程给予华法林抗凝，如二尖瓣置换术或有栓塞病史的患者。如果患者的华法林用量较大，也可考虑在孕第612周时给予普通肝素或低分子肝素。此期间应用华法林应该每周监测。妊娠期间VTE的预防和治疗应该给予低分子肝素，但是分娩后可以给予华法林。5癌症患者：癌症患者发生VTE的危险比非肿瘤患者增加6倍，
14、一旦发生VTE后癌症患者的生存率明显降低。癌症患者发生VTE的危险因素包括：静脉血栓病史、不活动、激素治疗、血管生长抑制剂治疗等。住院的癌症患者，根据疾病和手术的危险来决策是否需要预防性的抗凝治疗，一般给予低分子肝素或普通肝素。非住院的癌症患者，如果没有VTE的危险因素，无需常规给予预防性的抗凝治疗包括华法林。实体肿瘤伴有VTE危险因素且出血危险不高的患者建议给予预防剂量的低分子肝素或普通肝素。中心静脉置管的患者也不建议常规给予抗凝。癌症患者发生VTE后，首选低分子肝素治疗，如不能使用低分子肝素，可给予华法林治疗。治疗时间至少3个月，如果出血危险不高，应该更长期治疗。6出血性卒中后的治疗：对于
15、有颅内出血病史的患者，如果有口服华法林的适应证，是否能够安全治疗是临床中难以决策的问题。参考国外指南如下建议：如果患者有原发性颅内出血病史通常不建议长期应用抗栓治疗来预防缺血性卒中。某些患者如果颅内出血危险较低(如深部出血)而血栓的危险极高，如机械瓣植入术后或房颤CHADS：评分大于4分的患者，仍然可考虑抗凝治疗：此时，应该严密监测，尽量降低出血风险。原发性颅内出血主要指高血压脑出血和脑血管淀粉样变性导致的出血，也包括服用抗血小板药物和服用治疗强度范围内的抗凝药物时发生的出血。不包括那些存在颅内血管畸形或肿瘤的患者，也不包括抗凝治疗过量导致出血的患者。7冠状动脉介入和器具植入术的围术期：在接受
16、PCI治疗的患者中，有510长期服用华法林。目前，国外指南对于长期服用华法林患者在介入操作术和起搏器植入术围术期建议与外科手术相似：术前5 d停药，随后根据患者血栓的风险采取相应的“桥接”治疗。欧洲调查显示，不同地域和不同医院采取的围术期处理策略差异很大，约60的医生采取桥接治疗、”j。近年来研究发现，不停用治疗强度的华法林，而直接进行冠状动脉造影或PCI是安全的，但是缺乏大规模的RCT研究。此时，选择桡动脉途径可进一步减少出血，而同时使用糖蛋白bm a受体拮抗剂者出血增加。同样，对于植入起搏器的患者，研究显示也可以不停用华法林，继续服用华法林患者的不良事件发生率较低。81七、华法林的未来美国
17、数据显示，华法林位列因治疗导致急诊住院的10大药物之首016。由于华法林用药监测不方便，新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症的预防及治疗、非瓣膜病房颤的卒中预防中取得到大量临床证据，研究结果显示新型口服抗凝药物疗效至少不劣于华法林，而严重出血性并发症(特别是颅内出血)的风险低于华法林。新型口服抗凝药物无需常规监测凝血功能，更便于患者长期治疗。然而，此类药物上市时间尚短，仍需加强上市后安全性监测并积累临床应用经验，例如，老年人和肾功能不全患者的剂量，与抗血小板药物的联合使用等等。此外，尚无针对新型El服抗凝剂的拮抗药物，用药过量或发生出血并发症时需根据患者具体情况做出处理(如催吐、洗胃、输注凝血因子
18、等)。迄今关于新型口服抗凝剂在瓣膜性房颤与人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者的应用尚缺乏临床证据，这些患者的抗凝治疗仍应选择剂量调整的华法林。在我国华法林仍然具有重要临床地位与广泛应用价值。共识专家组成员(按姓氏汉语拼音排序)：曹克将(江苏省人民医院)；程晓曙(南昌大学第二附属医院)；董吁钢(中山大学附属第一医院)；高传玉(河南省人民医院)；郭继鸿(北京大学人民医院)；郭涛(昆明医学院第一附属医院)；郭艺芳(河北省人民医院)；胡大一(北京大学人民医院)；黄岚(第三军医大学新桥医院)；李保(山西省心血管病医院)；李勇(复旦大学附属华山医院)；刘少稳(复旦大学附属中山医院)；马长生(首都医科大学附属北
19、京安贞医院)；孙艺红(北京大学人民医院)；汪道文(华中科技大学同济医学院附属同济医院)；王建安(浙江大学医学院附属第二医院)；魏毅东(上海第十人民医院)；吴书林(广东省心血管病研究所)；严激(安徽省人民医院)；杨延宗(大连医科大学附属第一医院)；杨艳敏(中国医学科学院阜外心血管病医院)；赵学(第二军医大学附属长征医院)；朱建华(浙江大学医学院附属第一医院)；朱俊(中国医学科学院阜外心血管病医院)执笔：孙艺红参考文献l】Hirsh J，Fuster V，Ansell J，et a1American Heart AssociationAmerican College of Cardiology F
20、oundation guide to warfarintherapyJ Am Coll Cardiol，2003，4l：1633-1652，2 1 Hart RG，Pearee LAAguilar MIMetaanalysis：antithrombotictherapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrialfibrillationAnn Intern Med，2007，146：8578673Hu D，Sun Y Epidemiology，risk factors for stroke，andmanagement of
21、 atrial fibrillation in ChinaJ Am Coll Cardi01200852：865培684Rieder MJ，Reiner AP，Gage BF，et al Effect of VKORClhaplotypes on transcriptional regulation and warfarin doseN EnglJ Med2005352：228522935Aithal GP，Day CP，Kesteven PJ，et a1Association ofpolymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfari
22、n doserequirement and risk of bleeding complicationsLancet，1999，353：717-7196Ageno W，Gallus AS，Wittkowsky A，et a1Oral anticoagulanttherapy：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians EvidenceBasedClinical Practice GuidelinesChest，2012，141(2 Suppl)：e
23、44S一88S万方数据 AP0077AP0077AP0077AP002EAP006DAP0065AP0064AP006CAP0069AP0076AP0065AP002EAP0063AP006E827891012空堡凼型苤查垫!生!旦筮!鲞笠!塑g!也丛!塑丛鲤：!型垫!：!：!Holbrook A，Schulman S，Witt DM，et a1Evidencebasedmanagement of anticoagulant therapy：Antithrombotic Therapy andPrevention of Thrombosis，9th ed：American College of
24、 ChestPhysicians EvidenceBased Clinical Practice GuidelinesChest，2012，141(2 Suppl)：e152S184S胡大一，张鹤萍，孙艺红，等华法林与阿司匹林预防非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞的随机对照研究中华心血管病杂志，2006，34：295298Manolopoulos VG，Ragia G，Tavridou APharmacogenetics ofcoumarinic oral anticoagulantsPharmacogenomics，2010，1 1：493_496Schulman S，Parpia S，Stewa
25、rt C，et a1Waffarin dose assessmentevery 4 weeks versus every 1 2 weeks in patients with stableinternational normalized ratios：a randomized trialAnn InternMed，2011155：653-659Agarwal SHachamovitch RMenon VCurrent trialassociatedoutcomes with warfarin in prevention of stroke in patients withnonvalvular
26、 atrial fibrillation：a meta-analysisArch Intern Med，2012，172：623-631European Heart Rhythm AssociationEuropean Association forCardio-Thoracic Surgery，Carom AJ，et a1Guidelines for themanagement of atrial fibrillation：the Task Force for the913141516Management of Atrial Fibrillation of the European Soci
27、ety ofCardiology(ESC)Eur Heart J，2010，31：23692429Matchar DB，Jacobson A，Dolor R，et a1Effect of home testing ofinternational normalized ratio Off clinical eventsN Engl J Med，2010363：16081620European Society of Gynecology，Association for EuropeanPaediatric Cardiology，German Society for Gender Medicine，
28、et a1ESC Guidelines Off the management of cardiovascular diseasesduring pregnancy：the Task Force on the Management ofCardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Societyof Cardiology(ESC)Eur Heart J，2011，32：31473197Rubboli A，Dewilde W，Huber K，et a1The management ofpatients on oral antieo
29、agulation undergoing coronary stentimplantation：a survey among interventional cardiologists from eightEuropean countriesJ Interv Cardiol，2012，25：163169Budnitz DS，Lovegrove MC，Shehab N，et a1Emergencyhospitalizations for adverse drug events in older AmericansN EnglJ Med，2011，365：2002-2012信谊华法林全程学术支持(收
30、稿日期：2012-11-03)(本文编辑：侯鉴君)中华内科杂志)2012年度特邀审稿人名单本刊除编委及通讯编委担任审稿外，2012年还邀请以下审稿人(以姓氏汉语拼音为序)审稿，在此特致衷心感谢。白 冲 曹雅昊 陈爱华 陈佰义 陈 彪 陈彩平 陈海波 陈 欢 陈江华 陈 杰 程 桦崔丽英 丁荣晶 窦京涛 杜 斌 范建高 方秀才 冯瑞娥 付 平 付 蓉 高 妍 高占成高子芬 龚国忠 顾 勇 关海霞 郭坤元 郭晓钟 郭艺芳 韩 英 郝建宇 何礼贤 贺茂林侯 明 胡伟新 华 琦黄文荣 冀 明 江昌新 姜荣环 荆志成 郎森阳 郎振为 李捷莉李惠萍 李小峰 李小鹰 李兴旺 李益农 李延兵黎 明 林艳娟 刘
31、伏友 刘 静 刘文虎刘晓清 刘 毅 刘正印 卢德宏 卢中秋 陆慰萱 吕农华 吕朝晖 马 丽 马晓春 马小军马 屿 马 壮 莫显明 牛丽丽 戚豫钱海蓉 沈建箴 施仲伟 宋怀东 苏 茵 孙凌云孙宁玲孙新宇 孙永涛 王春雪 王景文 王 辉 王 莉 王 旗 王 睿 王 玮 王向群王 昭 王兆钺魏 来 吴德沛 吴卫平 吴雪琼 伍学焱 武阳丰 夏维波 萧建中 肖新华肖永红 解立新谢鹏雁徐安定徐世荣徐英春许樟荣 许贞书 闰惠芳杨冬华 杨刚毅杨立新 杨新春杨 毅杨 勇 叶 平 袁伟杰 曾学军 詹思延 张常龙 张福杰 张沪生张辉 张惠蓉 张建中 张 力 张 凌 张路霞 张奉春 张 文 张希龙 张晓辉 张星虎张 煊 张志毅章振林赵岩 赵瑜 郑法雷 郑家驹 郑 毅 周晓军 朱 军 朱 蕾朱利平 朱元珏 邹大进 邹万忠 左 力万方数据 AP0077AP0077AP0077AP002EAP006DAP0065AP0064AP006CAP0069AP0076AP0065AP002EAP0063AP006E
