1、由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的华法林抗凝治疗的中国专家共识于近日发布在 2013 年 52 卷第 1 期中华内科杂志上。详细内容 见下：华法林抗凝治疗的中国专家共识中国医学会心血管病学分会 中国老年学学会心脑血管病专业委员会血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一 级和二级预 防、心房 颤动（房颤）血栓栓塞的 预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等 1。华法林在上述领域
2、积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示 2，华法林可使卒中的相对危险度降低 64，全因死亡率显著降低 26。但是， 华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过 10 3。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临 床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择 与调整、国际标准化比值（
3、INR）异常升高的处理、如何 处理与抗血小板药联 合使用以及围手术期的处理等实际问题。 为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。一、华法林的药理作用机制凝血因子、 需经过 羧化后才能具有生物活性，而 这一过程需要维生素 K 参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素 K 及其 2,3环氧化物（维生素 K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（ 图 1）1。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华 法林还因可抑制抗凝蛋白调节素 C 和 S 的
4、羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素 K1 拮抗。香豆素 类药物 还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。二 .华法林的药物动力学及药代学华法林是两种不同活性的消旋异构体 R 和 S 型异构体的混合物（ 图 1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服 90 分 钟后血药浓度达峰值，半衰期 3642 小时，在血液循 环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。1.遗传因素：达到同一 INR 水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：（1）华法林
5、相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现，编码细胞色素 P450 2C9 （CYP2C9)和维生素 K 氧化还原酶C1(VKORC1)某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少 4,5，还可能与副作用增加有关。 （2）华法林的先天性抵抗，先天性 华法林抵抗的病人需要高出平均520 倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林和肝脏受体的亲和力不同有关。（3）凝血因子的基因突变。2.环境因素：药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测 INR。S-华法林异构体比 R-华法林异构体的抗凝效率高 5 倍，因此干扰 S-华法林异构体
6、代谢的因素更为重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧 嘧啶抑制 S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对凝血酶原时间（PT ）的作用。而西咪替丁和奥美拉 唑抑制 R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对 PT 的作用。胺碘酮是 R 和 S 两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。增强肝脏对华法林清除的药物有巴比妥、利福平、卡马西平，可抑制其抗凝作用。长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的 PT 不产生影响。与华法林相互作用的常见药物和食物见附表 16 。饮食中摄入的维生素是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素摄入，发
7、生明显变化时应该加强监测。服用华法林的患者，应避免与非甾体抗炎类药物同时服用，包括环氧合酶2 选择性非甾体抗炎类药物和某些抗生素。避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险，如急性冠 动脉综合征(ACS)患者或近期置入支架的患者。可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、 发热和甲状腺功能亢进等；最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。三、华法林的剂量和监测华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须 密切监测防止过量或剂量不足。凝血酶原时间（prothrombin time, PT）反映凝血酶原、
8、因子 VII、因子 X 的抑制程度。在 华法林治疗最初几天内，PT 主要反映半衰期 为 6 小时的凝血因子 VII 的减少。随后， PT主要反映凝血因子 X 和因子 II 的减少。 华法林抗凝 强度的评价采用国际标准化比值（INR），INR 是不同实验 室测定的 PT 经过实验室敏感指数（Local ISI)校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的 INR 具有可比性。1.抗凝强度：华法林最佳的抗凝强度为 INR 2.03.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度 INR1.5 但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（12mg ）维生素 K，使INR 尽快恢复正常。术后，根据手术出血的
9、情况，在术后 1224 小时重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到 术后 4872 小时再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗 22.稳定性冠心病：口服华法林的患者合并稳定型心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，单 独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。3.急性冠脉综合征（ACS）或冠状动脉支架植入术后：具有华法林适应证的患者发生 ACS 或接受经皮冠状 动脉介入治疗（PCI) 术后，常常需要三联抗栓治疗，即华法林联合氯吡格雷及阿司匹林。现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比，短期（如 4 周）加用华法林并不会显著增加出血事
10、件风险，具有可接受的获益/风险比，但长期 应用三联抗栓药物的安全性尚有待 论证。一项小规模研究提示，华法林联合氯吡格雷 优于三联治疗，但 还需要大规模研究证实。 对所有患者首先进行出血危险的评估，并尽量选择裸金属支架。当华法林与氯吡格雷和（或）阿司匹林联合应用时应加强凝血功能监测，并将 INR 调控在 2.02.5 之间。择期 PCI 术后的患者，置入金属裸支架的房 颤患者可短期（4 周）进行三联抗栓治疗，置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗3 个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少 6 个月）。 ACS 患者若无禁忌 证，应用三联抗栓治疗（华法
11、林、阿司匹林和氯吡格雷）。若患者出血风险高且置入裸金属支架，三联抗栓治疗 4 周；若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，三联抗栓治疗 6 个月；此后，应用华法林与氯吡格雷（75mg， 1 次/d）或阿司匹林（ 75100mg,1 次/d）治疗至 1 年，必要时可联用质子泵抑制剂或 H2 受体拮抗剂。1 年后若患者冠心病病情稳定，单独使用华法林抗凝治疗。4.妊娠期间抗凝：华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初 3 个月华法林相对禁忌。而肝素不通过胎盘，是妊娠期较好的选择，但是费用较高。妊娠期间有几种治 疗选择：妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素；妊娠全程应用华法林，分娩时应用普
12、通肝素或低分子肝素；妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至分娩前再转换为普通肝素和低分子肝素。分娩前 12 小时停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重叠使用 45 天，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。但是，瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，可在最初 3 个月和后 3 个月分别给予肝素抗凝，中间 3 个月可给予华法林，此时 INR 应该控制在2.02.5，以减少对胚胎的影响。而对于植入人工机械瓣膜的患者，最佳的策略是给予华法林并严密监测 INR，因为普通肝素和低分子肝素的疗效均不确切。欧洲指南认为，妊娠期间华法林的 剂量如果不超过 5mg/天，发生胚胎病的风险很低，可以应用华法林直至孕 3
13、6 周 14。ACCP9 建议只有妊娠患者的血栓 风险极高时全程给予华法林抗凝，如二尖瓣置换术或有栓塞病史的患者。如果患者的华法林用量较大，也可考虑在孕第 612 周时给予普通肝素或低分子肝素。此期间应用华法林应该每周监测。妊娠期 间 VTE 的预防和治疗应该给 予低分子肝素，但是分娩后可以给予华法林。5.癌症患者：癌症患者发生 VTE 的危险比非肿瘤患者增加 6 倍，一旦 发生VTE 后癌症患者的生存率明显降低。癌症患者 发生 VTE 的危险因素包括：静脉血栓病史、不活动、激素治疗、血管生 长抑制剂治疗 等。住院的癌症患者，根据疾病和手术的危险来决策是否需要预防性的抗凝治疗，一般给予低分子肝
14、素或普通肝素。非住院的癌症患者，如果没有 VTE 的危险因素，无需常规给予预防性的抗凝治疗包括华法林。实体肿 瘤伴有 VTE 危险因素且出血危 险不高的患者建议给予预防剂量的低分子肝素或普通肝素。中心静脉置管的患者也不建议常规给予抗凝。癌症患者发生 VTE 后，首 选低分子肝素治疗，如不能使用低分子肝素，可给予华法林治疗。治疗时间 至少 3 个月，如果出血危险不高， 应该更长期治疗。6.出血性脑卒中后的治疗：对于有颅内出血病史的患者，如果有口服华法林的适应证是否能够安全治疗是临床中难以决策的问题。参考国外指南如下建议： 如果患者有原发性颅内出血病史通常不建议长期应用抗栓治疗来预防缺血性卒中，
15、某些患者如果颅内出血危险较低（如深部出血）而血栓的危险极高，如机械瓣植入术后或房颤 CHADS2评分大于 4 分的患者，仍然可考虑抗凝治疗。此 时，应该严密监测，尽量降低出血风险。原发性颅内出血主要指高血压脑出血和脑血管淀粉样变性导致的出血，也包括服用抗血小板药物和服用治疗强度范围内的抗凝药物时发生的出血。不包括那些存在颅内血管畸形或肿瘤的患者，也不包括抗凝治疗过量导致出血的患者。7.冠状动脉介入和器具植入术的围术期：在接受冠脉介入治疗的患者中，大约有 510长期服用华法林。目前，国外指南对于 长期服用华法林患者在介入操作术和起搏器植入术围术期建议与外科手术相似：术前 5 天停药，随后根据患者
16、血栓的风险采取相应的“桥接” 治疗。欧洲 调查显示，不同地域和不同医院采取的围术期处理策略差异很大， 约 60的医生采取桥接治疗 15。但是，近年来研究发现，不停用治疗强度的华 法林，而直接 进行冠状动 脉造影或 PCI 是安全的，但是缺乏大规模的 RCT 研究。此时，选择桡动脉途径可进一步减少出血，而同时使用糖蛋白b/a 受体拮抗剂者出血增加。同样， 对 于植入起搏器的患者，研究显示也可以不停用华法林，继续 服用华法林患者的不良事件发生率较低。七、华法林的未来美国数据显示华法林位列因治疗导致急诊住院的十大药物之首 16。由于华法林用药监测不方便，新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症的预防及治疗、
17、非瓣膜病房颤的卒中预防中取得到大量临床证据，研究结果显示新型口服抗凝药物疗效至少不劣于华法林，而 严重出血性并发症（特别是颅内出血）的风险低于华法林。新型口服抗凝药物无需常规监测凝血功能，更便于患者长期治疗。然而，此类药物上市时间尚短，仍需加强上市后安全性监测并积累临床应用经验，例如，老年人和肾功能不全患者的剂量，与抗血小板药物的联合使用等等。此外，尚无针对新型口服抗凝剂的拮抗药物，用药过量或发生出血并发症时需根据患者具体情况作出处理（如催吐、洗胃、输注凝血因子等）。迄今关于新型口服抗凝 剂在瓣膜性房颤与人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者的应用尚缺乏临床证据，这些患者的抗凝治疗仍应选择剂量调整的华
18、法林。在我国华法林仍然具有重要临床地位与广泛应用价值。共识专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：曹克将（江苏省人民医院）、程晓曙（南昌大学附属医院）、董吁钢（中山大学附属第一医院）、高传玉（河南省人民医院）、郭继鸿（北京大学人民医院）、郭涛（昆明医学院第一附属医院）、郭艺芳（河北省人民医院）、胡大一（北京大学人民医院）、黄岚（第三军医大学新桥医院）、李保（山西省心血管病医院）、李勇（复旦大学附属华山医院）、刘少稳（复旦大学附属中山医院）、 马长生（首都医科大学附属北京安贞医院)、 孙艺红(北京大学人民医院）、汪道文（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、王建安（浙江大学医学院附属第二医院)、魏毅东
19、(上海第十人民医院）、吴书林（广东省心血管病研究所）、严激（安徽省人民医院）、杨延宗（大连医科大学附属第一医院）、杨艳敏（中国医学科学院阜外心血管病医院）、赵学（第二军医大学附属长征医院）、朱建华（浙江大学医学院附属第一医院）、朱俊（中国医学科阜外心血管病医院）华法林 S 异构体抑制维生素 K 氧化还原酶（VKOR），华法林 S 异构体主要通过细胞色素 P4502C9(CYP2C9)代谢。附图 1. 华法林的作用机制及代 谢酶附表 1 药品、食品、膳食补充剂与华 法林的相互作用影响程度 抗感染药 心血管药物非甾体消炎药及免疫系统药物中枢神经系统药物胃肠道药物和食物中草药成分 其它药物增 强高度
20、可能环丙沙星、复方磺胺甲恶唑、红霉素；氟康唑、口服异烟肼、甲硝唑、咪康唑凝胶、咪康唑阴道栓、伏立康唑胺碘酮、安妥明、地尔硫卓；非诺贝特、普罗帕酮、普奈洛尔、磺吡酮（先增强后抑制的双相作用）保泰松、吡罗昔康酒精（如合并肝脏疾病）、西酞普兰、恩他卡朋、舍曲林甲腈咪胍、鱼油、芒果、奥美拉唑博尔多、葫芦巴、龟苓膏合成代谢类固醇、齐留通很可能 阿莫西林/克拉维酸钾、阿奇霉素、克拉霉素、伊曲康唑、左氧氟沙星、利多那韦、四环素阿司匹林、氟伐他汀、奎尼丁；罗匹尼罗、辛伐他汀对乙酰氨基酚、阿司匹林、塞来昔布；右丙氧吩、干扰素、曲马多双硫仑、氟伏沙明、水合氯醛；苯妥英（先增强后抑制的双相作用）葡萄柚丹参、当归、宁
21、夏枸杞左旋咪唑、氟尿嘧啶、吉西他滨/氟尿嘧啶、紫杉醇、他莫西芬、托特罗定可能阿莫西林、阿莫西林/氨甲环酸洗剂；氯霉素、加替沙星、咪康唑外用凝胶、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、沙奎那韦、特比萘芬中毒量胺碘酮；丙吡胺、吉非罗齐、美托拉宗塞来昔布、消炎痛、来氟米特、丙氧芬、罗非昔布、舒林酸、托美汀、外用水杨酸非氨酯 奥利司他 丹参/甲基水杨酸阿卡波糖、环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶；达托霉素、达那唑、异环磷酰胺、曲妥单抗不可能头孢孟多、头孢唑啉、磺胺异恶唑苯扎贝特、肝素左旋咪唑、甲基萘、丁美酮氟西汀与地西泮、喹硫平依托泊苷/卡铂、左炔诺孕酮抑 制高度可能灰黄霉素、奈夫西林、利巴韦林、利福平消胆胺 美沙拉
22、嗪 巴比妥类、卡马西平含大量维生素 K的食物/肠道营养剂、进食大量鳄梨巯嘌呤很可能双氯西林、利托那韦 波生坦 硫唑嘌呤 氯氮卓豆奶、硫糖铝 人参制品螯合疗法、流感疫苗、复合维生素补充剂、盐酸雷洛昔芬可能 特比萘芬 替米沙坦柳氮磺吡啶含有紫菜的寿司环孢素、芳香维甲酸，辅酶 Q10不可能氯唑西林、奈夫西林/双氯西林、替考拉宁呋塞米 丙泊酚 绿茶表 2 INR 异常升高或出血时的处理INR 异常升高或出血情况 需采取的措施INR3.0但4.5（无出血并发症）适当降低华法林剂量（5%-20%）或停服1次， 1-2日后复查 INR。当INR 恢复到目标值以内后调整 华法林剂量并重新开始治疗。或加强监测
23、INR 是否能恢复到治疗 水平，同时寻找可能使 INR 升高的因素。INR4.5但10.0（无出血并发症）停用华法林，肌内注射维生素 K1（1.0-2.5mg），6-12小时后复查INR。INR3后重新以小剂量华法林开始治疗INR10（无出血并发症）停用华法林，肌内注射维生素 K1(5mg)，6-12小时后复查INR。INR3后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有出血高危因素，可考虑输注新鲜血浆 、凝血 酶原浓缩物或重组凝血因子 a严重出血（无论 INR 水平如何）停用华法林。肌内注射维生素 K1（5mg).输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子a，随时监测 INR。病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性
