1、,第26章 治疗心力衰竭的药物 Drugs Used in Congestive Heart Failure,定义：指各种病因最终导致心脏不能有效地将静脉回流的血液充分排出，以满足机体组织所需的一种病理生理状态及临床综合征。 分类(根据临床症状)： 左心衰竭 右心衰竭 全心衰竭,充血性心力衰竭（CHF),血液循环示意图,第一节 CHF的病理生理学 及治疗CHF药物分类,CHF时血流动力学变化,收缩性心力衰竭：心肌收缩力，心搏出量 ，射血分数 ，组织器官灌流不足 舒张性心力衰竭：心室顺应性 ，心搏出量 ，心室舒张末期压，体（肺）循环淤血 心肌肥厚与重构，心肌细胞凋亡,CHF时心肌功能及结构变化,
2、CHF时神经内分泌变化,SNS激活（早期） RAAS激活 精氨酸加压素增多 血液及心肌组织中内皮素增多 心房利钠肽、脑利钠肽、肾上腺髓质素增多,交感神经长期激活可致： 1受体下调 1受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏 G蛋白耦联受体激酶活性增加,CHF时心肌受体信号转导的变化,RAA：肾素-血管紧张素-醛固酮：CA：儿茶酚胺；正性肌力药；减后负荷药；减前负荷药；抗RAA系统的药；利尿药；改善心血管病理重构的药物；受体阻断药；改善舒张功能的药物,心功不全的病理生理学及药物作用的环节,RAAS抑制药：ACEI(卡托、依那普利等)、AT1受体拮抗药(氯沙坦)、醛固酮拮抗药(螺内酯)； 利尿药：氢氯噻嗪
3、、呋塞米、螺内酯； 受体阻断药：(扩张型心肌病)美托、卡维洛尔； 强心苷：地高辛, 西地兰, 毒K(毒毛花苷K)； 扩血管药: 硝酸酯类, 肼屈嗪, 哌唑嗪(易耐药)；非苷类正性肌力药,and DA-R(+)：多巴酚丁胺PDE(-)：米力农，维司力农,治疗心力衰竭药物的分类,第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,降低外周血管阻力降低心脏后负荷 减少醛固酮生成 抑制心肌肥厚及血管重构 改善血流动力学：降低血管阻力、室壁肌张力和舒张末压，增加心输出量； 降低交感神经活性 是治疗CHF的首选药，能明显降低CHF死亡率,ACEI作用机制与特点,AT1拮抗药（ARB）抑制RAS传统途径和旁路途径（糜
4、酶途径），更彻底阻断了AngII。 ARB长期治疗CHF不如ACEI，不能取代 多用于不耐受ACEI的心衰患者,AT1拮抗药作用机制与特点,主要作用和特点,常用药：螺内酯 是继ACEI和-R拮抗剂后第三个能降低CHF死亡率的药物 常与ACEI合用，避免负反馈激活RAAS 比ACEI更能有效地抑制醛固酮作用，避免了ACEI的“醛固酮逃逸”现象,抗醛固酮药作用机制与特点,是指在血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)应用过程中,血浆醛固酮水平在短期内下降,长期治疗后仍可增高的现象。 原因：这一现象来源于醛固酮生成传统途径以外的器官组织,如心脏、血管等醛固酮的自分泌与旁分泌。,醛固酮逃逸,第三节利尿药,促
5、进水 钠排泄,降低静脉压，消除或缓解充血水肿降低心脏的前负荷,药理作用,轻度CHF:单用噻嗪类； 中、重度CHF:袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用； 单用噻嗪类疗效不佳者:袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用； 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者:静脉注射呋塞米。 留钾利尿药作用较弱，多与其它利尿药如袢利尿药等合用。,临床应用,第四节 -R阻断药,常用药（不能无限推广）： 1-R阻断药：美托洛尔，比索洛尔 1 -R阻断药-R阻断药：卡维地洛 阻断了-R持续激动时导致的信号转导通路的减敏； 阻断肾上腺素能受体过度激活，减少心肌耗氧量，逆转心肌重构； 抗心律失常与抗心肌缺血作用，降
6、低病死率,扩张型心肌病引起的CHF效果最好 起效慢，需长期使用； 剂量从小剂量开始缓慢递增； 常合并用利尿药、ACEI、强心苷类 因负性肌力作用，不用于急性心衰和心功能III级的不稳定心衰及心功能IV级； 严重心动过缓、严重左室功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用,临床应用,第五节 强心苷 (cardiac glycosides),定义：是一类选择性作用于心肌，增强心肌收缩力的苷类化合物，又称洋地黄类药物（Digitalis） 化学结构,糖部分,苷元部分,(C3 -构型羟基 C14 -构型羟基 C17 -构型内酯环),地高辛化学结构,内酯环,甾核,(葡萄糖、稀有糖， 3糖
7、作用最强),分类,体内过程取决于其化学结构，即其极性大小。甾核-OH数目少，极性低。 极性顺序： 洋地黄毒苷 地高辛 西地兰 脂溶性： 高 中 低 口服吸收率： 90% 60% 20% 蛋白结合率： 97% 25% 5% 消除途径： 肝代谢 少量 原形,体内过程,对心脏的作用 对神经和内分泌系统的作用 兴奋延脑催吐化学感受区 兴奋交感神经中枢 降低CHF患者血浆肾素活性 利尿作用 对血管作用,药理作用,对心脏的药理作用 和临床应用,正性肌力作用(机制),最大张力 收缩速率 心肌选择性,每博做功 心输出量,负性频率作用,兴奋迷走N,心率,充血性心力衰竭,对心肌电生理的影响,降低自律性 负性传导
8、缩短有效不应期,心律失常,强心苷,(Na+-K+交换模式),强心苷正性肌力作用的机制,心肌收 缩增强,治疗量增强迷走N活性，促进K + 外流、 抑制Ca 2+内流 中毒量抑制Na+-K+-ATPase，使K+i,自律性 传导性 有效不应期,房颤，阵发性室上性心动过速,强心苷对心肌电生理的影响及抗心律失常临床应用、不良反应,快速型心律失常，其中室性早博最多见,自律性 有效不应期 传导性,房扑,房室传导阻滞,临床应用,充血性心力衰竭 地高辛是唯一被美国FDA确认不增加心衰患者死亡率的正性肌力药（总死亡率中性） 已降为CHF的辅助用药 某些心律失常 房颤 房扑 阵发性室上性心动过速,中毒表现,胃肠道
9、反应：(早期)兴奋延髓催吐中心 神经系统反应：视网膜分布较多 心脏反应：(与用药前任何不同均须警惕)快速型心律失常房室传导阻滞窦性心动过缓或窦性停博(抑制窦房结自律性)(对正常心脏毒性较低),中毒防治方法,避免诱发的各种因素：低血钾，低血镁高血钙，缺氧，肾衰等 停药 补钾并停用排钾利尿药 抗心律失常药：苯妥英钠或利多卡因(快速型)阿托品(缓慢型) 特异性抗体(地高辛)：竞争强心苷与Na+-K+ATPase酶的结合,强心苷用法,全效量法(传统给药法),全效量 (洋地黄化),维持量：地高辛0.250.5mg/d,缓给法：34天内口服全效量,速给法： 24h内iv给足全效量,维持量法： 45个半衰期
10、内口服维持量(达稳态血浓度)。如地高辛0.250.375mg/d， 67天,前者见效快，但毒性发生率高，后者相反,第六节 扩血管药,扩血管药治疗CHF的机制： 扩张静脉，使静脉回心血量减少，降低心脏的前负荷，进而降低肺楔压、左心室舒张末压（LVEDP）等，缓解肺部淤血症状； 扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏的后负荷，增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状，并可弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。,硝酸酯类：(扩张容量血管，降低前负荷) 硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate） 肼屈嗪（hydral
11、azine） (扩张阻力血管，降低后负荷，因反射兴奋交感N和RAAS，一般不单独长期应用) 硝普钠（nitroprusside sodium） (降低前后负荷，仅用于短期急性静脉给药) 哌唑嗪（prazosin）(1-R阻断药，降低前后负荷，易耐药，不宜长期应用),常用的扩血管药,第七节 非苷类正性肌力药,非苷类正性肌力药包括受体激动药及磷酸二酯酶抑制药等。由于这类药物可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常规治疗用药。,儿茶酚胺类 多巴胺（dopamine） 多巴酚丁胺（dobutamine） 异布帕明（ibopamine） 磷酸二酯酶抑制药 米力农（milrinone，甲氰吡酮） 和氨力农（a
12、rmrinone，氨吡酮） 维司力农（vesnarinone） 匹莫苯（pimobendan）,常用药,第八节 钙通道拮抗药,宜用慢、长效类如氨氯地平 不主张作为心力衰竭治疗的一线药物，主要用于舒张期功能障碍的心力衰竭,小结,主要的抗慢性心功能不全药； 强心苷类常用药、药理作用、临床应用、不良反应、中毒解救方法； ACE抑制药常用药、作用及特点； -R阻断药治疗CHF临床应用特点。,问题与思考,能降低CHF死亡率的抗心衰药主要有哪些？,心衰时RAAS激活的代偿意义,心 衰,牵张感受器(+) 化学感受器(+) 交感神经 (+),近球细胞,肝脏 肾脏,肾素,血管紧张素原,血中,肾内,血管紧张素,转换酶,血管紧张素,血管紧张素,酶A,肾上腺素,肾上腺髓质,血管收缩 心肌增生,肾上腺皮质球状带,醛固酮,保钠排钾扩容,
