1、1,第二十六章 治疗心力衰竭的药物,2,第一节 CHF的病理生理学特征及治疗药物分类,慢性或充血性心力衰竭（CHF），是多种病因所致的心脏泵血功能降低，不能排出足够的血液以满足全身组织代谢需要的一种临床综合征，是一种“超负荷心肌病”。,3,一、病理生理学特征,心室重构 心肌舒、缩功能障碍 心排出量不足 心脏泵血功能不足 动脉系统供血不足 交感NS的激活 静脉系统淤血 RAAS的激活,失代偿,4,治疗的要点,1、增强心肌收缩力，但不增加心肌耗氧量 2、减轻心脏负荷,5,二、药物分类,1.强心苷类药 地高辛等。 2.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利 血管紧张素(ATl)受体拮抗药：如氯沙
2、坦等。醛固酮拮抗药：螺内酯 3.利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米等。,增强心肌收缩力,减轻心脏负荷,6,4.受体阻断药：卡维地洛、普萘洛尔、美托洛尔 5.其他治疗CHF的药物： (1)扩血管药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普钠等。 (2)钙通道阻滞药：氨氯地平等。 (3)非苷类正性肌力药 米力农、维司力农等(磷酸二酯酶抑制药)。,7,第二节 强心苷类,强心苷是一类具有强心作用的苷类化合物，在各种治疗心血管疾病的药物中，强心苷的历史最为悠久。临床应用的药物有地高辛、毛花苷C（西地兰）、毒毛花苷K等，其中地高辛最为常用。,8,药理作用,1.对心脏的作用 (1)加强心肌收缩力(正性肌力作用) 选择性地
3、作用于心脏 一是提高心肌收缩时的张力； 二是加快心肌缩短的速率，使心肌收缩动作更为敏捷。这是强心苷对心肌细胞直接作用的结果。,9,强心苷对正常人和心功能不全患者的心脏都有正性肌力作用，但结果不同。强心苷可使外周血管收缩，心脏射血阻力，所以对正常心脏并不使心输出量。,10,增强心肌收缩力，改善心脏泵血功能，使每搏输出量 提高心肌收缩的速率，收缩期，舒张期，有利于静脉血回心及心室充盈 减轻了动脉系统供血不足的状况，使代偿性升高的交感神经兴奋性，外周血管扩张，心脏射血阻力 ，因而使心输出量明显,对于衰竭心脏,11,耗氧量：（最大的特点）,心肌收缩力 心肌耗氧量心室壁张力心率 心肌耗氧量 ,总耗氧量,
4、12,(2)减慢窦性频率(负性频率作用),强心苷减慢窦性频率的作用主要出现在心功能不全而心率加快的病人。 心输出量 HR 舒张期冠脉的血液灌注 心室充盈心输出量 心功能不全时， 使用强心苷时,13,(3)对心肌电生理特性的影响,减慢房室传导(负性传导作用)：治疗量强心苷 心输出量 兴奋迷走神经（减慢Ca2+内流） 房室结的传导速度中毒量强心苷则直接抑制房室结，减慢房室传导 缩短心房不应期：此作用亦与反射性兴奋迷走神经有关（促K+外流）,14,提高浦肯野纤维的自律性强心苷可使浦肯野纤维的自律性提高，有效不应期缩短，并因此而易诱发心律失常。机制：抑制心肌细胞膜的Na+，K+-ATP酶，致心肌细胞内
5、缺钾，最大舒张电位(MDP)负值减小，自律性提高。,15,2.其他,(1)对神经系统的作用： 兴奋迷走神经：强心苷兴奋迷走神经除与上述反射机制有关外，还有多种作用机制参与，如兴奋迷走神经中枢、敏化窦弓压力感受器等。这些作用是强心苷治疗室上性心律失常的主要基础。,16,治疗量下抑制交感神经，中毒量下兴奋交感神经： 治疗量强心苷降低交感神经兴奋性，部分是反射机制作用的结果，部分是直接抑制作用的结果。中毒量强心苷则通过对交感神经中枢及外周的作用，增强交感神经的兴奋性，此作用与中毒时心律失常的发生有关。,17,中毒量下兴奋中枢神经系统：中毒剂量的强心苷可兴奋延脑催吐化学感受区而引起呕吐，并可引起中枢兴
6、奋，出现一些兴奋症状。,18,(2)抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),强心苷可使血浆肾素活性降低，减少血管紧张素的生成及醛固酮的分泌，从而产生对心脏的保护作用。血管紧张素有促生长及引起心肌重构肥厚等作用,19,(3)利尿,强心苷通过正性肌力作用 心输出量 肾血流量 利尿作用 （-）肾小管上皮细胞膜Na+，K+-ATP酶 Na+重吸收,20,作用及中毒机制,抑制Na+ -K+ -ATP酶轻度：内钠 内钙 收缩力 重度：胞内钠、钙，钾钙超载 细胞损伤最大舒张电位上移 各种心律失常,21,强心苷作用机制抑制Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20） Na Na-Ca2
7、+交换 内Ca2+ （Ca2+内流、释放) 中毒机制：酶活性抑制 30% 中毒 （心律失常） 细胞内失K+ 最大复极电位 细胞内Ca2+堆积 后除极与触发活动,（治疗量）,（过量）,接近阈电位 自律性 0相除极速度、幅度 传导抑制,22,23,临床应用,1. 充血性心力衰竭（CHF） 强心苷对不同原因所致CHF的治疗效果不同。 对高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病所致者疗效好，对伴心房颤动且心室率过快者疗效更好。 对继发于甲状腺功能亢进、重度贫血等疾病者，由于心肌能量代谢障碍而疗效较差。,强心苷的应用,24,对肺源性心脏病、活动性心肌炎等有心肌缺氧和损害者，不仅疗效差，且易发生强心苷中毒，引起心
8、律失常。 对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等，因心室舒张和充盈受限而疗效很差或无效。,强心苷的应用,25,2、房颤和房扑： （1）房颤 心室频率过快 严重的循环障碍 强心苷 房室结传导 心室频率 改善心 功能 （2）房扑 规则而强 室率过快不易纠正 心房肌ERP，房扑 房颤 心室频率,强心苷的应用,26,不良反应：治疗指数低，个体差异性大,1、不良反应的表现 （1）胃肠道：过量 兴奋CTZ不足 胃肠淤血 （2）神经系统：一般（眩晕、头痛、失眠等）视觉障碍 具诊断意义 （3）心脏反应：危害性最大异位节律点自律性增高：室早房室传导减慢：房室传导阻滞抑制窦房结：窦缓,27,2、预防个
9、体化用药避免诱因（如低钾）随时观察病情，注意监测注意合并用药的影响,不良反应,28,3、治疗 停药 补钾 抗心律失常 室早、室性心动过速 首选苯妥英纳、利多卡因 缓慢型 阿托品,不良反应,29,第三节 血管紧张素转化酶抑制药及血管 紧张素(ATl)受体拮抗药,ACEI治疗CHF是近10多年来最重要的进展之一，ACEI不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后。ACEI能逆转左室肥厚，防止心室的重构。,30,一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）,治疗CHF的作用机制 1.抑制Ang转化酶的活性抑制循环及组织中Ang向Ang的转化，使血及组织中Ang的量 。缓激肽的降解，血中缓激肽含
10、量NO 、血管内皮超极化因子 、PGI2 抗生长增殖、抗肥厚,31,循环和局部组织中的ACE,Ang I,缓激肽,ACE抑制药,Ang II,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,失活肽,PGI2,NO,抗生长增殖、抗肥厚,促进,促进,血管内皮B2受体,食糜酶(chymases),AT1,促进,Ang I,Ang II,ACE抑制药治疗心衰的作用机制,32,2.对血流动力学的影响,全身血管阻力 心排出量左室充盈压、左室舒张末压及容积 耗氧量肾血管阻力 肾血流量室壁肌张力，改善心脏舒张功能,33,3.抑制心肌及血管的肥厚、增生,早期心肌重构肥厚是代偿、适应阶段晚期肌细
11、胞继续肥大以至凋亡，成纤维细胞增殖，胶原增多，心脏出现纤维化。左室形态结构改变、心脏机械效能减退心脏收缩、舒张功能障碍,34,二、血管紧张素(ATl)受体拮抗药,在受体水平阻断Ang与其受体的结合不仅对ACE途径产生的Ang ，而且对非ACE途径产生的Ang也有拮抗作用。效果好，副作用少,35,循环和局部组织中的ACE,Ang I,Ang II,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,促进,食糜酶(chymases),AT1,促进,Ang I,Ang II,AT1拮抗药治疗心衰的作用机制,36,三、抗醛固酮药,螺内酯保钠排钾促成长作用 心房、心室、大血管的重构阻止心肌
12、摄取NE，使NE游离浓度 诱发冠状动脉痉挛和心律失常与ACEI类药物合用可同时降低Ang及醛固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳。,37,第四节 利尿药,CHF患者多有体内钠水潴留。由于血容量增加，加重了心脏的前负荷；由于血管壁平滑肌细胞内Na+含量增加，通过Na+/Ca2+交换，增加了细胞内Ca2+含量，使血管平滑肌张力升高，外周阻力加大，加重了心脏的后负荷。,38,利尿药可促进Na+和水的排出，从而减轻心脏的负荷，有利于CHF患者心功能的改善。（小剂量给药）首选利尿药是噻嗪类药物，必要时可选用强效髓袢利尿药呋塞米等，此类药物应用时应注意补钾。保钾利尿
13、药(如螺内酯)因可拮抗醛固酮的作用，又可减少钾的丢失，可与噻嗪类或髓袢利尿药合用。,39,第五节 受体阻滞药,以往，因受体阻滞药对心脏有抑制作用，将CHF列为其禁忌证之一。1975年，Wagstein首先报道了受体阻滞药对CHF和左室功能不全的治疗作用，提出了在心肌状况严重恶化之前早期应用受体阻滞药可降低CHF患者的病死率，提高其生活质量，预言受体阻滞药有可能成为治疗CHF的一线药物。,40,治疗CHF可选用的受体阻滞药有 美托洛尔(metoprolol)、 卡维地洛(carvedilol) 比索洛尔(bisoprolol)。,41,此类药物因具有：,恢复受体对正性肌力药的敏感性； 抑制RAS
14、和血管加压素的作用，减轻心脏的前、后负荷； 减慢心率，降低心肌耗氧量，改善心肌供血，并有利于心室充盈； 减少CHF时心律失常的出现等作用，故可用于心功能比较稳定的级CHF患者，尤为适用于扩张型或肥厚型心肌患者。,42,第六节 其他治疗CHF的药物,一、扩血管药 对于应用正性肌力药和利尿药无效的难治病例，应用血管扩张药，适当减轻心脏的前、后负荷，有助于改善心脏功能。各种血管扩张药对静脉、动脉的扩张作用有所不同，应根据患者血流动力学变化选用。常用药有肼屈嗪、硝酸甘油、硝普钠等。,43,二、钙通道阻滞药,短效钙通道阻滞药增加CHF发病率和死亡率： 抑制心肌收缩力， 激活神经-激素系统，包括血管扩张所
15、致反射性兴奋交感神经系统等。,44,氨氯地平（amlodipine）,长效钙拮抗药 作用出现较慢、维持时间较长，不伴神经激素作用，降低高血压病人左室肥厚。 抗动脉粥样硬化、抗TNF-及IL等。 治疗心衰，左室功能障碍伴有心绞痛、高血压。,45,三、非苷类正性肌力药,近年来人工合成了一些非苷类正性肌力作用药，主要有-受体激动药及磷酸二酯酶抑制药等，但长期用其治疗严重CHF时，可引起室性心律失常的发生率和死亡率升高，故不宜作为治疗CHF的常规用药。,46,Digitalis has complex direct and indirect cardiovascular actions that ar
16、e of potential value in the treatment of heart failureIn patients with significant left ventricular systolic dysfunction as evidenced by a reduced ejection fraction0.4 ， the direct positive inotropic action of digitalis may increase cardiac output and thereby decrease venous pressure，reduce heart si
17、ze，and slow compensatory reflex tachycardiaBecause digitalis decreases ventricular volume，it does not increase myocardial oxygen consumption in the failing heartImproved renal hemodynamics promote diuresis，thus reducing blood volume and relieving edemaThe digitalis glycosides also have a mild direct diuretic action that is independent of changes in the glomerular filtration rate and renal blood flow,47,Thank You!,
