1、艾奕（替吉奥胶囊）-胃癌应用新进展,内 容,替吉奥介绍,替吉奥在胃癌中的应用,1,2,替吉奥组成？,4,替吉奥：作用机制,Shirasaka T, et al. Anticancer Drugs 1996; 7:548-557.,10 名胃癌患者 持续静滴5-FU (250 mg/m2/day) 5 天, 洗脱期9 天 口服S-1 (40 mg/m2/ Bid) 28 天,British Journal of Cancer (2003) 89, 816 820 Clinical Cancer Research Vol. 8, 21162122, 2002,替吉奥与5-FU持续静滴药代动力学比较
2、,替吉奥的血药浓度大大高于静滴5-FU 毒性代谢物FBAL大大低于静滴5-FU,(hrs),替吉奥可长时间维持血中5-FU浓度(单次给药),S-1血药峰值时间最长，半衰期最长，有效模拟了5-FU持续静脉滴注的药时曲线下面积（AUC),发挥最佳抗肿瘤效果。,替吉奥胶囊中替加氟、替加氟代谢物5-FU、吉美嘧啶以及奥替拉西钾的AUC的90%置信区间在进口替吉奥胶囊（TS-1）的80%125%之内，Cmax在70%143%之内，Tmax经非参数检验无显著差异，两种制剂具有生物等效性,艾奕与进口S-1的生物等效,性价比高，中国患者的优先选择,内容,替吉奥介绍,替吉奥在胃癌中的应用,1,2,术后辅助化疗
3、ACTS-GC SAMIT研究 S-1+docetaxel,替吉奥在/期胃癌的辅助治疗（ACTS-GC）,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,ACTS-GC：替吉奥明显提高5年OS 10.6%,Stage II(符合标准),T Yamaguchi et al. 48th JSCO (Abstract #S07-2), 2010,ACTS-GC：5年复发风险( RFS )降低35%,Stage II(符合标准),T Yamaguchi et al. 48th JSCO (Abstract #S07-2), 2010,ACTS-GCII
4、Ia期总生存期,ACTS-GCIIIb期总生存期,0,1,2,3,4,5,0,50,100,总生存期 (%),(年),HR = 0.73 0.45-1.18 p = 0.192 (log-rank test),3年 OS S-1 64.3% 单纯手术 56.6%,在IIIB期患者中S-1组显示出优于单纯手术组的趋势，但由于纳入病例数较少，而未达到统计学意义,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,替吉奥显著降低淋巴结及腹膜复发的发生率,依从性良好：65.8%的患者持续治疗达一年,12个月患者停止治疗原因 患者主动(不良反应等） 71 p
5、ts 医生决定(不良反应或并发症) 72 pts 病情进展或出现其它肿瘤 27 pts,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,替吉奥耐受性良好,替吉奥,ACTS-GC结论,ASTS-GC研究对于II期患者无论OS,PFS显著高于观察组 替吉奥主要3/4级不良事件为厌食（6%）恶心（3.7%）腹泻（3.1）等，血液学毒性较少，总体耐受性良好，安全可控 替吉奥依从性良好，65.8%的患者持续治疗达一年,SAMIT研究(2013 ASCO)：
6、日本232个中心,采用了22因素设计期随机临床试验比较比较UFT是否劣于S-1及单药和序贯方案的疗效和安全性。,1.R0/1切除2.D2淋巴结清除术 3.浆膜入侵胃癌 4.初治患者 n=1433,随机分组,A:UFT 267/d,B:S-1 80/d,q3w for 2 weeks,Kazuhiro Yoshida, Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013,主要研究终点：DFS,N=359,N=364,N=355,N=355,C:PTX 80/w,随后UFT,D:PTX 80/w,随后S-1，q3w12 weeks,PTX:紫杉醇，UFT：优福啶,胃
7、癌-日本期随机临床试验比较序贯应用PTX 和口服氟嘧啶与单用氟嘧啶的生存获益（SAMIT Study）,Kazuhiro Yoshida, Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013,SAMIT:DFS（S-1 vs UFT亚组分析）,临床肿瘤大小8cm 1.36 1.05 1.72 临床淋巴结状态阳性 1.25 1.07 1.25阴性 0.87 0.52 0.87 性别女性 1.13 0.88 1.13男性 1.24 1.04 1.24 年龄65 1.26 1.04 1.26 PS0 1.13 0.91 1.131 1.26 1.04 1.26,HR
8、95%CI BD:S-1为基础更好 P,AC:UFT为基础更好,0.5 0.75 1.0 1.25 1.5 2.0,0.228,0.218,0.557,0.454,0.245,Kazuhiro Yoshida, Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013,Study）,试验组,中位随访时间为1875天，A+C和B+D的危险比为1.23 (95%CI 1.07-1.43),Kazuhiro Yoshida, Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013,SAMIT研究：不良反应均可控,Conclusions:1.序贯应
9、用PTX和FPs可以改善患者3yr-DFS；2.FPs之间的对比结果表明，UFT不及S-1。,胃癌-日本期随机临床试验比较序贯应用PTX 和 口服氟嘧啶与单用氟嘧啶的生存获益（SAMIT Study）,局限性晚期胃癌,序贯应用PTX/S-1在辅助治疗方面 安全有效,Kazuhiro Yoshida, Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013,胃癌-S-1+多西他赛（DS）治疗潜在R0切除晚期胃癌,晚期胃癌 期(M0） PS评分0-1 潜在R0切除,S-1 40 mg/m2，d114，bid； 多西他赛35 mg/m2，d1、8，q3w，iv,主要研究终
10、点：PFS,术前化疗,Sook Ryun Park, Young Woo Kim, et al. J Clin Oncol 31, 2013,手术，术后化疗,n=43,n=40,S-1 40 mg/m2，d114，bid； 多西他赛35 mg/m2，d1、8，q3w，iv,研究终点与不良反应,-临床缓解率为74.4% ，CR，2.3%，PR，72.1%。 -R0切除率为97.7%，主要病理缓解率为48.8% -中位随访时间为66.6个月，3年PFS和5年OS分别为62.8%和69.6%。,术前和术后最常见的3/4级毒性反应为：中性粒细胞减少（28% vs. 65%）、口腔炎（19% vs. 5
11、%）和腹痛（5% vs. 18%）,Sook Ryun Park, Young Woo Kim, et al. J Clin Oncol 31, 2013,替吉奥对比单纯手术具有显著生存优势； S-1+多西他赛治疗围手术期胃癌患者安全有效，不良反应可控。 PTX序贯S-1辅助治疗胃癌，安全有效。,小结- 替吉奥是胃癌辅助治疗的标准化疗药物,替吉奥单药 日本：JCOG 9912 Study (Lancet Oncology 2009) 替吉奥+顺铂、奥沙利铂 日本：SPIRITS Study (Lancet Oncology 2008) 欧美：FLAGS Study (JCO 2009) 中国：
12、SC-101 Study (ASCO 2008) 日本：HGCSG0702（2013 ESMO,Abstract:2626） 日本： HERBIS-1 （2013 ESMO,Abstract:2593） 替吉奥+伊立替康 日本：IRIS study 替吉奥+多西他赛 日韩：START Study(ASCO GI 2011),晚期胃癌,S-1： phase III study in AGC Asia ,29,* TTF,*TTP,(CHN),START:研究设计,Yoshida K,et al.2012 ESMO Abstract LBA19,START:主要终点-OS,Yoshida K,et
13、 al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,START:PFS,Yoshida K,et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,START:可测量病灶亚组的 OS,PFS(N=491）,Yoshida K,et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,START:不可测量病灶患者亚组的OS,PFS(N=144）,OS,PFS,Yoshida K,et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,替吉奥联合多西他赛在不可评估疾病亚组疗效尤为明显,START:结论,DS-1组显著减少了17的死亡风险，并将中位生存从单药治疗
14、组的10.8个月提高到12.5个月。PFS和总反应率也明显提高。 S-1与多西他赛一线治疗转移性胃癌患者有益，尤其对于不可测量病灶的患者效果更佳显著。,SOX vs SP方案,无法手术切除的晚期或复发胃癌,随机分组,S-1 40 60 mg/m2，bid，口服21天； 顺铂 60 mg/m2，第8天静脉滴注，每5周为1个周期,S-1 4060 mg/m2，bid，口服14天； 奥沙利铂 100 mg/m2，第1天静脉滴注，每3周为1个周期,Katsuhiko Higuchi, Wasaburo Koizumi, et al. J Clin Oncol 30: 2012,随机分组,- 多中心 -
15、 开放性 - III期临床 -PS评分02分,主要研究终点：PFS 次要研究终点：RR、TTF、毒性作用和住院时间,SP组,SOX组,n=324,n=318,SOX方案中位PFS不劣于SP方案,主要研究终点PFS结果,Katsuhiko Higuchi, Wasaburo Koizumi, et al. J Clin Oncol 30: 2012,SOX方案一线治疗晚期胃癌的疗效不劣于SP方案,PFS亚组Meta分析结果,Katsuhiko Higuchi, Wasaburo Koizumi, et al. J Clin Oncol 30: 2012,SP主要为血液学不良反应，SOX主要为非血
16、液学,SOX组和SP组严重不良事件的发生率分别为29.3%和37.9%，因治疗相关死亡的发生率分别为1.2%和2.4%,Katsuhiko Higuchi, Wasaburo Koizumi, et al. J Clin Oncol 30: 2012,结论:SOX方案一线治疗晚期胃癌的疗效不劣于SP方案,Katsuhiko Higuchi, Wasaburo Koizumi, et al. J Clin Oncol 30: 2012,Phase III trial of a 3-weekly versus 5-weekly schedule of S-1 plus cisplatin(SP)
17、combination chemotherapy for first-line treatment of advanced gastric cancer (AGC): SOS study,研究背景： SPIRITS研究结果：SP 5周方案是晚期胃癌一线标准治疗 为了更好的疗效，在韩国设计了SP三周方案（S-1 80mg/m2/d，d1-14，顺铂60mg/m2，D1）,2013 ASCO 2013 ESMO abstract 2587,SOS ： 研究设计,日本+韩国 42个中心、随机对照、开放III期试验,2013 ASCO 2013 ESMO,转移胃癌或胃食管交界腺癌 N=625,SP5:
18、 S-1 80-120mg/d，d1-21 顺铂60mg/m2，D8,SP3: S-1 80-120mg/d，d1-14 顺铂60mg/m2，D1,研究终点：PFS,SOS :SP3和SP5均可作为晚期胃癌一线化疗,结论:对于PFS和ORR，SP3非劣效和优效于SP5,OS两者没有明显差异。SP3和SP5同时可作为晚期胃癌一线化疗,An open, multi-center, phase II clinical trial to evaluate efficacy and safety of S-1 plus split cisplatin in patients with advanced
19、gastric cancer (AGC) - HGCSG0702 preliminary report,主要终点：RR, 次要终点：PFS,OS,安全性,住院时间,no prior chemotherapy 20age75 ECOG ps:0-1 adequate organ function,Cisplatin 30 mg/m2 IV Day 1、15,S-1 40-60mg/m2 bid po Day 1-21,Cycles repeated every 5 weeks,2013年ESMO Abstract 2626,入组时间：2008年3月- 2012年3月,2013 ESMO abst
20、ract：2593,HGCSG0702研究：结果及结论,结论： SP方案在晚期胃癌治疗中显示出很好的有效率和耐受性，并且可以在门诊管理，无需住院。,HERBIS-1研究：HER2阳性患者 S-1联合顺铂成为靶向药物联合的基础,胃或食管交界腺癌; HER2+; 不能手术切除或复发 化疗或放疗史; 年龄75;ECOG PS:01,N=56,Cisplatin 60 mg/m2 IV d1,S-1 80-120mg/m2 bid po d1-14 q3w T-mab 8mg/ kg, iv, d1 (1st course), 6mg/ kg, iv, d1 (from 2nd course),PD,
21、主要终点：RR 次要终点：PFS、OS、安全性,2013 ESMO abstract：2593,结论：HERBIS-1研究显示，对于HER2阳性的进展期胃癌患者，曲妥珠单抗联合3周SP方案具有很高的RR，安全有效，是该类患者临床治疗的新方案选择。,SP联合T-mab是HER2阳性胃癌患者新的选择方案,2013 ESMO abstract：2593,1.转移或复发胃腺癌 2.未接受化疗 3.PS 0-2 4.可测量的病灶 韩国 N=129,S-1 80mg/m2，d1-14 奥沙利铂 130mg/m2，D1-21,卡培他滨 2000mg/m2，d1-14 奥沙利铂 130mg/m2，D1-21,
22、SOX组,CAPEOX,n=65,n=64,主要终点：TTP 次要终点：OS,安全性，ORR，QOL,European Journal of Cancer (2012) 48, 518 526,随机分组,S-1和卡培他滨OS、TTP无差异,S-1与卡培他滨安全性相同,两者QOL无差异,结论,SOX和CAPOX方案治疗晚期胃癌患者均有很好的疗效，耐受性良好。 SOX和CAPOX方案均是晚期胃癌化疗的标准方案。,替吉奥单药/联合方案 对老年晚期胃癌患者,Statistically not significant,Statistically not significant,各种状态下晚期胃癌无进展生
23、存期的风险比分析,0.5,2,3,0.7,1,0.9,High,Low,High,Low,High,Low,TS,DPD,ERCC1,5-FU/S-1 Hazard Ratio (95% CI),S-1更优,5-FU更优,3,5,0.6,1,0.8,H,M,TS,DPD,ERCC1,5-FU/S-1 Hazard Ratio (95% CI),L,H,M,L,H,M,L,0.6,0.8,Yamada et. al, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4535),S-1更优,5-FU更优,胃癌,辅助治疗 S-1单药治疗II期胃癌，OS,PFS有显著优势。 S-1联合紫杉类药物辅助治疗胃癌安全有效。 一线治疗 S-1+DOC治疗转移性胃癌患者OS,PFS有显著优 SOX方案治疗晚期胃癌的疗效不劣于SP方案，疗效和安全性等效于CAPEOX方案。 SP方案成为靶向药物联合的基础。 SP3晚期胃癌的疗效不劣于SP5，同时可作为晚期胃癌一线化疗方案。,总结,THANKS,
