1、,2010版慢性乙型肝炎防治指南 治疗部分(1) 适应证，药物选择，疗程和监测,最大限度地长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,2010年指南中删除了2005年指南的“消除HBV”提法。 目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,(1) HBV DNA105 拷贝/m
2、l (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； (2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN； (3) 如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化 S2。 (4) 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,HBV DNA + + + ALT ULN - - 年龄 40 40 - 疾病进展证据 有抗病毒 肝活检 肝活检,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者， 亦应考虑给予抗病毒治疗,HBeAg持续阳性40岁者预后差,Chen Y. Hepatology 2010;
3、 51:435,慢性乙肝的治疗策略,（聚乙二醇） 干扰素- ,核苷(酸) 类似物 ,双重机制 免疫调节作用 抗病毒作用,单一机制 有效的抗病毒作用,新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 20081992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,USFDA SFDA,替诺福韦,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药 抑制病毒作用强 不良反
4、应少而轻微 可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 无耐药变异问题需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者。,抗病毒治疗推荐意见 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,普通IFN- 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 (II)。 可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。 聚乙二醇IFN- 2a 180 g 聚乙二醇
5、IFN- 2b 1.01.5g/kg 具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。,抗病毒治疗推荐意见 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。 普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。,84,Niederau C, et al. N Eng J Med 1996;334:1422-7.,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72
6、,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,IFN 治疗后取得HBeAg 血清转换 对临床结局的影响,欧洲研究,亚洲研究,Janssen et al. Lancet 2005; Buster et al. Gastroenterology 2008,Wong et al. Hepatology 2010,PEG干扰素治疗后HBeAg血清转换持久,IFN抗病毒疗效的预测因素,(1) 治疗前ALT水平较高； (2) HBV DNA 2108 拷贝ml (3) 女性； (4) 病程短； (5) 非
7、母婴传播； (6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻； (7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染； (9) HBV基因A型； (10) 治疗12周或24周时，血清HBV DNA不能检。 (11) 在PegIFN 2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或 HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。,干扰素治疗的禁忌证,拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定,基于核苷（酸）类似物的长期治疗,抗病毒治疗推荐意见 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定 100 mg，每日1次口服。 阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。 恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。 替比夫
8、定 600 mg，每日1次口服。 在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。,抗病毒治疗推荐意见 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。 但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药（II）。 由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,抗病毒治疗可延缓慢性乙型肝炎疾病进展,Liaw Y-F, Le
9、ung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,17.7%,7.8%,*疾病进展：Child-Pugh评分增加2分，SBP，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,延长ETV治疗可改善组织学结果,基线,第48周,长期*,基线,第48周,长期*,Knodell 炎症坏死评分,Ishak 纤维化评分,1,2,3,4,5,脱落,0,03,46,79,1014,脱落,19. Chang TT
10、, et al. Hepatology 2010(52):886-893,20,6,患者数（例）,患者数（例）,监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,巩固治疗时间长，停药后复发率低,P = 0.0337,巩固治疗 8 月,巩固治疗 8 月,Chien R-N, et al. Hepatology 2003; 38: 1267-1273.,对82例接受LAM治疗的患者进行分析,所有患者接受
11、平均16个月的LAM治疗获得完全应答(HBeAg血清学转换,HBV DNA检测不到, ALT正常)平均随访44月,延长LAM巩固治疗时间可减少复发,23,70,60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,HBeAg消失后巩固治疗 12个月,HBeAg消失后巩固治疗 12个月,累积复发率（%）,随访时间（年）,暴露于风险患者数, 12个月, 12个月,61,117,61,117,34,81,23,49,14,33,2,12,Lee HW et al. Hepatology. 2010;51(2):415-21.,LAM单药治疗HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回归表明，H
12、BeAg转换或消失后巩固治疗时间大于12月者SVR明显高小于12月者,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。 治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。 因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT
13、或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。 因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 。 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 ()。,核苷(酸)类似物治疗的相关问题： 预测疗效和优化治疗,核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（roadmap）:强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生。各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所
14、不同。对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。,QL=检测下限 (聚合酶链反应 (PCR)-检测不到300 copies/mL 用 COBAS Amplicor) 从锁定数据库来的初步数据,Di Bisceglie et al. 2006,24周HBV DNA, copies/mL,2 年 时 PCR 阴 性 （%）,早期(24周)强效病毒抑制与2年疗效相关 (替比夫定及拉米夫定),路线图-24周应答不理想患者应该及早加药,Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007,加一种无交叉耐药的 药物每3个月随访
15、一次,换/加另一种药物或 继续每3个月随访一次,继续每6个月随访一次,不充分应答 3 log10 copies/mL,完全应答 300 copies/mL,部分应答 300 to 3 log10 copies/mL,12周时: 评估是否原发无应答,开始治疗,24周时: 疗效的早期预测因素,耐药相关几个概念图解,Ghany MG et al.Hepatology .2009,乙型肝炎病毒耐药的危害,病毒反跳、ALT复升 HBeAg血清转换率降低、 肝脏病理进展,死亡 0.25%,肝炎活动 1年30%；5年80%,急性肝衰竭 0.5%,肝移植失败,急性加剧5%,Lok ASF et al. Gas
16、troenterology. 2003,肝癌,1 Lai et al. Clin Infect Dis. 2003; 2 Westland et al. Hepatology .2003; 3 Colonno R et al.EASL .2007; 4 Gane et al.EASL .2006,核苷（酸）类似物初治和经治患者5年的耐药率,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则),核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则),开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,注意: 无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!,核苷（酸）类似物耐药的预防和
17、治疗 (五条基本原则),定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则),拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。,核苷
18、（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则),有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则),AASLD Guideline . Hepatology 2009EASL Guideline. J Hepatol 2009,指南关于耐药挽救治疗的建议,患者的监测和随访,家族史增加患者发生HCC和肝硬化的风险,Yu MW等对台湾慢性HBV携带者及其HCC家族史进行了调查，发现如HBV感染者直系亲属有HCC病史，则发生HCC和肝硬化的风险增加。,2.64,1.36,3.73,4.55,2.92,0.96,4.69,6.8,0,2,4,6,8,母亲,父亲,兄弟,姊妹,比值比,HCC,肝硬化,Yu M-W, et al. JNCI 2000;92:115964.,病例：近期诊断为HCC的HBV携带者(n=553) 对照病例：无HCC的HBV携带者(n=4,684),40,谢 谢!,
