1、慢性乙型肝炎防治指南 治疗篇 解 读,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间,尽管目前的治疗手段只能达成长期抑制病毒复制，但临床结局仍优于不治疗,抗病毒治疗免疫调节治疗抗炎保肝治疗抗纤维化治疗对症治疗,慢性肝炎的治疗原则,抗病毒治疗是关键 只要有适应症且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗,Yang HI, et al. N Engl J Med, 2002,累计发生率(%),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,HBsAg(+),
2、HBeAg(+),HBsAg(+), HBeAg(-),HBsAg(-), HBeAg(-),乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性,台湾11 893例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究,12,10,8,4,2,0,6,年 限,RR = 60.2,RR = 9.6,持续抗病毒是主战场,为什么要抗病毒治疗？,HBV病毒载量预示肝癌的死亡率: Fox Chase癌症中心的队列研究(江苏海门),DNA Low(+) RR=1.8 (0.5-5.8),DNA High(+) RR=9.9 (3.2-31.0),DNA(-),生存分布函数,生存时间 (年),Chen G et al, 55th AASLD, No
3、vember 2004, Boston, MA Poster 1362,基于基线HBV病毒载量的HCC死亡率, 105 c/mL per PCR, 105 c/mL per PCR,持续抗病毒是主战场,为什么要抗病毒治疗？,拉米夫定延缓乙肝相关肝硬化患 者的临床进展及降低肝癌发生率,为什么要抗病毒治疗？,4006test结果,抗病毒治疗的适应症是？,HBV DNA 105 拷贝/m l (HBeAg阴性者为 104 拷贝/ml)；ALT 2倍正常值上限；如用干扰素治疗，ALT应10倍正常值上限，血总胆红素水平 (TBIL) 应2倍正常值上限；如ALT 2倍正常值上限，但肝组织病理学Knodel
4、l HAI 4，或中度 (G2) 及以上炎症坏死和或中度 (S2) 以上纤维化病变,注意：对HBeAg+ 和HBeAg+患者HBV DNA定量要求不同,单项应答病毒学应答 (virological response) 血清学应答 (serological response) 生化学应答 (biochemical response) 组织学应答 (histological response),抗病毒治疗应答的分类,联合应答 (combined response)完全应答 (complete response, CR) 部分应答 (partial response, PR) 无应答 (non- r
5、esponse, NR),时间顺序应答 初始或早期应答(initial or early response) 治疗结束时应答(end-of-treatment response) 持久应答 (sustained response) 维持应答(maintained response) 反弹 (breakthrough) 复发 (relapse),怎样判定抗 病毒疗效？,规范了应答标准,干扰素类 普通干扰素a 聚乙二醇干扰素a核苷（酸）类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦,国内外公认有效抗病毒药物,抗病毒治疗的 推荐意见,对慢性HBV携带者，如肝组织学G2者，需抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或不愿
6、做肝穿，建议暂不治疗对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦ALT2ULN，可开始治疗,（一）慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者是否抗病毒治疗？,HBV DNA 定量 1105拷贝/ml，ALT水平210ULN者ALT2ULN但肝穿刺检查显示G2和/或S2以上病变者 对HBV DNA阳性但低于1 105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常,（二） HBeAg阳性慢性乙肝的抗病毒治疗,IFN500 MU，tiwqod, scim，一般疗程为6个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年
7、或更长 PegIFN -2a 180g，qw，sc，疗程1年。拉米夫定 100 mg，Qd。治疗1年时，如HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次 (每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药。,（二）HBeAg阳性慢性乙肝的抗病毒治疗,阿德福韦酯10 mg， Qd 。可参照拉米夫定的疗程。 恩替卡韦0.5mg (拉米夫定耐药患者为1mg)， Qd 。参照拉米夫定的疗程。,可根据具体情况和患者的意愿，选用干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗,此类患者复发率高，疗程宜长HBV DNA 11
8、04拷贝/ml，ALT水平210ULN者ALT2ULN，但肝组织学 G2，应进行抗病毒治疗对达不到上述推荐的治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗,（三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗指征,因需要较长期治疗， 最好选用IFN (ALT水平应10ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。指南,普通IFN 500万IU， 疗程至少1年 PegIFN -2a，疗程至少1年 阿德福韦酯10mg, 每日1次口服，疗程至少1年。 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA (PCR法) 测不到和ALT正常时可以
9、停药 拉米夫定100mg， 每日1次口服，疗程至少1年。治疗终点同阿德福韦酯 恩替卡韦 0.5mg ，每日1次口服。疗程可参考阿德福韦酯,（三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物与疗程,1年疗程太短！建议2年以上。,指征HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 105拷贝/ml (HBeAg阴性者为HBV DNA 104拷贝/ml)ALT正常或升高,治疗目标： 延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生,（四）代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗,拉米夫定100mg/d，无固定疗程，需长期应用阿德福韦酯10mg/d，无固定疗程，需长期应用恩替卡韦0.5mg/d，无固定疗程，需长期应用干扰素，因其有
10、导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量,体会：有病毒复制就应开展抗病毒治疗，疗程宜长,（四）代偿期乙肝肝硬化抗病毒治疗,治疗指征：HBV DNA阳性，ALT正常或升高 治疗目标：通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求治疗药物： 禁忌使用干扰素 在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类药物,体会：要和患者充分沟通抗病毒治疗的利弊后决定是否抗病毒治疗,（五）失代偿期乙肝肝硬化的抗病毒治疗,抗病毒治疗本身
11、不能改变终末期肝硬化的最终结局,（六） 其他特殊情况 抗病毒治疗,普通IFN 治疗无应答： 再次用其治疗疗效很低， 可使用PegIFN2a或 核苷类治疗,拉米夫定治疗发生耐药突变的治疗：建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷类，并重叠1-3月或HBV-DNA检测阴性后撤换拉米夫定，也可使用IFN,停用核苷类复发者治疗： 停药前无拉米夫定耐药， 可续用，或其他核苷类 治疗，如无禁忌，也可 用IFN,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗 (特别是肾上腺皮质激素) 的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决
12、定拉米夫定停药时间 对拉米夫定耐药者，可改用阿德福韦酯,体会：预防的效果优于复发后治疗，相应科室的宣传 教育也非常重要！,应用化疗和免疫抑制剂 治疗的患者,（六） 其他特殊情况 抗病毒治疗,12岁以上慢性乙型肝炎患儿，IFN- 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为36 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗,儿童患者,（六） 其他特殊情况 抗病毒治疗,慢性乙型肝炎抗病毒治疗流程图,慢性乙型肝炎,代偿性肝病,HBeAg阳性,HBeAg阴性,ALT 2ULN HBV DNA 1105,ALT 2ULN,ALT 2ULN HBV D
13、NA 1104,IFN，或 PegIFN， 或拉米夫定，或阿德福韦酯，或恩替卡韦,IFN，或 PegIFN， 或阿德福韦酯，或拉米夫定，或恩替卡韦,观察，ALT升高或肝穿刺检查有中、重度炎症者可考虑治疗,失代偿性肝病、 肝移植、免疫抑制患者,拉米夫定，或阿德福韦，或恩替卡韦,联合治疗,不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳或阴性慢性乙型肝炎 。对IFN 、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者,有研究报道，拉米夫定和胸腺肽1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实 干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药) 联
14、合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实,治疗药物的选择,临床医师应根据自己的专业知识和临床经验，在综合考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上，在指南原则框架下确定个体化的治疗方案,全面评价药物 综合疗效 耐药性 毒副作用 药物经济学 依从性,治疗结束后患者随访,不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每36个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔,小 结 抗病毒治疗是乙肝治疗的关键 治疗前正确评估很必要适当的时机？适当的药物？适当的疗程？ 停药后随访很重要 病人依从性对疗效有影响,谢 谢 ！,
