1、多发性骨髓瘤的诊治模式进展,邱录贵中国医学科学院血液病医院 淋巴肿瘤中心 2009-9-19,内 容,诊断标准治疗模式的演进疗效评价标准的演进整体治疗理念,MM 的流行病学,发病率: 约占全部肿瘤的1，血液肿瘤的10。美国：白人 4/10万，黑人 10/10万以上欧洲：2.53.0/10万亚洲：1.0/10万左右中国：无确切资料，可能在1.0-2.0/10万左右发病年龄：老年病，随着年龄增加发病率欧美：高峰 6570岁，中位年龄 68岁中国：高峰 5565岁，中位年龄 57岁男女比例：男性：女性约为2-2.5:1,中国MM的临床特征,我院1980-2007总计1224例MM患者资料回顾性分析
2、显示我国MM的主要特点如下： 发病年龄较轻 中位：57/58岁，高峰：55-65岁 年龄增高趋势, 40岁一下比例，70岁以上 就诊晚，首次误诊率高 就诊时中位病程：4-5个月 70%患者诊断时D-S分期为III期(IIIB 15%)，ISS分期II/III期 75% 初次就诊误诊+漏诊：60%.,中国MM的临床特征,预后较西方报告差：具有预后不良因素者多 免疫分型与国外相似：IgG约 45%， IgA 和轻链型各占20%-25%，IgD 5%. 多数患者不能接受系统治疗 2000年前系统治疗超过半年者：60% 生存期较短（中位生存期 ） 2000年前：27个月（n=256) 2000年后：4
3、0个月（n=438) 规范治疗可以显著提高生存期。,多发性骨髓瘤的主要临床表现/并发症,单克隆蛋白,骨髓浸润,细胞因子释放,骨质破坏,无功能性免疫球蛋白免疫缺陷,感染,骨痛,贫血，出血,神经系统症状,高钙血症,肾功能衰竭,高粘血症,淀粉样变性,WHO诊断标准,主要标准 1. 组织活检证实有浆细胞瘤 2. 骨髓浆细胞增多 30% 3. 过量血清M蛋白 3.5 g/dL IgG 2.0 g/dL IgA 尿中k 或 l轻链 1.0 g/24小时,次要标准 A. 骨髓浆细胞增多 10-30% B. M蛋白未达主要标准的第3项 C. 溶骨性病变 D. 正常 Igs 降低 IgM 500 mg/dL I
4、gA 1 g/dL IgG 6 g/dL,确诊条件,2个主要标准 1个主要 + 1个次要标准 1+B, 1+C, 1+D 2+B, 2+C, 2+D 3+A, 3+C, 3+D 包含A及B的三个次要标准 A+B+C, A+B+D,1Cluster of plasma cells in the bone marrow. Bataille, R and Harousseau, JL. N. Engl. J. Med. 336:1657, 1997.,这例病人能否诊断MM?,病例：XXX, 男,61岁,全身多处骨痛进行性加重一 年 入院, 血象: Hb 8.0G/dl, plt 6.5万/dl; C
5、r 256umol/l; X线: 颅骨、肋骨、脊柱及盆腔多处溶骨性破坏；骨 髓形态：增生减低，浆细胞5%左右；M蛋白鉴定：血 清免疫固定电泳单克隆K链，24小时轻链定量：0.24g. 按照WHO标准：无主要条件，只有次要条件B、C、D不能诊断MM！ 这位患者是MM吗？ 是！而且是晚期，需要系统治疗!,这项标准存在的问题,判定标准繁琐 不方便病人及医生使用 界线设定武断，过于强调“量” 31% 骨髓浆细胞增多为主要标准而 29%则不是, 但两者是否存在差异? 部分病人可能处于“夹缝状态” 某些有多发性痛性溶骨病变的病人可能没有达到判定标准，但需要系统性治疗 40% 有症状的病人表现为M蛋白 30
6、 g/L, 并且 5% 表现为 10% 骨髓侵润,国际骨髓瘤工作组(IMWG) 推荐的简化MM诊断标准,Kyle, RA et al. Br. J. Haematol. 121:749, 2003.,由于浆细胞增殖而致骨髓瘤细胞相关器官 或组织受损(终端器官损害)(ROTI), CRAB 血清钙增高: 超过正常上限0.25mmol/l以上, 或2.75mmol/l 肾功能不全:血清肌酐173mmol/l 贫血:Hb低于正常下限20g/l,或2次),有症状骨髓瘤诊断标准, 血清和/或尿中有M蛋白 骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤 通常以10% 为标准 相关器官或组织受损,这例病人能否诊断MM?,病
7、例：XXX, 男,61岁,全身多处骨痛进行性 加重一 年 入院, 血象: Hb 8.0G/dl, plt 6.5万/dl; Cr 256umol/l; X线: 颅骨、肋骨、脊柱及盆腔多处溶骨性破坏；骨 髓形态：增生减低，浆细胞5%左右；M蛋白鉴定：血 清免疫固定电泳单克隆K链，24小时轻链定量：0.24g. ALB 28g/L, 2-MG 5.6g/L，染色体：正常核型。 按照IMWG标准：诊断：MM K轻链（寡分泌）型IIIB期（ISS: III期） 治疗：DVD-T方案支持对症治疗 1疗程PR，2疗程VGPR，3疗程：nCR.,无症状骨髓瘤(SMM)诊断标准, 血清M蛋白30g/l 和/或
8、 骨髓中克隆性浆细胞10% 无相关器官或组织受损,无症状,MGUS诊断标准, 血清M蛋白30g/l 骨髓中克隆性浆细胞10%,骨髓切片中低度 浆细胞浸润 无其他B细胞增殖性疾患 无相关器官或组织受损(无终端器官,包括骨 骼损害),非分泌型骨髓瘤诊断标准, IF法血清和/或尿中无M蛋白 骨髓中克隆性浆细胞10%，或者浆细胞瘤 ROTI 免疫过氧化物酶或免疫荧光检测浆细胞内为单克隆免疫球蛋白,髓外浆细胞瘤诊断标准, 血清和/或尿中无M蛋白* 骨髓外克隆性浆细胞瘤 骨髓检查正常 全身骨骼影象学检查正常 无ROTI * 有时可有小量M成分,孤立性骨髓瘤诊断标准, 血清和/或尿中无M蛋白* 单一部位克隆
9、性浆细胞性骨破坏 骨髓检查不符合MM 全面骨影像检查正常 除孤立性骨损害外无ROTI * 有时可有小量M成分,多发性孤立浆细胞瘤（复发）诊断标准, 血清和/或尿中无M 蛋白 多于一个部位的克隆性浆细胞性骨破坏或髓外肿瘤，可反复发生 骨髓检查正常 全面骨影像检查正常 除局部骨骼损害外，无其他ROTI,诊断MM 时的注意事项,本病容易漏诊和误诊，对于年龄在40岁以上有不明原因血沉加快、骨痛和蛋白尿者应考虑本病。 应多部为穿刺,如有可能应尽可能进行骨痛部位穿刺。 单纯血清M蛋白的量对于诊断有时是不可靠的，但如果血清M蛋白浓度20g/L则强烈提示恶性浆细胞病。 有一部分尿中轻链1g/24h的患者，如果
10、没有进展为其他的浆细胞的征象则不能诊为MM，可诊为特发性本周蛋白尿症。 诊断时通常可以采用WHO标准，但部分患者有明显ROTI但不能诊断时，应参照IMWG标准，避免延误诊治。,Durie 和Salmon分期标准(1975)分期 瘤细胞数 分期标准 I期 100g/dl；2）血清钙正常3）X线无溶骨病变；4）IgG 1.2x1012/m2 1) HB12mg/dl3）进展性溶骨性病变4） IgG 70g/L；IgA 50g/L尿轻链型 12g/24hA:血肌苷 2.0mg/dl,Durie-Salmon 分期系统,本分期系统中包括下列指标1 血红蛋白 肾功能 血清钙 M蛋白 骨病变 和/或 有浆
11、细胞瘤,缺点 指标太多不方便使用； 越来越多研究显示其预后价值不高，II期与III期无明显差异； 没有包括新的、有力的预后工具。,1Durie, BGM and Salmon, SE. Cancer 36:842, 1975. 2Greipp, PR et al. Blood 102:190a, Abstract 664, 2003.,国际分期系统（ISS）,Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005.,国际骨髓瘤工作组研究了 11,171例病人, 多变量分析发现，只有 b2微球蛋白及白蛋白是预后因子.,Greipp, PR et al. J
12、. Clin. Oncol. 23:3412, 2005.,ISS与预后的关系,三期间有显著的生存差异 (P 0.0001) 与Durie-Salmon分期相比，有更好的预测结果 但仍未包括细胞遗传学指标,IFM 数据: 513 病例,Herve Avet Loiseau, et al. Blood. 2007.,t (4;14) 或 17p缺失血清2M 4,无13q-; t (4;14); 17p缺失血清2M 4,总生存率,8%,IMF 分期：细胞遗传学和2m的影响,内 容,诊断标准治疗模式的演进 传统治疗模式 新型治疗模式疗效评价标准的演进整体治疗观念,多发性骨髓瘤的常规化疗药物,Clas
13、s I: 糖皮质激素 Class II: 细胞毒性药物 烷化剂药物 长期低剂量给药或大剂量 蒽环类抗生素 短期使用,初治患者常规化疗的缓解率欠佳,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6+,预期存活患者比例,24.4%,23.0%,19.4%,18.0%,1.4% SD 1.4 (log-rank 2P .1; NS),Myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832,6 年,MP VBMCP VMCP VBAP ABCM MOCCA,1,2,3,4,5,
14、27 项随机试验; 6633名患者,常规化疗OS：联合化疗 vs MP方案,MP与多药联合化疗的比较,中国医学科学院血液病医院资料（2004，n=257),ASCT与常规化疗的比较,临床效果IFM随机对照研究: N=200, 随访7年ASCT CTCR 38 14EFS 16% 8%OS 43 25 非随机对照：初治反应率7590， CR 2060,ASCT与常规化疗比较：显著提高生存,IFM 901,MRC 72,Attal M, et al. N Engl J Med. 1996;335:91-97. 2. Child JA, et al. N Engl J Med. 2003;348:1
15、875-1883. Copyright 1996 , 2003 Massachusetts Medical Society. All rights reserved,Conventional dose,High dose,0,25,50,75,100,0,15,30,45,60,EFS (%),Conventional dose,High dose,0,25,50,75,100,0,15,30,45,60,OS (%),Mos,Mos,Standard therapy,Intensive therapy,0,25,50,75,100,0,20,40,60,80,PFS (%),Mos,199,
16、124,55,27,5,196,90,25,9,3,Standard tx,No. at Risk,Intensive tx,P .001 by log-rank test,P .001 by Wilcox test,Standard therapy,Intensive therapy,0,25,50,75,100,0,20,40,60,80,Survival (%),Mos,201,148,79,38,8,200,129,70,30,8,Standard tx,No. at Risk,Intensive tx,P = .04 by log-rank test,P = .03 by Wilco
17、x test,ASCT明显提高MM的CR和生存,双次ASCT与单次ASCT的前瞻性临床研究,单次与双次ASCT治疗MM比较,（N Engl J Med 2003;349:2495-502）,Overall Survival According to Whether Patients Had at Least a Very Good Partial Response after One Transplantation (Panel A) or Had No Such Response (Panel B).,出现EFS平台,TT1方案长期随访：10年以上长期生存,传统治疗的目标和策略,治疗目标获得
18、缓解(疾病控制)，达到本次治疗的平台期并不强调获得缓解的程度治疗策略适合移植者 “干细胞移植支持下的大剂量化疗”的地位在于：是获得缓解和延长缓解持续时间的重要手段不适合移植者 烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长18个月,传统治疗模式,初治诱导治疗 常规化疗,适合移植者 非烷化剂药物,不适合移植者烷化剂药物,移植患者 短程诱导治疗（糖皮质激素） 大剂量化疗（烷化剂）,非移植患者 长期低剂量 烷化剂 + 糖皮质激素,移植患者：短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗 非移植患者：长期烷化剂治疗12 -18个月,内 容,诊断标准治疗模式的演进 传统治疗模式 新型治疗模式疗效评价标准的演进整体治疗观
19、念,新药的临床应用改变了MM治疗模式,PFS,OS,以IMiD为基础的一线化疗方案,硼替佐米一线联合化疗显著提高疗效,VISTA Update: TTP 52% reduced risk of progression on VMP,VISTA Update: OS Confirmed survival benefit with VMP,43% of MP patients who received subsequent therapy received bortezomib upon progression Patients received bortezomib 4 cycles: OS a
20、t 1 & 2 years: 98.5% & 89%,Subjects w/o event (%),Median follow-up=25.9 months VMP: median OS not reached (75 deaths); 3-year OS rate=72% MP: median OS not reached (111 deaths); 3-year OS rate=59% HR=0.644, p=0.0032,36% reduced risk of death on VMP,新药对ASCT地位的挑战 新药疗效达到或超过传统化疗+ASCT 新药取代或与ASCT联合？,Harou
21、sseau et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):148 (Abstract P0.724) Oakervee et al. Br J Haematol 2005;129:75562 Jakubowiak et al. Blood abs 3093.presentatiaon at ASH 2006 Jagannath et al. ASH 2006; abs 796 Popat et al. Blood 2005;106 (Abstract 2554); Poster at ASH 2005 Wang et al. Blood 2005;106 (Abs
22、tract 784); Presented at ASH 2005 Robert Z et al. Blood,abs 797#.pretation at ASH 2006,硼替佐米为基础的诱导+ASCT:更高的CR率 (post-transplant responses ),诱导,新药与ASCT,新药诱导治疗显著提高ASCT前的缓解率和缓解质量； ASCT进一步提高高质量缓解率 新药+ASCT：更高的高质量缓解 高质量的缓解=长期生存？,取得完全缓解与生存率改善有关， Attal. Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146,治疗后的缓解质量影响MM生
23、存,100,n=200,取得CR是生存率最重要的预后因素（p0.001） 对于年轻患者的治疗，取得CR应当是主要目标。诊断后5年生存率 72% CR or VGPR 39% PR 0% PR,EFS,P = .0007,P = 7.105,IFM 99 Double ASCT,CR + VGPR: 440,缓解质量对生存的影响, 90% (n = 51), 50% (n = 81),0,250,1500,750,1000,1250,500,1750,2000,2250,0.00,Survival Distribution Function,1.00,0.75,0.50,0.25,PR: 290
24、,OS,P = 7.105,CR + VGPR: 440,0,250,1500,750,1000,1250,500,1750,2000,2250,0.00,Survival Distribution Function,1.00,0.75,0.50,0.25,PR: 290,Harousseau JL, et al. J Clin Oncol. 2009. In press.,ASCT及新药的应用显著提MM的总生存,62,中位OS:44.8个月对29.9个月（p0.01）,Blood 2008 111: 2962-2972,新药的应用明显延长中国MM的生存,(BDH 1990-1999),med
25、ian=40月,(BDH 2000-2007),新药联合常规化疗一线治疗明显提高疗效BDHMM2003/01方案：总体治疗反应,新药联合常规化疗一线治疗明显延长生存BDHMM2003/01方案：总体生存曲线,MM的新治疗模式,+ 新型药物 Bort + Dex, PAD Len + Dex TD, VTD 治疗目标：CR SCT 作为巩固治疗的手段,注：Lenalidomide尚未列为一线治疗用药,+ 新型药物 MPT MPV MPR 治疗目标：CR,内 容,诊断标准治疗模式的演进 传统治疗模式 新型治疗模式疗效评价标准的演进整体治疗观念,疗效评价标准1, 1972年SWOG疗效标准临床缓解
26、血清M蛋白下降75以上 尿M蛋白下降90以上 骨病稳定 血钙正常 骨痛和体力状态评分改善,1998年MM国内疗效评价标准(张之南) 直接指标: 1血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上； 2浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上； 3溶骨性损害再钙化。 间接指标: 1骨髓中浆细胞减少80%以上或降至5%； 2血红蛋白上升20g/L，持续1个月以上； 3高血钙降至正常； 4血尿素氮降至正常； 5日常生活自理状况改善两级以上。,疗效评价标准2,部分缓解：直接指标至少有一项达到要求，同时间接指标至少有二项达到要求； 进步：只有一项直接指标达到要求，或者只有两项间接指标达到要求，或者血清或尿中M蛋白
27、减少20%至50%，或者浆细胞肿瘤缩小20%至50%； 无效：未达到上述要求。日常生活自理状况：1级：有症状，不影响正常生活；2级：可自理日常生活，但需卧床休息少于半天；3级:可自理日常生活，但需卧床休息多于半天；4级：卧床不起，不能自理生活。,疗效评价标准2,新的治疗出现促进了疗效标准的进步,EBMT疗效标准完全缓解血清M蛋白下降100免疫固定电泳 阴性，并且持续6周以上. 2006 国际统一疗效标准严格的CR (stringent CR ）CR FLC比率正常，免疫组化、免疫荧光证实骨髓中无单克隆浆细胞.,注：EBMTCR（完全缓解）符合以下全部： 免疫固定电泳检测血清和尿中M蛋白消失，持
28、续6周。 骨髓涂片和骨髓活检（如果进行活检）浆细胞5%, 如果M蛋白消失持续6周，则无需重复骨髓活检*。 溶骨性病变的数量和大小没有增加。 软组织浆细胞瘤消失。,Durie et al. Leukemia. 2006; Jul 20 epub.,New!,New!,New!,骨髓瘤国际治疗疗效标准,严格完全缓解(sCR) Freelite比率正常 骨髓免疫组化或免疫荧光无克隆性浆细胞 完全缓解(CR) 血清和尿免疫固定电泳阴性 骨髓穿刺 5% 浆细胞 软组织浆细胞瘤消失 如病人无法用上述两种方法检测,则FLC比率需正常 很好的部分缓解(VGPR) 免疫荧光阳性但血清蛋白电泳阴性 或 血清M蛋白
29、下降 90%, 及尿M蛋白 100 mg/24小时 部分缓解 (PR) 血清M蛋白下降 50% 及 尿M蛋白下降 90% 或至 200 mg/24小时 及 软组织浆细胞瘤缩小 50% (如有浆细胞瘤) 未分泌型骨髓瘤:骨髓浆细胞减少 50% 相关及不相关sFLC区别减少 50% 疾病稳定: 不符合完全缓解,严格完全缓解,部分缓解,或进展的标准,疗效评估时应注意的问题,全面的临床症状、体征的评价，即ROTI的改善； 骨病变的检查； BM浆细胞比例不可靠，应同时做骨髓活检病理； M蛋白的变化是主要指标，应同时做血清/尿的蛋白电泳和免疫固定电泳； sCR应该是骨髓无浆细胞克隆FLC比率正常； 动态评
30、估，早期干预。,内 容,诊断标准治疗模式的演进 传统治疗模式 新型治疗模式疗效评价标准的演进整体治疗观念,整体治疗：从TT1到TT3的设计,移植前有效诱导治疗 双次ASCT 移植后巩固维持治疗进一步降低或清除MRD 新药(THAL/VEL)联合应用,从TT1到TT3: 方案比较,0%,20%,40%,60%,80%,100%,0,5,10,15,20,Years from date of start of treatment,TT3,TT2 4yr,TT2,TT1 4yr,TT1,50% 10-yr EFS w/ TT3,0%,20%,40%,60%,80%,100%,0,5,10,15,20
31、,Years from date of first CR,TT2,TT3,TT2 4yr,P=0.18,TT1 4yr,TT1,60% 10-yr CCR w/ TT3,P=0.0006,P=0.004,P0.0001,平台=治愈,从TT1到TT3，疗效不断提高 （MM将可能不再是不可治愈的疾病）,MM的总体治疗策略,诱导:VAD or VDD沙利度胺+地塞米松MP or MPT,大剂量化疗,强的松 / 地塞米松 沙利度胺+地塞米松,诱导,巩固,维持,雷诺度胺+ 地塞米松硼替佐米+地塞米松硼替佐米+ 阿霉素硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松 MPR 其他组合,二次移植 自体+ 微异体 新药巩固,雷诺
32、度胺 +地塞米松 硼替佐米组合其他,或 无维持,初始治疗,传统化疗+ 新药 高CR、长OS的目标的迈进,移植 年龄 65 岁,不适合移植 年龄 65 岁,新诊断MM,干细胞采集,巩固,维持,预处理,1st 复发,多次复发、难治,2nd 移植,挽救治疗,高危MM,标危MM,NCCN关于MM 的治疗流程,(V)DTPACE 2-3,DET/ThaDD3-4,MobilizationV-DTPACE,PR,PR,refractory,Auto- SCT1,nCR,50y +Sibling doner +higher risk,Allo- SCT,Y,N,Auto- SCT2,N,Y,consolid
33、ation,Reject to transplantation,（V）DTPACEHDMel DT/ThaDD(V)DTPACE, 65y,Y,N,V-MP,Dex Thal,Higher risk,Y,Y,N,N,MPT,Higher risk,Platform period,maintain,BDH-MM2008/02 PROTOCOL,Reinduced with non-crass-resistant agents,BDH-MM2008/02 PROTOCOL (conti),淋巴肿瘤中心目前承担的临床试验,多发性骨髓瘤 国产I类新药肿瘤坏死因子凋亡诱导相关配体（CPT)治疗复发/难治
34、MM的II期临床试验入组对象：一线治疗失败或复发的MM Vorinostat或安慰剂联合硼替佐米治疗多发性骨髓 瘤的III期国际多中心临床试验（默克）入组对象：初治MM 来那度胺+小剂量地塞米松（Rd)与MPT方案治疗65岁初治MM的随机开放性III期临床试验（Celgene)入组对象： 65 岁初治MM,淋巴肿瘤中心目前承担的临床试验,非何杰金淋巴瘤 Avastin联合R-CHOP（RA-CHOP）与R-CHOP用于DLBL一 线治疗的III期国际多中心临床研究（ROCHE全球）入组对象：IPI2（或有大肿块）的初治DLBCL； 国产CD20单克隆抗体联合CHOP治疗初治DLBCL的III期
35、多中心临床试验（上海中信国健）入组对象：初治各期DLBCL； 国产CD20单克隆抗体联合ICE（RICE)方治疗复发/难治 DLBCL的III期多中心临床试验（上海中信国健）入组对象：一线治疗失败或复发的DLBCL,淋巴肿瘤中心目前承担的临床试验,慢性淋巴细胞白血病及其它 注射用盐酸苯达莫司汀治疗初治CLL的II期多中心研究入组对象：初治CLL 注射用盐酸苯达莫司汀治疗复发难治惰性B细胞淋巴瘤的 II期临床试验入组对象：一线治疗失败或复发的惰性B-NHL 国产I类新药西达本胺片治疗复发/难治皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）和PTCL-u的II期多中心临床研究入组对象：一线治疗失败或复发的CTCL和PTCL-u。,网站http:/lyphoma.org http:/ E-mail: 电话/传真主任办公室：022-2390-9172；传真：022-27218738常规治疗病区（B座8楼）：022-23909035，23909281移植病区（B座8楼）：022-23909282，23909283,我们的联系方式,血液学研究所 中国医学科学院 血 液 病 医 院,欢迎交流和合作！ Tel: 022-23909172, Fax: 022-27218738 E-mail: ,谢谢！,
