1、治疗严重深部真菌感染的金标准,伏立康唑(威凡),伏立康唑(威凡) 治疗严重深部真菌感染的金标准,内容提要 1.化学结构的突破和作用机理 2.药代动力学 3.广谱的抗真菌活性 4.适应症 5.临床疗效 6.安全性和耐受性 7.用法和用量 8.小结,美国19801997年间侵袭性真菌感染死亡率趋势,McNeil MM, et al, Clin Infect Dis 2001;33:641,1981,1986,1991,1996,率/10万人,年度,0.0,0.2,0.6,0.4,伏立康唑,化学结构的突破,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. 伏立康唑说明
2、书。,氟康唑,伏立康唑,化学结构和作用机制,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. 伏立康唑说明书。,氟康唑,作用机制：特异性结合14-固醇去甲基酶，阻断麦角固醇的合成，影响细胞膜的构成和功能，抑制真菌的生长和繁殖，杀灭真菌。,化学结构的突破,加入嘧啶环提高对曲霉菌和念珠菌 CYP45014DM 的活性100倍,提高对曲霉菌 靶酶的亲和力,提高其在体内的抗菌活性,3,3,三唑环4位的N原子是与真菌P450酶上血红素铁相结合的关键活性部分,药代动力学,吸收,口服后迅速且几乎完全吸收 1-2小时达血药浓度峰值(Cmax) 口服生物利用度高 (96%) 可允
3、许静脉口服序贯用药吸收不受胃液PH变化影响应至少在餐前或餐后1小时口服伏立康唑,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. 伏立康唑说明书。,达到稳态浓度,* 体重40kg的成人口服剂量应减半。 伏立康唑说明书。,给予负荷剂量可在1天内使血浆药物水平达到接近稳态浓度 伏立康唑呈非线性药代动力学特性：可观察到体内药物暴露量升高的比例超过给药剂量增加的比例,分布和渗透性,预计稳态时表观分布容积为4.6 L/kg 提示伏立康唑在组织中分布广泛(包括脑脊液)血浆蛋白结合率约为58% 不受肝、肾功能受损影响,伏立康唑说明书。,代谢和排泄,伏立康唑主要通过肝脏细胞色素
4、P450同工酶，CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢 CYP2C19表现出基因多态性多数为存在于血液循环中的N-氧化代谢产物，以及一些微量代谢产物 N-氧化代谢产物对疗效无影响2%的药物以原形从尿液中排出,伏立康唑说明书。,特殊人群的药代动力学,慢性肝脏受损 药物暴露量增加 轻、中度肝硬化患者剂量减半 尚无严重肝硬化患者的药代动力学数据肾脏受损 不影响伏立康唑的暴露量 无需调整口服剂量 肌酐清除率50mL/min者：推荐口服用药,伏立康唑说明书。,儿童 (12 岁) 目前能够确定最佳用药剂量的资料有限年龄和性别 年轻的女性较男性具有更高的药物暴露量 老年男性的药物暴露量高于成年男性
5、对安全性无影响，无需调整剂量,特殊人群的药代动力学,伏立康唑说明书。,环糊精赋形剂,独特的用于抗真菌药静脉制剂赋型剂 硫代丁基醚-环糊精钠(SBECD) 经肾脏排泄 终末半衰期为1.6小时 多剂量给药后无蓄积(肾功能正常者) 肌酐清除率50mL/min的患者可发生蓄积 这些患者应选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊,伏立康唑说明书。,药物相互作用的分类,不需要调整用药监察合用药物的作用并调整其剂量调整伏立康唑或合用药物的剂量并予以监察禁止合用,药物相互作用：禁忌症,伏立康唑说明书。,麦角生物碱类药,伏立康唑可升高此类药物的血药浓度,利福布丁,药物相互作用：双向作用,* 已进行了这些药物的临
6、床药物相互作用研究。 体重40kg的患者可将口服维持剂量从100mg增加到200mg bid。 伏立康唑说明书。,除非经权衡后利大于弊，否则应尽量避免伏立康唑与苯妥英合用,药物相互作用：调整剂量和监测,* 停用伏立康唑时， 应频繁监测环孢素或他克莫司的浓度，必要时可增加用药剂量。 已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。 伏立康唑说明书。,药物相互作用：监测并考虑调整剂量,* 体外已对这些药物的相互作用进行了研究，并由此推断临床上也存在药物相互作用。 尚未进行这些药物的相互作用研究，上述建议是建立在这些药物的药代动力学特性基础之上的。 已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。 伏立康唑说明书。
7、,药物相互作用：无需调整剂量,伏立康唑与下列药物合用时无需调整剂量 甲氰咪胍 地高辛 茚地那韦 大环内酯类抗生素 麦考酚酸 泼尼松龙 雷尼替丁,伏立康唑说明书。,药代动力学小结,口服吸收迅速(1-2小时达Cmax)，口服生物利用度高(96%) 预计分布容积大(4.6 L/kg) 非线性药代动力学特性 经肝脏CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4同工酶代谢 伴有慢性肝脏疾病的患者药物暴露量增加 药物相互作用特征明显,广谱的抗真菌活性,概述,对酵母菌和霉菌均具有抗真菌活性 对多种丝状真菌具有杀菌活性 曲霉菌属(包括对两性霉素B天然耐药的土曲霉菌) 足放线病菌属和镰刀菌属(包括对多烯类抗真菌药，
8、如两性霉素B耐药的临床分离菌株) 对念珠菌属（包括克柔念珠菌和光滑念珠菌）具有强大的抑菌活性,伏立康唑说明书。,对曲霉菌具有强大的杀菌活性 临床分离的曲霉菌菌株的MIC90* (菌株数10的曲霉菌属),MIC90 (g/mL),* 采用NCCLS标准M38-P微量稀释法测定MIC。 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,侵袭性曲霉菌病全球对照研究结果,几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感,Pfaller MA et al J Clin Microbio
9、l. 2003;41:1440-1446.,白色念珠菌(n=916),光滑念珠菌(n=235),近平滑念珠菌(n=198),热带念珠菌(n=150),克柔念珠菌(n=43),葡萄牙念珠菌(n=24),99%,93%,100%,100%,100%,100%,2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示,伏立康唑浓度1g/mL时抑制的菌株数百分比(%),0,20,40,60,80,100,氟康唑耐药念珠菌对伏立康唑的敏感性,0,20,40,60,80,100,57%,0%,79%,13%,0%,57%,98%,2%,2%,白色
10、念珠菌 (n=85),光滑念珠菌 (n=78),克柔念珠菌 (n=60),伏立康唑* 伊曲康唑* 两性霉素 B,敏感率(%),* 采用NCCLS标准M27-A微量稀释法测定。 采用E试验纸条法测定。 敏感性临界浓度标准：伊曲康唑MIC值 0.12 g/mL；伏立康唑和两性霉素B MIC值 1g/mL。 Pfaller MA et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(6):1723-1727.,适应症,侵袭性曲霉菌病 治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症 对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括克柔念珠菌) 由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染 伏
11、立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、可能威胁生命的感染,伏立康唑说明书。,临床疗效,临床疗效数据,侵袭性曲霉菌病 (IA) 曲霉菌病全球对照研究 严重难治性侵袭性念珠菌病 全球念珠菌血症对照研究 作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析 足放线病菌属和镰刀菌属感染 汇总的疗效数据,概述,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,全球最大规模评价伏立康唑作为侵袭性曲霉菌病初始治疗方案的疗效及安全性和耐受性研究 前瞻性、随机、开放、对照研究 全球95个研究中心参加研究 如患者对初始随机治疗(IRT)药物无临床反应或不能耐受
12、，可改用其它市售抗真菌药(OLAT)继续进行治疗 独立的数据审核委员会(DRC)对感染的确定和临床反应等数据进行核定,主要终点指标 第12周时的临床反应总体评价 次要终点指标 初始随机治疗结束时的临床反应总体评价 在全部84天内患者的生存情况 安全性和耐受性,终点指标,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,免疫功能低下 既往治疗剂量下全身应用抗真菌药最长时间不能超过96小时 确诊或拟诊侵袭性曲霉菌病(根据影像学、临床、真菌学指标),Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. Herbrec
13、ht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,重要的入选标准,各组用药和分层情况,* 患者接受至少7天静脉给药后序贯口服伏立康唑治疗(200mg q12h)。 研究者被要求给予患者两性霉素初始随机治疗至少14天。 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,伏立康唑组 两性霉素B组,首个24小时内6 mg/kg q12h x 2次 1.0-1.5 mg/kg/日随后4 mg/kg q12h*,对IRT治疗
14、因IRT毒性 对IRT治疗 因IRT毒性有反应且耐 或对其无反 有反应且耐 或对其无反受者继续使 应者改为 受者继续使 应者改为用伏立康唑 OLAT 用两性霉素B OLAT,所有患者随后分为： 继续使用伏立康唑或两性霉素B治疗 改为其它市售抗真菌药(OLAT)治疗 死亡/终止治疗,基线访视时部分人口学特征,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,* ANC=绝对中性粒细胞计数。 Herbrecht R et al. N Eng J Med. 200
15、2;347(6):408-415.,基线访视时部分人口学特征,基线访视时确定的诊断,* 两治疗组间比较P=0.01。 Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,两性霉素B组患者全部84天的分布情况,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,随机入选两性霉素B组的患者,133,80,40,0,1,21,42,63,84,研究的天数,病例数,2例使用两性霉素B,57例改用OLAT,56例死亡,11例治疗后继续随访,7例终止治疗,120,62例使用伏立康唑,22例改用OLAT,42例死亡,5例终止
16、治疗,13例治疗后继续随访,1,21,42,63,84,研究的天数,144,80,40,0,病例数,120,随机入选伏立康唑组的患者,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,伏立康唑组患者全部84天的分布情况,* 完全或部分有效病例。 Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,53% (76/144),32% (42/133),P 0.0001,有效率*(%) (病例数),伏立康唑组OLAT,两性霉素B组OLAT,第12周时的临床有效率,* 完全或部分有效病例。 Herbrecht R e
17、t al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,54% (77/144),22% (29/133),有效率*(%) (病例数),伏立康唑组,两性霉素B组,初始随机治疗结束时的临床有效率,按不同感染部位和基础疾病分组的临床有效率,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,有效率(%),有效率(%),有效率(%),伏立康唑,两性霉素B,确诊或拟诊病例临床有效率,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,有效率(%),伏立康唑,两性霉素B,早
18、期并持续表现出生存益处,* 采用对数秩和检验统计。 Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,伏立康唑组 两性霉素B组 P =0.02*,研究的天数,71%,58%,生存率 (%),100,80,60,40,20,0,0,14,28,42,56,70,84,13%的 绝对生 存益处,Kaplan-Meier生存曲线,曲霉菌病作为致死原因的比较,两性霉素B组中被判定为曲霉菌病是其致死原因*的患者数超过伏立康唑组两倍多,13% (18/144),29% (38/133),* DRC盲态下在第84天时对患者的死因进行评价。 Data o
19、n file. Pfizer Inc., New York, NY.,曲霉菌病的致死率(%),50,40,30,20,10,0,伏立康唑组OLAT,两性霉素B组OLAT,60,因不能耐受或临床疗效不佳改用OLAT的患者比例,Boucher HW, et al. Poster Presented at 43rd Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 14-17, 2003; Chicago, III. Poster M-964.,P0.00001,改用OLAT患者比例(
20、%),不良事件,* 两性霉素B/OLAT=使用两性霉素作为初始随机治疗或由两性霉素B改为OLAT。阴影部分显示各组发生率较高的不良事件。 差异5%的不良事件。 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,* 两性霉素B/OLAT=使用两性霉素作为初始随机治疗或由两性霉素B改为OLAT。阴影部分显示各组发生率较高的不良事件。 差异5%的不良事件。 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,不良事件,有临床意义的肝功能检查异常,* 不论基线值如何。 两性霉素B改用其它市售抗真菌药。 n=给予研究药物时发生了有临床意义异常
21、的患者数。 N=给予研究药物时至少进行了一次实验室检查的患者总数。 ULN=正常值上限。 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,结论,在第12周终点时，伏立康唑的总体反应有效率明显高于两性霉素B 与两性霉素B相比，伏立康唑在早期并持续表现出生存益处 伏立康唑通常较两性霉素B具有更好的耐受性和安全性,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,2008IDSA侵袭性肺曲霉病治疗指南,临床疗效数据,侵袭性曲霉菌病 (IA) 曲霉菌病全球对照研究 严重难治性侵袭性念珠菌病 全球念珠菌血症对照研究
22、 作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析 足放线病菌属和镰刀菌属感染 汇总的疗效数据,研究概述,全球最大规模的评价伏立康唑作为首选药物治疗非中性粒细胞减少合并念珠菌血症患者的疗效，并与两性霉素B换用氟康唑方案进行比较的研究 前瞻性、随机、开放、对照临床研究 422例患者按2:1随机入选伏立康唑组或两性霉素B换用氟康唑组,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,用药方案,伏立康唑静脉滴注 3mg/kg q12h 伏立康唑口服6mg/kg q12h 24小时 3天 200mg bid两性霉素B静脉滴注 口服或静脉滴注氟康唑 0.7-1.0mg/kg
23、 qd 最长7天，最短3天 400mg/日(除非致病念珠菌可能对氟康唑耐药) 两组平均疗程为15天 伏立康唑组范围为1-57天 两性霉素B换用氟康唑组范围为1-66天,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,基线访视时致病念珠菌分布情况,全部370例患者中，57%的感染由非白色念珠菌引起 伏立康唑组超过一半患者由非白色念珠菌感染所致,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,治疗结束后(EOT)第12周时DRC评价的临床有效率比较,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,
24、有效率(%),治疗结束后(EOT)研究者评价的临床有效率比较,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,有效率(%),对基线访视时不同致病念珠菌，DRC评价的临床有效率比较,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,有效率(%),伏立康唑可快速清除血流中的念珠菌,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,血培养阳性的可能性,时间（天）,临床疗效数据,侵袭性曲霉菌病 (IA) 曲霉菌病全球对照研究 严重难治性侵袭性念珠菌病 全球念珠菌血症对照研究 作为补救用药治疗难治性侵袭性念
25、珠菌感染汇总分析 足放线病菌属和镰刀菌属感染 汇总的疗效数据,患者特征,* 还包括不能耐受其它抗真菌治疗的患者。 Perfect JR et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1122-1131.,49例接受补救治疗患者的汇总分析 多数患者为难治性*感染(此前经抗真菌治疗7天且证实无效) 全部患者为念珠菌血症 (n=21)，播散性念珠菌感染(n=11)或其它侵袭性念珠菌病(n=17) 常见基础疾病包括：癌症(特别是血液系统恶性肿瘤)和实体器官移植,对各种感染类型的有效率,* 包括完全或部分有效病例 Perfect JR et al. Clin Infect Dis. 2
26、003;36:1122-1131.,总体有效率*为55% (27/49),对不同念珠菌感染病例的有效率,白色念珠菌,克柔念珠菌,光滑念珠菌,热带念珠菌,6/12,2/8,2/4,3/4,3/3,近平滑念珠菌,有效率(%),Perfect JR et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1122-1131.,临床疗效数据,侵袭性曲霉菌病 (IA) 曲霉菌病全球对照研究 严重难治性侵袭性念珠菌病 全球念珠菌血症对照研究 作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析 足放线病菌属和镰刀菌属感染 汇总的疗效数据,伏立康唑治疗足放线病菌属和镰刀菌属感染的有效率(汇总分析),Dat
27、a on file. Pfizer Inc., New York, NY.,临床用药经验总结,伏立康唑治疗急性侵袭性曲霉菌病，与两性霉素B相比具有更好的生存益处和总体临床反应 伏立康唑治疗非中性粒细胞减少合并念珠菌血症患者的疗效以及清除念珠菌的速率和效果，与两性霉素B换用氟康唑方案相当 伏立康唑可有效治疗难治性侵袭性念珠菌感染 伏立康唑可有效治疗足放线病菌属和镰刀菌属感染,临床安全性和耐受性,患者总体暴露的药量*,* 包括全部治疗性临床试验和补救用药项目的患者。 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,用药人群安全性评价的复杂性,特性不同的安全性人群
28、血液系统恶性肿瘤 合并食道念珠菌病和难治性真菌感染的HIV阳性者 合并念珠菌血症或曲霉菌病的非中性粒细胞减少患者 伏立康唑可静脉/口服使用，且用药时间长 561例患者用药时间12周 136例患者用药时间6个月,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,安全性概述,临床试验中报导最多的(任何原因)不良事件(N=1493)： 视觉障碍* 、发热、皮疹、呕吐、恶心、腹泻、头痛、脓毒血症、周围性水肿、腹痛、呼吸系统疾病、急性肾功能衰竭和幻觉 最常见导致停药的药物相关性不良事件： 肝酶升高、皮疹和视觉障碍,* 包括视力改变/增强、视力模糊、色觉改变和畏光等。 伏立
29、康唑说明书。,安全性概述,所有原因引起的最常见(1/10)不良事件：,视觉障碍 发热 皮疹 呕吐 恶心,腹泻 头痛 周围性水肿 腹痛,根据国际标准分类：,很常见：1/10 常见：1/100,少见：1/1000 罕见：1/1000,伏立康唑说明书。,不期望出现的药物作用-所有原因(1),不期望出现的药物作用-所有原因(2),不期望出现的药物作用-所有原因(3),安全性课题,视觉障碍 肝脏不良事件 皮肤反应,视觉障碍,* 尚不明确伏立康唑持续用药超过28天后对视觉功能的影响。 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. 伏立康唑说明书。,在临床试验中，约有30
30、%的患者经历了视觉障碍： 视力改变/增强 视力模糊 色觉改变 畏光 视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或用药剂量有关 在健康志愿者研究中，视觉障碍多发生于用药后(静脉/口服)平均约30分钟内，且历时约30分钟(中位数)* 对视觉的影响通常轻微，由此导致患者的停药率1%,肝脏不良事件,临床试验中13.4%接受伏立康唑治疗的患者发生了有明显临床意义的转氨酶异常 可能与用药剂量和/或血药浓度较高有关 大多数肝功能指标异常者在用药期间无需调整剂量、或在调整剂量后/停药后可恢复正常 仅有少数合并严重基础疾病的患者在应用伏立康唑期间发生了严重的肝脏反应 包括临床性肝炎、胆汁郁积和暴发性肝功能衰竭(包括可致死
31、的肝功能衰竭) 常规监测肝功能 如果出现明显的肝脏损害，应考虑停药,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. 伏立康唑说明书。,皮肤反应,在临床试验中，常见 多数为轻、中度 有报告可出现光敏反应，尤其是在长期用药过程中 患者在使用伏立康唑期间应避免日光照射,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. 伏立康唑说明书。,患者用药信息,应建议患者： 伏立康唑片应至少在餐前或餐后1小时服用 伏立康唑可引起视物模糊或令人不适的光敏反应 当受到药物影响时，应避免驾驶或操作任何工具 使用伏立康唑期间应避免日光照射,伏立康唑说明书
32、。,用法和用量,成人用药,* 体重40kg的成人口服剂量应减半。 伏立康唑说明书。,儿童用药,伏立康唑在12岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立 在治疗性研究中，12-18岁患者给予维持剂量4mg/kg q12h，55患者有效,用法,伏立康唑片剂至少应在餐前或餐后1小时服用 伏立康唑静脉滴注前应予溶解和稀释 静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，滴注时间须1至2小时以上 禁止静脉推注给药,伏立康唑说明书。,静脉注射剂的配伍禁忌,禁止与其它药物，包括胃肠外营养剂在同一根输液管道或插管中滴注 禁止与4.2%碳酸氢钠配伍静脉滴注 禁止与血制品或任何电解质补充剂同时静脉滴注,Data on file
33、. Pfizer Inc., New York, NY. 伏立康唑说明书。,肝功能受损患者用药,急性肝功能异常(谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高) 无需调整剂量 监测肝功能进一步升高 轻、中度肝硬化(Child-Pugh A 和 B) 使用标准负荷剂量 维持剂量应减半 严重肝硬化(Child-Pugh C)尚未研究 仅在权衡利弊后使用 严密监测药物毒性,伏立康唑说明书。,肾功能受损患者用药,口服用药： 轻至重度肾功能受损患者无需调整剂量 静脉用药： 中、重度肾功能受损(肌酐清除率50ml/min)患者可能发生赋形剂SBECD蓄积 利大于弊时方可静脉给药 必须严密监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改
34、为口服给药,伏立康唑说明书。,伏立康唑在国内上市的剂型,威凡(伏立康唑)可溶解的注射用无菌粉末 白色冻干粉剂 正常情况下内含200mg伏立康唑 每支为30mL透明玻璃小瓶包装 威凡(伏立康唑)片剂 薄膜衣片 200mg/片，10片/盒,伏立康唑说明书。,“标准”的抗真菌药应满足的条件,经前瞻性、随机对照临床试验证实疗效确切 有方便的静脉和口服两种剂型供临床使用 口服制剂的生物利用度高 毒性低 半衰期长，患者依从性明显改善 药代动力学特点明确 药物在中枢神经系统中的浓度高 药物相互作用少 费用相对低廉,新型广谱三唑类抗真菌药，体外对酵母菌和霉菌具有强大活性 治疗侵袭性曲霉菌病较两性霉素B具有更好的生存益处和疗效 治疗念珠菌血症的的整体效果与两性霉素B换用氟康唑方案相当 可接受的总体安全性和耐受性 通常较两性霉素B安全性和耐受性更佳 可处理的药物相互作用 静脉和口服两种剂型，方便患者长期持续用药 组织分布广泛，可有效穿透血脑屏障,伏立康唑(威凡) 治疗严重深部真菌感染的金标准,
