1、,帕金森病Parkinson disease, PD,运动障碍疾病,Movement Disorders,概 述,肌张力增高-运动减少综合征特征: 静止性震颤运动迟缓肌强直肌张力降低-运动过多综合征特征: 异常不自主运动,运动障碍疾病(movement disorder)即锥体外系统 病(extraparamidial disease)随意运动迟缓、不自主运动、 肌张力异常、姿势步态障碍等运动症状 一般无瘫痪，无感觉和共济运动障碍病变部位为基底核,两类临床综合征,基底核：尾状核、壳核、 苍白球、丘脑底核和黑质大脑皮质-基底核- 丘脑大脑皮质环路尾状核和壳核还接受 黑质致密部发出的 多巴胺能纤维
2、的投射黑质-纹状体多巴胺能通路 病变导致基底核输出增加 皮质运动过度抑制纹状体和丘脑底核病变 不自主运动,基底节 3个主要神经环路,皮质-皮质环路: 大脑皮质尾状核壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质,黑质-纹状体环路: 黑质与尾状核&壳核间往返联系纤维,纹状体-苍白球环路: 尾状核壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球,基底节神经联系环路,图11-1 基底节的基本神经元环路,第一节 帕金森病 Parkinson disease, PD,帕金森病(Parkinson disease, PD)- 震颤麻痹(paralysis agitans)中老年常见的神经系统变性疾病,临床特征: 静止性震颤 运动迟缓 肌强直
3、 姿势平衡障碍,概念,病理特征: 黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失,Monograph by James Parkinson (1817),Parkinson(1817)首先描述,AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY (Paralysis Agitans),65岁以上人群患病率1 700/10万,两性患病率无显著差异，男性略多于女性,发病年龄平均55岁,流行病学,随年龄患病率增高,流行病学: 长期接触杀虫剂除草剂某些工业化学品 与PD发病有关,1.
4、环境因素,抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物)活性,PD模型: 用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型,病因&发病机制,ATP 自由基,DA神经元变性,环境神经毒素,MPTP在脑内经单胺氧化酶B（MAO-B）催化强毒性的MPP+ ，后者被多巴胺转运体选择性摄入黑质多巴胺能神经元内，导致神经元变性、丢失。,病因&发病机制,2. 遗传因素,病因&发病机制,3. 神经系统老化,30岁后随着年龄增长黑质DA能神经元减少酪氨酸羟化酶(TH)活性下降多巴脱羧酶(DDC)活性下降纹状体DA递质水平减少,生理性DA神经元退变, 是PD的促发因素,病
5、因&发病机制,黑质DA能神经元死亡,多因素交互作用,遗传因素,环境因素,临床症状,生理老化,自由基 线粒体功能衰竭 钙超载 兴奋氨基酸 细胞凋亡,其他受累脑区脑干中缝核迷走神经背核,病理,病变部位黑质蓝斑,基本病变,黑质多巴胺能神经元及其他（蓝斑）含色素的神经元大量变性丢失，黑质致密区最严重(50%以上)。,残留的神经元胞质内出现嗜酸性包涵体Lewy体，即路易小体,黑质纹状体神经递质系统,生化改变,PD: 黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(80%),病理生理基础,DA,ACh功能相对亢进,肌张力, 运动,神经生化改变与症状成正比,黑质-纹状体通路 的DA递质代谢,左旋酪氨酸,酪氨酸羟化酶TH
6、,多巴脱羧酶DDC,COMT、MAO-B,生化病理,L-DOPA,DA,高香草酸（HVA）,DDC,TH,DA,PD的生化改变,生化病理,Arvid Carlsson 发现DA信号转导功能 及在控制运动中的作用 获得2000年诺贝尔医学奖,病理,含色素的黑质致密部DA能神经元变性缺失,正常脑,PD 脑,多在60岁后发病, 40岁以前发病相对少见,起病隐袭, 缓慢进展,临床表现,运动症状: 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势障碍,症状不对称 11,拇指与食指“搓丸样”动作 (pill-rolling), 46Hz,静止性震颤,临床表现,1. 静止性震颤(static tremor),常为首发症状
7、，自一侧上肢远端开始, 不对称,静止性震颤特点: 安静时出现, 随意运动减轻 紧张时加剧, 入睡后消失,临床表现,70岁以上发病 者, 可不出现震颤,部分患者可合 并姿势性震颤,1. 静止性震颤(static tremor),姿势性震颤,铅管样强直(lead-pipe rigidity)屈肌&伸肌均受累, 被动运动关节阻力始终增高, 似弯曲软铅管,临床表现,2. 肌强直(rigidity),特点: 被动运动关节时阻力增高,铅管样强直,齿轮样强直(cogwheel rigidity)肌强直静止性震颤, 均匀阻力有断续停顿, 似转动齿轮,临床表现,2. 肌强直(rigidity),齿轮样强直,与锥
8、体束受损导致的肌张力增高或痉挛 (spasticity, 折刀样强直)鉴别,折刀样强直 被动运动关节时, 开始阻力明显, 随后迅速减弱, 如开水果刀样 常伴腱反射亢进&病理征,临床表现,2. 肌强直(rigidity),折刀样强直,面具脸(masked face)面容呆板、 双眼凝视, 瞬目减少,临床表现,3. 运动迟缓(bradykinesia),语速变慢、语音低调 小写征,随意运动减少、缓慢、笨拙,手指精细动作困难&僵住,临床表现,3. 运动迟缓(bradykinesia),小写症(micrographia),步态:早期: 下肢拖曳(freezing), 上肢摆动消失后期: 小步态, 启动
9、困难, 慌张步态 (festination),姿势: 站-屈曲体姿,临床表现,4. 姿势&步态异常,转弯时躯干僵硬, 用连续小步使躯干与头部一起转动,自坐位卧位起立困难行走中全身僵住，不能动弹（冻结现象）行走时小步前冲(慌张步态 festination gait),临床表现,4. 姿势障碍,慌张步态,感觉障碍：早期可出现嗅觉减退或睡眠障碍,临床表现,非运动症状,可伴有不安腿综合症,可先于运动症状而发生,精神障碍：抑郁、焦虑。晚期认知功能障碍乃至痴呆，视幻觉多见,临床表现,非运动症状,自主神经功能障碍: 多汗顽固性便秘、溢脂性皮炎。后期可出现性功能减退、排尿障碍&体位性低血压,CTMRI检查无特
10、征性所见，PET或SPECT检查有辅助诊断价值。早期可显示脑内DAT（多巴胺转运体）功能显著 , DA递质合成, 可早期诊断&病情监测,辅助检查,其他:嗅觉测试、经颅超声,血&CSF常规检查无异常,检测CSF高香草酸HVA,PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低,基线,22月,34月,46月,125I-CIT 示踪DA转运体PET成像,辅助检查,1. PD临床诊断标准,诊断&鉴别诊断,必备运动迟缓至少具备以下1项：静止性震颤姿势平衡障碍肌强直,中老年发病, 缓慢进展性病程,偏侧起病左旋多巴治疗敏感,(2) 变性(遗传性)帕金森综合征,(3) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(4)
11、 特发性震颤,(5) 抑郁症,(1) (继发性)帕金森综合征,弥散性路易体病(DLBD)肝豆状核变性(WD)亨廷顿舞蹈病(HD),多系统萎缩(MSA)进行性核上性麻痹(PSP)皮质基底节变性(CBGD),(1) (继发性)帕金森综合征,病因明确, 例如:脑外伤脑卒中病毒性脑炎药物重金属& CO中毒（迟发性脑病）,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(2) 变性(遗传性)帕金森综合征,6080岁多见临床特征: 痴呆幻觉帕金森综合征运动障碍, 痴呆出现早, 进展迅速, 可有肌阵挛对左旋多巴反应不佳, 对副作用极敏感,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) 常染色体显性遗传路易小体病,(2) 变性(遗传性
12、)帕金森综合征,可引起帕金森综合征 青少年发病, 一侧或两侧上肢粗大震颤, 随意运动加重, 静止减轻, 有肌强直动作缓慢或不自主运动 肝损害&角膜K-F环 血清铜铜蓝蛋白铜氧化酶活性, 尿铜肝铜 CT见双侧豆状核低密度灶，MRI见T1低信号T2高信号,2) 肝豆状核变性 (Wilson disease, WD),遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和基底核变性疾病,286页 绿褐色或金褐色,(2) 变性(遗传性)帕金森综合征,舞蹈-手足徐动样不自主运动如运动障碍以肌强直运动减少为主, 易误诊PD家族史(常染色体显性遗传)伴痴呆精神症状可鉴别遗传学检查(HD基因 4p16.3)可确诊,诊断&鉴别诊断,2
13、. 鉴别诊断,3) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD),临床症状体征:锥体外系锥体系小脑自主神经,1) 多系统萎缩(Multiple system atrophy, MSA),主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统左旋多巴治疗不敏感,根据临床&病理分为:纹状体黑质变性(SND)Shy-Drager综合征(SDS)橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),(3) 帕金森叠加综合征,2. 鉴别诊断,1) MSA: 纹状体黑质变性(SND),病理改变: 累及尾状核壳核苍白球,临床特征运动迟缓&肌强直, 震颤不明显可有锥体系小脑&自主神经症状,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2
14、. 鉴别诊断,1) MSA: Shy-Drager综合征(SDS),临床特征: 自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍排尿障碍,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),临床特征: 小脑锥体系症状突出MRI显示: 小脑&脑干萎缩,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,2) 进行性核上性麻痹(PSP),临床特征:核上性眼肌麻痹(垂直凝视不能)常伴额颞痴呆/假性球麻痹构音障碍&锥体束征对左旋多巴反应差,(3) 帕金森叠加综合征,CT/MRI特征: 脑干上部萎缩,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,发病年龄早, 姿势性或
15、动作性震颤, 常影响头部 引起点头或摇晃, 无肌强直&运动迟缓饮酒&服心得安震颤显著减轻约1/3的患者有家族史,(4) 特发性震颤,2. 鉴别诊断,(5) 抑郁症,可伴表情贫乏言语单调自主运动减少, 与PD相 似, 二者常在同一患者并存无肌强直&震颤抗抑郁药试验治疗有效,2. 鉴别诊断,2. 手术及干细胞治疗,3. 中医、康复及心理治疗,1. 药物治疗,早期,中期,晚期,保护性治疗,症状性治疗,治疗,治疗不能仅顾眼前，不考虑将来。,现治疗只能改善症状，不能有效阻止病情发展，更无法治愈。,药物治疗首选，手术治疗补充,治疗,治疗原则,强调个体化特点，减少药物副作用,有效改善症状，提高生活质量为目标
16、,坚持剂量滴定、以最小剂量达到满意效果,治疗,用药原则,PD药物治疗作用位点,1. 药物治疗,治疗,司来吉兰雷沙吉兰,延缓疾病的发展改善患者的症状用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用),抑制神经元内DA降解, 增加脑内DA含量,1. 保护性治疗,单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂,药物治疗,促进DA释放 (金刚烷胺),L-Dopa替代 (L-Dopa),DA受体激动 (溴隐亭),抗ACh (苯海索),拟DA,对症治疗, 恢复DA-ACh平衡,L-Dopa增效剂 (恩托可朋),治疗,症状性治疗 早期帕金森病,小于65岁患者，且不伴智能减退,大于65岁患者，或伴智能减退,首选药物原则,何
17、时开始用药,治疗,副作用: 青光眼前列腺肥大禁用 口干视物模糊便秘排尿困难严重可有幻觉妄想, 可加重认知障碍,对震颤明显且年轻患者，老年人慎用,苯海索 12mg, 3次/d, p.o,(1) 抗胆碱能药,治疗药物,50-100mg, 2-3次/d, p.o,副作用: 不安意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常慎用: 肾功能不全癫痫严重胃溃疡肝病禁用: 哺乳期妇女,治疗药物,(2) 金刚烷胺(amantadine),改善运动减少强直&震颤等, 适于早期轻症患者,目前治疗本病最基本、最有效药物,替代机制: 外源性多巴胺前体(L-Dopa)透过血脑屏障(BBB)DA能神经元摄取&脱羧DA,(3) 复方
18、左旋多巴：L-Dopa+苄丝肼、L-Dopa+卡比多巴,对运动迟缓&肌强直疗效好可改善PD病人所有临床症状,标准片、控释片、水溶片,治疗药物,小剂量开始: 62.5-125mg, 23次/d根据病情 缓慢加量至疗效满意和不出现不良反应,(3) 复方左旋多巴,禁用: 闭角型青光眼、精神病慎用: 活动性消化道溃疡,周围性副作用： 恶心呕吐体位性低血压, 偶有心律失常,中枢性副作用: 运动症状波动异动症精神症状,DA替代药物-副作用,目前大多推崇非麦角类DA激动剂为首选药物尤其年轻PD患者病情初期,治疗药物,(4) DA受体激动剂,非麦角类DA激动剂：吡贝地尔缓释片、普拉克索,司来吉兰雷沙吉兰,胃溃
19、疡慎用 禁与5-羟色胺再摄取抑制剂合用（氟西汀）,与复方左旋多巴合用可增加疗效,治疗药物,(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂,增加脑内DA含量机制 抑制L-Dopa在外周代谢 加速通过血脑屏障 阻止胶质细胞内DA降解,增强Madopar疗效减少症状波动单独使用无效,治疗药物,(6) 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂,恩他卡朋(entacapone),托卡朋(tolcapone),症状性治疗 中期帕金森病,增加复方左旋多巴剂量或添加其他,添加复方左旋多巴,治疗,症状性治疗 晚期帕金森病,处理伴发运动并发症和非运动症状,继续力求改善运动症状,治疗,运动并发症,剂峰异动症,双相异动症,
20、肌张力障碍,症状波动：剂末现象、“开-关”现象,异动症,治疗,治疗增加每日服药次数增加每次服药剂量用缓释剂或加辅助药,剂末现象(疗效减退),症状波动(motor fluctuation),表现每次用药有效时间出现运动功能下降用药后又改善, “开-关 ” (on-off)现象,表现:症状在突然缓解（“开期”）与加重(“关期”)之间波动开期常伴异动症多见晚期患者，处理困难,治疗可试用长效DA受体激动剂,症状波动(motor fluctuation),1) 感觉障碍,(2) 非运动症状,2) 自主神经功能障碍：最常见便秘,3) 精神障碍,变性疾病, 无根治方法早期患者: 合理的DA治疗, 可维持数年工作&生活自理能力晚期患者: 全身僵直, 卧床不起,常见的死因：肺炎、骨折等并发症,预后,祝同学们健康快乐！,
