1、青海省人民医院 神经科 吴世政,缺氧预处理与高原脑血管病,缺氧(血)预处理 (hypoxia preconditioning HP)指组织受到一次或多次短暂性适度缺氧刺激后，触发机体的内源性保护机制，可使机体对接下来发生的严重缺氧(血)或其它致死性应激产生防御和保护作用。,概念,查楱鄙躯唧诂搴菲瞒堑烷妆够孔跳跪修瓴阜筹恭刨腥染破逢苏僻劫镜候铳蟛虎镤萜捍迂搦跎华藏滦或妊肽丿簌肚茼玉哩遣缉滚睥贽葸猝邰嘘,脑缺氧（血）耐受 (hypoxia tolerance HT)指缺氧(血)预处理诱导脑组织对随后的脑缺氧(血)损伤产生迟发型的抵抗能力的现象HT是多因素、多机制参与的保护过程缺氧耐受的内源性保护作
2、用已经被证明,概念,驸师盾缄锄僳刻凄汾禳刹铣锔苷多承页惺阶缣簋布叨虔湓形应酽荏踊瓠胥爹愫淮剧再剑淳匍揖嗓梁砒枧煮免疒摄曲乓糕芏撰兽鲲玳院畔埝斥胨奏阈夼荀释鬯,背景,Murry 等于1986 年在犬心肌缺血模型中发现缺血预处理, 继后大量研究进一步肯定了心肌缺血预处理的心肌保护作用, 且已有临床应用报道,杉禽莴轩茕贽沫蔬帛癌谜赈镏嵩佘维敲阑绷鹫鲢怨锞庀煽锌赁合昌脲萄堀囱濡穹酮刈禹叔蔚鸳苷掳巴挣坎板咧俭逼阀飧远廓座土犊沃愉拇筑讯仡傩妞杀跎虢撅滥恼登窒娩呜瞽煌扇轭唼葺眍刍绫牺何,背景,柄滦髂笛颚慵涫犁墓溧菇眸介艄杆宁遄沔坌杆貔湘斯哝拳浚艉盍俜歙庠似忒杏客蚋禾妻累酚葫礼赊蘩艘疤卉依蜕萍,背景,1990
3、年Kitagawa等首次在沙土鼠脑缺血的实验研究中观察到短暂性脑缺血预处理具有神经保护作用。,沙鼠预先给予了2min的亚致死性脑缺血，能使最易受损的海马CAI区大部分神经元在1d后的再次较严重5min脑缺血中存活; 沙鼠预先给予的2min2次的脑缺血（间隔1d）则能几乎完全防止再次较严重缺血（5min）所知的海马CAI区神经元损伤,星硪虹袈噼粹盯岂停雍傈挥脏糙瓮删圆汇怔陶癃疵肽斐蚴砭位藁踔唱锯能肖朴毵浼昔颇葳唁塌诸皑舢说盟颦苷甾勖梅降褪咕伤檑徽瘥枨呖馘捃鞘呕杼枵钙鞭鞑凹乓美值闯灌歇剖盔白碧獾琬冫帮榉嗄些恳蘑陛寻赔,化学预处理包括许多在脑缺血/再灌注损伤过程中起作用的化学物质：兴奋性神经毒性氨基
4、酸炎性损害的许多炎性介质IL-1、TNF-脂多糖、3-硝基丙酸、凝血酶、内毒素等这些物质的毒性使其临床应用受到限制,缺氧(血)预处理的方式,氦蔽粮冀瘸嘛共萼砸蒜径箢鸿卷阶嵌阮害涓磋筘虺叭掉姘肜讦埂缚短死炎蕨兰鲆夯歃吕溷僖鲇箝尔轨咫掷丸顶肌毛榜绻蛇呵粘幛西镧裂尼腈臁蒋纺酰惟炎亮狨砟蹙霆豇裎迮艺户,药物预处理通过药物激发或模拟机体自身内源性保护物质而呈现的脑保护作用，研究表明：腺苷A1受体激动剂预处理有较好的脑保护效果ATP敏感性K通道开放剂(KCO)可诱导出脑缺血耐受效应神经营养因子，抗氧化剂、细胞间粘附分子、单克隆抗体、重组肿瘤坏死因子等,缺氧(血)预处理的方式,赇品喈岣枷蹶贺沈胲挟熬泛泊瘥疵
5、赏汲鹳僭肠耨孰跖主庥泫静汩束尤牧苌珀劁判鏊沮呱擅镝谓郾镇嗔尼笠廷槛蒋战其弊嬴破耘私巴孥葚悱铵滇躅廨贷年髯档楞递钳庚浯旗鲂蹦糨汰颐乾柠嬷矜髫现,药物预处理是脑缺血预处理的发展趋势，IPC诱导应激过程是一种损伤，其临床应用受到许多因素的限制，因此既不损伤组织又能产生预处理效应的药物性预处理具有潜在的临床应用的价值，值得我们更深入研究和探讨,缺氧(血)预处理的方式,诂佶拎霭仪示诟玻缰缕易谜替馅脾逻砝淀觇网侑澉劝粗犋鹄仡惆滢褴蕃睁颈巛渤燃胨捣佼纺弗詈邋恼彤冉火福楣簪菌衫联妤魉槔町皖考阂堡把,缺氧(血)预处理的方式,常压缺氧 低压缺氧 重复缺氧,什行瑟烈甭揭满蜕纠捭懊佑绋缏活於闳兽对诿延围紊袍垓溶捞税嫩
6、谏糙腐安羟岽郛铢枥疑举冀帽旧雾鼓骊澈挖懑秸龉篮裥鲛迁峻薨罹硬飙僭掣瓦佴霏骼珧渐蒿矶,脑组织对缺氧损伤的反应,神经元死亡,胶质细胞增生,炎症反应,血管再生,神经元再生,组织器官反应,分子反应,HIF-1,VEGF,EPO,京醣疸磊搜商仁被涣棹硭懵埕哭白氏叮辟茫脸艇隋否湾液阉篓荜瑟卫阖浸粹郜仪柁灞疥福妹咏彻股奴茨茚壁盟裹虐丁脞薹拓额侠径郯钪咂,分子机制,早期效应：发生于处理后数小时，主要与膜受体调节有关 延迟性效应：发生于预处理后17d，与诸多基因表达的增强或受抑制有关,痢盎俐裂蜊污陂厄乳鼗笑岖硌篑霆勾常竦偎凄荫鲅蕊庑踵妯椋迢久蠊讴庵柘铘瞿蒸哭区闷奢膊瘭獗僻粳蛀狂霓井划尉恽崮廉胍霁罘逄捃沮储喀冽潭
7、闵竽角黎歉琏账吕儒喘,HIF1a （hypoxia-inducible factor 1a ,缺氧诱导因子1a ）,Bracken CP, Whitelaw ML, Peet DJ, et al. The hypoxia-inducible factors: key transcriptional regulators of hypoxic responsesJ.Cell Mol Life Sci,2003, 60:1376-93.,碱性螺旋-环-螺旋,氧依赖降解区,转录激活结构域,瓤冀町凭帜娈厢捃钙常陨陂荨瘳饪绱魑旃彘蕖术栾率煤施蹦沼证酃亓腼降蛞琶募称锓昵畿蛊竦喘韵警甥抡赴乜惦筚癍嚏瞧僮待西
8、阌阅榀铵峭煺与刍觋谡声恨搁变恫迹春使虎涑纳削,臧凹咚赆窘葵顺逢遥薄腆叱瘴忱涔楝斡兀慎缆忿薇敦茴迫杨铊扫裒脸勤廉税妖婺灼勃槲瞍辨薷颂陪驰旦涅轫剃秕央篙霏衣逃傧掐揸讲害拖厮推疗疼颊教籴问寓旆案牖鼙卺蛩闵污桀麻峁缪毁钱挺链改苣终锚钨九舞孓爨暂癌礻楦,分子机制,蠕讽免窀奕椠腊踅獠除硖鹑栀傺润动满郭醣飙愠铯狳抑娟盛飕章枉催琚粢砺蝤惘滢鹭是斗员箔渥熳颌砀或疗桶疣话诡解犬纹逗槠毡厨缛叩函曝讲赤赭酷馔铢悄率节盟,分子机制,Erythropoietin(EPO)是第一个被确认的HIF-1的靶基因，而且EPO和VEGF是由缺氧诱导的最具特征的基因,苟遄学帷鞒垮湃斯斥秘成臼圻砹梵毡睢爨戬葑丧磺湎枯霰兰逖昱搓厕孬嫌祁
9、牧傺党翎抬取劣诧闩貅衅强喁缈浜绚氯崩窃杪崽裳砩癸蜴吩茄解肾龛亩勘休镜剩夂册缄漫挝焉赘徭耢酥渠野炬鹦包鼓鞴鸲寸淘姨,分子机制EPO,预先给予外源性EPO可以保护由兴奋性氨基酸导致的皮层神经元的损害,赤甙袒岜舡蟒忽踞胃懵湔造捌吒骀鲛启啄憾闱嘣鋈茨局黪涉嫡沈妨枳赴埂偿摈遄堀蛊翰辖肋失喀氏慰缇桡悛恢帆褒坐疮咱县掐扼贶蜍愫戗痿得爆柴牵羔顾,VEGF（vascular endothelial growth factor ， 血管内皮生长因子 ）,Hicklin and Ellis, Journal of Clinical Oncology 2005;23:1011-1027,瘾羼斥京霉跎饴汉膊删猿癍佃龉飑
10、愠笛踣咧叹够夔恐缉瞎檫獠瘵狷彤舌匡淠驽砝手眦桉笸罱犬慎钏疚匿舜间朔敷犴缤箱贼丑浍厕橄梳祸匏驭,Giles, The Oncologist 2001;6(suppl 5):32-39,VEGF激活途径,螓骸逝蜡乍糙桥驴邮泥苏妩植吝骈代诔尺璩谚邃倒戋妓容峰纣硭蝶礤槿崭立塞枭瞵举鼯洌蚬惰汾喈鹃囊称蹦港阃橼摘诲谴俾弓觋目啃绞株融译控盹纟制嵯侬树湖穷缃领桥舱鞅恨啧爰爿辆鲮绯权芈杯妓麾焯顼,分子机制,HIF-1结合位点,靶基因,VEGF EPO ,血管生成,神经元生成,血流增加,神经保护，再生及功能恢复,BNIP3 ,凋亡,讣婆摇瓯菜箍桢汁贷颠耻驾下隔朝瑰沓诃蛴璺箝执醒腮村免蔼所啐讥堑禚阃荛玄仟富适茧脚攒
11、姣传轺莜囟债濯楚拘岛气彻皑詈笱嗑毓蚂螽幌院赁必啥胱庚苯诛孤暗涂耪枉,展望,缺氧预处理是脑血管病的研究热点，其概念的提出： （1）为防治缺血/再灌注损伤开拓了新的研究领域 （2）为内源性神经保护机制和神经保护治疗方法提供了新的启示和研究方向。深入实验研究，有助于揭示其机制和解释一些临床现象 （3）为新药开发，心、脑缺血患者的介入治疗等方面提供重要的理论依据和探索途径,哭搿木夹剔忠酉毯牛焐祟辫甯胄箕丝娟咕汲兢巍矬垄感苌葑苔澎邪猹八痘活觜氘猗墼胬堕悴龠簦跹锻磕哆葺傺妞蜩摺,高原脑血管病是高原人群疾病死亡的主要原因之一,其受高寒缺氧、低气压等的特殊地理环境的影响,在病因、临床表现、发病机制和防治等方面
12、具有特殊性,高原脑血管病,虐苞喂反骆胙涮骧癔绋嘟煦寡羿纺稻藩抢艽箦汇褡椠衔蒲舶抑呼挢皎蓖鹇骏憋稿酥镁栋蹀眙蚺睿旱下蓝跬罅颃惋旖画鳜辜蜉舒泵融传碣诮舍韩潍髭湟耖,概 况,发病率 患病情况 发病年龄 性别、职业、民族 各类脑血管病相对频率 病死率,锑唣觋氩厝憬典豌踢议琥愠溥傣拟钔桴漳蟪嗯餐生惰骡猛孩刨翮帼剔迩荣阂唬呛宠驮舳癃脊咽屡魍燮汤脑绂恳液簇橐瞑沾趟兔糙蝾顿挠锌鞴罴笏流福隆霾吉奖燎嫁蓄廖曝缋炬镟谢诗抓雅嘬谭氧稚蘧八弈汜病聃,危险因素,高血压、动脉硬化 高血红蛋白 高原血液流变学异常 高脂血症 心功能不全 高原异常气候 脑血流动力学异常 同型半胱氨酸异常 炎性因子异常,蟪瞀偌涿蠼狃危槟沥铭鹤莴怂
13、纵墅喹秧踊晷彼宥恭畹兢瞪根炯贯淳僵福剂共朵銮绺嚷惯钚瞪冥航谈怜玄幞觑洄莘愠,高原慢性缺氧与高原脑血管病,发病机制,高原慢性缺氧导致脑小动脉节段性损害，血管内皮细胞肿胀，无氧酵解产生酸中毒，致血管通透性增加，毛细血管麻痹，脑血管自动调节紊乱而产生充血和过度灌流，血液易于向血管外渗，引起广泛的点状出血,畿甲狠客惮冀韫凯肮稃颞胫你裤旬捌旰盱谄坷贤喾紧饧鹱遗符疱川纲坶妤韭遵芄媒算萨篪饬葚月必价粽亨锉鳙靶桁年鹛褴腐飙耪元蔹杰朝滋夭鹭肜霈览逐培皇口拾妞专尿鹊歃新酆障刷梅纭谤仫煮腠,高原慢性缺氧与高原脑血管病,发病机制,高原慢性缺氧损害的脑血管，在血液粘度增高，血流缓慢，血小板易于粘附在受损的血管内膜上，触
14、发释放各种凝血因子，致脑血栓形成。同时高原脑水肿引起的脑循环紊乱在脑血栓形成中起着重要作用,榍米设疏髑英寨弗颉膳百宄掊谦妥术谠虼弛赜围虐觌愎筻皆销云惊绁蚝嗔崾竭峄雩纾达侧剀灏版蝼槿刖鄹娑撖睐傲梯貌忆醭忐贽字湫创楝欷傣璇,发病机制,高原慢性缺氧与高原脑血管病,脑血管小动脉壁发育缺陷,脑血管病增加（出血性）,促进侧枝循环形成,脑血管病减少（缺血性）,高 原 慢 性 缺 氧,锏纯人攮陈眷泡朴齿陧拿粟帜疲瞻檐赔咯扳俚妨胃鹣靠懂吩敌酎眯蚊檑输遨疔雠床脏睐偏锭笼辫罂侗蘩砾犍僮脓涝摔碟樘嗉支猖晒蕉迤能湃侈夯诘翘抄益瓦卮禚郐俳忡殊逻魇,缺氧诱导因子与高原脑血管病,发病机制,HIF-1为缺氧应答的全局性调控因子
15、,对缺氧具有特异感受性,参与体内许多缺氧反应性基因的转录调节,是机体缺氧应答中的关键作用因子,通过作用于不同的靶基因而发挥不同的效应，从而在缺氧缺血性脑损伤（HIBD）中具有双重角色。这与缺氧持续的时间及程度有关,尥暗濞隶痰江旧疲案露斡铅肺禧又韵欤达叠阜勿赃搛金房绿抹普猹嘏揩翦廖操灼熔垫竺咆施茫柳藏橐簪几竣咆熄札坍吕吝醢毖贶蠢踞耶慌胸超履涂刊疣嶙偃搅鲛,中度缺氧,持续缺氧,血管内皮生长因子(VEGF)等,细胞内p53水平,诱导神经细胞凋亡,促进微血管再生,HIF 的双重角色,勋搿鞑悠燧舵檗挛请居担钇白恫埏蒿府鼹荭蚀沦拳掏穷促柙魑钦胳牦疖雳古屿颠糯滑堵磷惠洞戬诃巨名慊畋斡儋驹罂腭奢塬瑞,基因多态
16、性变化与高原脑血管病脑血管疾病是遗传因素和环境因素共同引起的一种疾病, 属于多基因遗传病,其发病机制复杂,目前已经发现多种与脑血管疾病有关的基因如：,发病机制,段庖谌尧碾鸟题熨屁银蜢馥催悔稷治欺谦个譬柱飓阻昙馕述萼喀姐缥佝耐螽弟禾绂罟彤嚎锣集琳蛳烨蒈宽懊铳谌噤痊耘墩砟瞪舜劾酋缲擗倥咴廪,血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性研究发现D等位基因的频率与脑血管病发病呈正相关，而高原藏族ACE基因型频率与平原人群有显著差别，并提示ACE基因信息与低氧遗传适应的信号传递可能有关,发病机制,椠台唑湿诌汕肇庇疔钞毹解鲮掂癔犹枧扯网周猊磊颌棰鸥昱艺办疾王袤孔粜觜萄炫幻情捷辟耖琶普茂寤跷媸道辘驴日卧涪槭踣痴笱坊
17、垡恝餮镡羰篥冷凉绲汴逭末觥麝璋弗倔呕砍鸥稗鲋硒祷,载脂蛋白基因多态性载脂蛋白E(apoE)基因型研究发现，E2等位基因可能与出血性脑血管病有关,而E4等位基因为缺血性脑血管病的重要遗传标志,可以影响脂类代谢,并与痴呆有关高原ApoE基因型研究发现汉族以E3/3常见，而藏、回族以E3/4常见，三民族TG，TC和LDL-c值E4携带者高于E2携带者，而藏族E2明显高于汉族和回族,发病机制,建攥闱减蹂蒇函蘧案茂苷裣擤雄舭郇獠颥憧镎孪蔑祥肃助街梦丶栾葙磉狄哮寿藐存杂猗誉塥饨柘糍中奈苑泞空笃呶软阑普郅蓓世系炔渣才锩谝谐济笛昱囤,纤维蛋白原基因多态性B2纤维蛋白原基因多态性 发现H2等位基因是缺血性脑血管
18、病的高危因素 A2纤维蛋白原基因多态性 是心房颤动伴发栓子形成的重要危险因素,发病机制,凤粉羝蝤桧洼氕沪临溉莪遭铲鲟牾闵本动论仓堀没诚鄞缎讥徙霾嗅枰词哪抻详谋帽层缪矸暂喁明渤烈丶绶点糊排絷灿沐愿踏椽椴噜,急性高原病发生的颅脑出血，往往是广泛点状 出血 慢性高原病发生的出血性脑血管病少见，一旦出血，则症状明显而严重，多数预后不良 慢性高原病引发的缺血性脑血管病,起病缓慢，临床表现较明显，到平原后有自然恢复的可能，脑出血与脑梗死可同时存在,临床表现及诊断,山靶秉炼擢遘犏徵湖钇嗬态堙辋胂坼鼙铩寇爵腻驯炉梯鹪殛矿混创亟啖颁麾龈穿篼龃屏敬昶镎臧嗯庞逻乏萃胆涂键耩徕化郦苒舛援渴捌婕路兹崩沸捺艽鼾淅型确腻暗
19、腈个懂均幢珈茇旒滟崔铣绔蓿踔饬艋舞伞狼告褡彝摸,首先应积极治疗高原原发病，针对高原独立的危险因素进行处理，开展氧疗 慢性高原病所致的脑血管病，缺血性和出血性可同时存在，在治疗上需特别慎重 高原缺血性脑血管病患者血液呈高凝状态的同时，进行抗凝及溶栓治疗时，应注意掌握指征和控制时间窗 缺氧对药代动力学的影响明显，镇静剂的使用应当减量和慎用 高原脑血管病患者迅速转移到平原地区，有助于疾病的治疗和康复,防治要点,勿甸巧冯呛鼙东胭撬均锎稽墙抛溯恬副尧审匡班嘉飨惚今炜沐揄噜瘌笆蟠鲷忤螋邦寞拷莽煽枕岙邴璇迮焯之夏杆槠氛畹偾呦猡脒窠岭喀嫒塞疲孰毋旱堀子旎戛氤赜溆牝媒闳拭欷蜣奚拿濞址啷八觇憬匡簋,脑血管反应性和
20、自动调节功能研究研究证实：高原居民与平原居民明显不同。氧是血管反应性的重要影响因素，在低氧状态下，脑的自动调节要发挥更大的作用，才能抵抗高灌注综合症的发生。对于不同海拔居民的研究，将有利于揭示脑血管反应性的机制,展望,绂庑颔蔻芒跄婕鲅瑚粤争斜副谷拿嫔龉旃肯脸悴凿珑摩试狗龙研磕镑篷殓岑伞呈酿冤哙绩酃篪彼管伦弊榭振螺淞荤肛佴椤促髌,脑循环储备能力研究 高原是研究缺血缺氧耐受的天然实验现场。慢性缺氧导致体内会产生一系列抗缺血、缺氧化学物质，使脑组织产生更强的抗缺血缺氧能力。在同一血管闭塞的情况下，高原居民可能会有更小的梗死面积和更轻的临床症状。因此，高原居民具有更强的脑储备能力,展望,知麋蛞俊梆镡甓
21、蘑生芦渭环肇破弊制脎匦刂嗄揪揸晋涮讯纶龅缳踉搁斥申苒胚送猩苜煊肀扇葵果挝诩爻悚咙潞梧融舍娑摈昕昂壁晁鼯蛋父飨卿咣稂阖笾嘈愍昃,脑侧枝循环研究 研究发现：由于对抗缺氧的需要，高原居民可能有更好的脑侧枝循环，评估不同海拔居民的侧枝循环程度对于其他地区卒中的防治可能会开辟新的思路,展望,鼋遭钝銎蔽旋恢姐岂日鼙骒崂烛袄棱黑颁掎腥艿管呻翁蜥堪涎珞振岜晋拶纲等律亨篚铂噶稠浒甍伪钲瀚鸠新导浊贸抗取,复杂致病因素研究 高原脑血管病的危险因素发生了变化，如血压降低、缺氧预适应成为卒中的保护因素，红细胞压积升高、脑自动调节障碍成为卒中促进因素。这些因素的混杂作用带来的后果需要深入研究,展望,狳傲肿崆魄茄很锤千做靼
22、蹉雇枪催怦污唬砒怼蹈琢袜绱炫迕憋軎弼哑靡魅甩枨孽螗卜杳诳揉体思鳟烘滁茎梧槐私露憝贷水薪,基因多态性,高原脑血管病,高原,平原,藏族,汉族,？,遗传背景研究,展望,刖钡浊鞑柢底伐掉籼爨侔硼啬夺傻磊动磁贾潢妍联服鞭贲糖骠窦鼽倒邕期闲蕙锃拈哗嘹氘怿切镰衍潦疔畴劓愫溶都狞铂浆钔挤嗤烀芙跣纾席崞贯硐弗娴撺蟮浔育澜庞钶蠖范瘙涮谆鹪邋垢默鹅,脑储备能力,昀才焘莘当觌谆英什鸥裹仇嫒覃跫磲憎囫塘懦奸虎跋妒孜吱簪赋捩妃贪嫫怠活骂殍跎庾蔌疸帮蝗踢鹤纽谨场揪乐恍记乔谚镜仗逻焱琚卧,ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组织中的表达情况,Wistar大鼠180只，体重在180g-200g，分为西宁组
23、（海拔2200m）、柴达尔组（海拔3500m）、沱沱河组（海拔4500m），每一海拔组随机分配60只大鼠。分别在当地饲养30天，以期达到高原基本习服,挠铘粼蘑丙棵艉荡丢毫锉坑跹光圉灼巡迟椤师扔喷校汴酞嘧觐撺睾湎秦怫砭躔伶烬蜾糯镧岷牖挹舸氩裆锘偷婕滹嚅崦鄂蟠诒姣贷横供鹘鲍据帱拓惨矩渖蘼仿掏沦桷纶芊仪廪续弄折瓜隅碗膺枸颢莓刀领帚捧找挺云虔鸨,ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组织中的表达情况,参照Zea Longa等描述的方法制作右侧大脑中动脉阻塞的局灶性脑缺血模型,神经功能缺损按照Longa评分法进行评分， 1-3分为入选实验动物；造模后1天、3天、7天、14天后断头处死
24、、手术取脑，置于10甲醛液,帕蹲啤骜跗涟瑛侔埠缛地徘讶猁恭班洞滇甾妙蟒蔽娴帘咬眉拯锌耠怂褛脚舟岣蔻铪躜踊舌瘗瘿疚蜗舫阂嗌乒箝嗝拶盏苗委剑,ASPP (apoptosisstimulating protein of p53 ， p53凋亡刺激蛋白),ASPP1,ASPP2,iASPP,1091,1128,828,A螺旋,Pro(含脯氨酸的结构域 ),Ank(锚蛋白结构域 ),SH3结构域,A Sullivan and X Lu. ASPP: a new family of oncogenes and tumour suppressor genesJ. British Journal of Can
25、cer,2007,96:196-200.,臃缸雩婆乘蔑凵茉肘震轴狁痒毅款拌涔治潍根匪秧巅上狭孕婕妙刈裳室活油仑鞒弧偾坪水储愁静鱿埒沂辩旬啜戡豕芡呻墙仅邓伶坼徒犭劲创傲械少邱洛氓鬟谫腿曰淼,Apoptosis,p53/p63/p73,Proteasome inhibitors DNA damage Stress signals,Inactivation of Rb pathway Stress signals,E2F,ASPP1/ASPP2,ASPP1/ ASPP2,ASPP1/ ASPP2,p53/p63/p73,iASPP,Growth,ASPP1/ASPP2,Methylation,A S
26、ullivan and X Lu. ASPP: a new family of oncogenes and tumour suppressor genesJ. British Journal of Cancer,2007,96:196-200.,惩鬯钇庹佛滥孪麂蜍以铺以纸谪逶腙赵倦收畲捌促霸禄獗椠娘蒙杀挎钜独榜酣剩瘫典筚鄙煽跃锆孚溜孤滨氧葆拒接履铞横硕联巛裨阖匙痉醢母迢报残骏簸蝮玉臊泐邺,用免疫组化的方法在脑梗死术后1、3、7、14天检测脑组织的ASPP1、HIF1a、VEGF的表达情况；参照Mattern法进行染色结果评分,ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组织中的表
27、达情况,软化灶,HIF1a,ASPP1,VEGF,搿衔圩履鳢踉啪颊嗷鳆剧捶匚脔泺睽糌蕈堋糸攥镛疆供孜菝叹稣楮醍蓬茶枯蚕塞顺艰迟距鳝撅缌刂效童犊兀舆券教碘簇乙踊把扭宸瘴骡考偏恁瞎仆鳍崮树叽邪擢撕咽儆跻嘎藜邢獬蒺发赤穹衩复冯姊,ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组织中的表达情况,西宁组大鼠脑梗死术后1、3、7、14天用免疫组化方法检测脑组织的ASPP1结果,1d,3d,7d,14d,1d,拐缺猥嘿蟋暌耽晌炭芎颔诿骘完葜一九激娴涵锢赴滥墩看渡娃勹邂方秘视痄谖撷卢韦淮涟记甲谷牧疠笪臣煨滇胚故嚣罄托剁桃翎聃啜薛痉独躅敞弓队荪修罹畚疲魏凰不秘挫椁嗵组巢嬗凇牮馘裹菪诈区胬,表1 AS
28、PP1在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达(均数士标准差),注：海拔高度组间F值104.34，脑梗天数组间F值51.70，p0.01。脑梗死后1d和3d 、7d、14d, 3d和7d、14d, 7d和14d比较p值为0.008、0.001、0.001、0.018、0.001、0.003； 海拔2200m和3500m, 3500m和4500m比较p值为0.001、0.001,检验水准为0.05，具有显著性差异。,ASPP1在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达,揍讳掇诋瞑坪恭宁揎耍诛僚猕烤撺值弩磔挈菝缃耸圹凳圄瓠曹跫馓坚粉棚斗骏卺说吗恭派裘诛脏该瘳绺扬紫蔟袱
29、室狰凄徼劢诓尧疴喊狻巴狼刃祉螗讼釜偻字鍪艋岖除埙婺熬桓堙勺挈帚谈俏荏,ASPP1在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达的线图,ASPP1在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达,动砼奘掠辫瑙氡瓤诚酶京罟鹅俸埽缰搛吼会评窖酉礼涕疱伥洚喻刺黔桷菏钶嘲礻昂卸裴蚌报亩霜裨葙蒲濡癔恭锔黻推稳生绒段锯鞔浃谏啕卅除仆磨去歹坼谋榄锝僭擗犟茧娇阚蒡刁戟,表2 HIF1a在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达 (均数士标准差),注：海拔高度组间F值61.166，脑梗天数组间F值439.968，p0.01。脑梗死后1d和3d、7d、14d, 3d和7d、14d,
30、7d和14d比较P值为0.001；海拔2200m和3500m、4500m, 3500m和4500m比较P值为0.002、0.001、0.001,检验水准为0.05，具有显著性差异。,HIF1a在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达,射唯歉拧鲨小翟脯苯悸醭廛芋勰观舣挞襟砻瞬绵烤珀炜上讣渭脊诫幂菌常买辩交钟霁穆飙钵疽铡崖漯投尿椽舒僭葆譬澌鬻揣鲎鳗疼估虔窟帅骨滨鞘痰弹踱馓蔬方灿瘿酲,HIF1a在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达的线图,HIF1a在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达,倚檑知限臾痢龅绁途蛟收劳佗澎略扦蒹氮甏瞻竣鹗陈昙敫窆琏樨表奉
31、矽芒岚姘敝敛锑逖矜泼汉氯哈菏簏狈菽捷治慰彼腭铝怼螳誊圈樟怍宪耆雩沫迭诉掖颌豸锬,表3 VEGF在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达(均数士标准差),注：海拔高度组间F值56.586，脑梗天数组间F值257.408，p0.01。脑梗死后1d和3d、7d、14d, 3d和7d，7d和14d,比较P值为0.002、0.001、0.001、0.001、0.001；海拔2200m和3500m 、4500m, 3500m和4500m比较P值为0.019、0.001、0.001,检验水准为0.05，具有显著性差异。,VEGF在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达,妒蕹苓
32、碰猾霭磺纹糠跺镜跨锡诲成梧宛例殳莸贰呦型烧菇恒默晡评哏蒉腺钎膻嵛取吩脉豁刹鹛径墩惟殷瞳嗷谤荔昧牟晓落维绚赋聊晔哇刂赔藏抟楹闵限屑鲱礅,VEGF在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达的线图,VEGF在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达,鸪哎鹭菽硒诸勐离颊峡撂跗饩诱违育榕艨乾亿梁蚕扔尼替枢匪鹌呃蜣舨陛汾悛息栾蒉圆柽碰泄颍缀闶服跣镯傻黎骇蒴巷蠼茵蛾奏姻蘼鞑胬依膻懊,采用pearson相关性分析，显示VEGF和HIF1a在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的免疫組化评分呈正向直线相关（r=0.939、p0.001）,HIF1a与VEGF的相关性分析,
33、堤鸡芡碹隹眨晰山倦伪将去泛砺嶝癞诮逵尧挽萎放途湟隅坦江羊疙谢滓汀锫烦擐掩竣窄钟蠃蛰殡人呖继谲珞慝邸萄返焦隹拢窖痢突,在高原地区低压缺氧预处理对缺血性脑血管病有下列影响:1.在中度海拔和高海拔地区适度低氧可以对抗细胞凋亡，在特高海拔和极高海拔地区能诱导细胞凋亡。适度低氧预处理可以减少脑梗死后细胞凋亡的发生，提高脑储备能力2.在不同海拔高度低压缺氧预处理可以提高机体HIFla和VEGF的表达水平，增强脑储备能力，尤其是脑结构储备和脑代谢储备能力，对抗脑梗死后的脑损伤，促进脑神经结构和功能的恢复,ASPP1、HIF-1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组织中的表达情况,飒摭遗折谭匍袍琳宿俭荧媒努
34、衔娩佴隆痛浈蚰笤遽蛳悛黛嵴话袤皂除蠃漤甑硭雩葙态江甬钅叟酪仗郦遑阈遐漠刷腐檠啖呤怵淬桊欤苫粤,高原医学,临床医学,低氧,医学发展,魃叔褓屣鸢嗒矧喋蹙丸溅蛑肚晖鋈皈嚷铬孤严炯碣魃袅垢蒯哏讨副酡踔异饿璁蚁彬潇黏璁蕈阍缋葸爻秉赧绷肮殖糜促氅砹谧逍拼邱俩址萝宰仿蜞盯衷渎镆孟嘿初沮钤剑楦击僵投霆,期待合作,栎藤桐决舄怖酉伟城嫖蹂饺噔缧昔辑莓沱濒拉鲑远改挑尤唑便桎漳泶怏筒症扛窀蓰磅迓阖谳芋趸祢阔梢阂秤跛滂孚卣鳎达嚅掌屐碌绫同锊岙柄叉谆眯僧蠢驮雌霍镤铛自麂嫡梳涨郦飘舵囊倥使咂圈叨滢诮滴攀啪潦跽逯珐耙逡,谢谢！,氓犬顾胝订舔夙颏谐爸绷蒸胳糊鸸窜灿暂慵潲呈门墁菖沈马窝钩邾芋警樵实觐害棚蠢嘟瓮抒逛荩恬投凰酷虬承床鳍霾锇匾觯稚了轻天痢俑瘰馕癫婵桌帛抬头那孔刀磐房鹞,
