1、儿童胰岛素抵抗290 糖尿病天地临床刊 2009 年 7 月第 3 卷第 7 期DiabetesWorld,July2009,Vol3,No.7儿童胰岛素抵抗斯维特拉娜热点评述摘要胰岛素抵抗综合征(x 综合征代谢综合征)已经成为现在的主要健康问题.相关的肥胖,血脂异常,动脉粥样硬化,高血压和 2 型糖尿病会导致寿命缩短.与此同时,多囊卵巢综合征伴有雄激素过多会影响生活质量和越来越多的妇女的生育能力.然而,最近发现越来越多的影响饱感或能量代谢的单基因疾病会产生具有显着家族聚集性的临床表型,尤其具有人种倾向性比如印度次大陆人种或者非洲人,西班牙人和美洲印第安人后裔.随着不断增加的遗传学发现,这种临
2、床表型表现出多基因综合征的特性.然而,过多碳水化合物摄入和高脂饮食以及运动过少等强的生活方式因素是影响该综合征表型的重要因素.自然史包括低出生体重,儿童时期体重增加过多,阴毛早生,过敏体质,黑棘皮病,皮纹伴男性乳房发育,高甘油三酯血症,肝脂肪变,未成年动脉粥样硬化,高血压,多囊卵巢综合征和局灶性.iJJ球肾炎.并且从青少年到成年逐渐增多.因为遗传性和/或获得性胰岛素代偿反应缺陷的 2 型糖尿病从青春期早期即开始逐渐增多,可导致冠心病和中风的动脉粥样硬化性疾病也是如此.对于某些肿瘤和阿尔茨海默病的易患倾向现在也已经被发现.肥胖和胰岛素抵抗影响的人群不断增加的现状迫切需要直指青少年阶段早期诊断和早
3、期干预的公众健康措施.此类措施包括公众主题教限制含糖饮料和高碳水化合物高脂食物消耗以及社区和学校内推行锻炼项目.引言Reaven 首先描述了 X 综合征 ,其中包括中心性肥胖,高胰岛素血症,高尿酸血症,高甘油三酯血症以及冠心病(coronaryheartdisease,CHD)和中风倾向.胰岛素抵抗综合征(insulinresistancesyndrome,IRS)已经从核心表型逐渐扩大,被越来越多的内科医生所认识,尤其在作者单位:美国纽约 Maimonides 医疗 qu,t,JL 科内分泌部某些高发人种.最近一篇关于 IRS 的美国学院内分泌学形势报告表明,三或四名美国成年人中就有一个 I
4、RS,90%的糖尿病患者有胰岛素抵抗(insulinresistant,IR),每 10 名妇女中即有 1 人有多囊卵巢综合征(polycysticovariansyndrome,PCOS).这篇综述的目的在于总结 IRS 的自然进程,尤其是对儿童的影响.在此,我们急切地呼吁关注那些逐渐变得更加肥胖和 IR 日趋严重的儿童糖尿病天地临床刊 2009 年 7fl 第 3 卷第 7 期 DiabetesWorld,July2009,Vol3,No.7们.对于他们,如果我们想要把他们的成年发病率和死亡率阻断在萌芽状态,必须要找到有效的公众健康措施来尽可能地早诊断,早治疗.美国肥胖和 2 型糖尿病流行
5、病学美国不断流行的肥胖令人担忧:34%的成人超重(BMI 指数 2529.9kg/m),其他 27%肥胖(BMI30kg/m).所以,目前有超过 4500万美国人肥胖,比 1991 年流行率增加 74%.与此同时,糖尿病发病率已经增加了 61%,影响了至少 1600 万美国人(7.7%).相对于 BMI 小于24.9kg/m 者,BMI 大于 40kg/m 的成人较前者的糖尿病发生风险高出 7.4 倍,高血压发生风险高出 6.4 倍,高胆固醇血症发生风险高出 1.9 倍,各种癌症的死亡率也将增加(男性增加 52%,女性增加 62%).儿童肥胖发病率也以飞快的速度增加.在国家健康和营养调查(Na
6、tionalHealthandNutritionExaminationSurvey,NHANES)中,611 岁儿童和 l219 岁青少年中13% 14%的人超重 .19992001 年间的数据表明,该比例继续增加至 1219 岁 15.5%和611 岁 15.3%.BMI 超过 28kg/m 者高血压,血脂异常和糖尿病的发病率增加 34 倍,猝死率增加 2 倍.一个前瞻性研究在 5 年随访中发现,当 BMI 超过 27.5kg/m 时,肥胖相关疾病发生率显着增加.一个肥胖儿童成为一个肥胖成人的可能性随着年龄和肥胖严重程度的增加而增加,然而,适度减重(5% 10%)能显着地降低 IR并发症的发
7、生风险.因此,大力控制儿童肥胖必须在各级医疗保健中加以执行.在 2 型糖尿病,非 2 型糖尿病和美国总人口的每年 CHD 事件中,与胰岛素抵抗(IR)独立相关的事件分别占 46.8%,6.2%和 12.5%.美国rR 相关事件的年总花费 1999 年估计约 125 亿美元,其中 66 亿美元为直接医疗消费.糖尿病带来的年医疗支出和生产力损失由 1997 年 980 亿美元升至 2002 年 1320 亿美元.同时,糖尿病直接医疗消费增长两倍多,从 1997 年 440 亿美元升至2002 年 9l8 亿美元.前面已经提到,绝大多数糖尿病患者潜在有 IRS.但是,最近的研究表明 2 型糖尿病是能
8、预防的.522 名糖耐量受损(IGT)的肥胖芬兰人被随机分组接受强化锻炼和饮食治疗,平均 3.2 年后糖尿病发生率降低了 58%.糖尿病预防计划(DPP)试验纳入 3,234 名 IGT 患者,相比对照组,生活方式干预组糖尿病发生率减少 58%,二甲双胍治疗组糖尿病发生率减少 31%.在相对年轻的个体中,二甲双胍更有效.在曲格列酮预防糖尿病研究(TroglitazoneinthePreventionofDiabetes,TRIPOD)中,235 名有妊娠糖尿病病史的西班牙妇女被给予曲格列酮,平均随访 30 个月后发现糖尿病发生率减少 56%.二甲双胍对于儿科患者改善 IR 是安全而有效的.IR
9、S 是 2 型糖尿病的前驱表现,由此我们得出结论,IRS 开始于儿童时期,干预措施在疾病自然进程中启用的越早,将会越有效.定义IR 被定义为血中正常水平的胰岛素有效地促进外周葡萄糖摄取,抑制肝糖输出和抑制极低密度脂蛋白(VLDL)输出的能力受损 .但是,IR 可以由有力的临床证据推断,通过胰岛素和血糖水平的测定来证实,如空腹胰岛素/血糖检测,口服葡萄糖耐量试验(OGTT), 频繁采血静脉葡萄糖耐量试验(frequentlysampledivglucosetolerancetest,FSIVGTT)的微小模型(minimalmode1)和胰岛素/葡萄糖钳夹技术 .生物化学定义快速胰岛素水平高于
10、15U/mL,或者胰岛素峰值水平(OGTT 后)超过 150U/mL 和/或 OGTT 后 120 分钟超过 75U/mL,即可定义为高胰岛素水平,即 IR.OGTT 的胰岛素敏感性可以由很多指标评估糖尿病天地临床刊 2009 年 7 月第 3 卷第 7 期 DiabetesWorkt,July2009,Vol3,No.7(表 1).这种方法简单 ,虽然敏感度不够高,与葡萄糖钳夹实验和微小模型分析得到的胰岛素敏感性指标相结合,对于流行病学调查很有效.微小模型 FSIVGTT 是一个定量胰岛素敏感性(Si),快速胰岛素反应(acuteinsulinresponse,AIR)和处置指数(dispo
11、sitionindexes,DI) 更准确的方法.AIR 描述胰岛素分泌第一阶段特点,是早期 D 细胞代偿的标志.Gower 等最近报道,处在Tannerstagesl3 期的非肥胖儿童的正常 AIR范围是高加索人 747 士 122“U/mL,非裔美国人1210l16U/mL,西班牙人 938 土 38U/mL.由GTT 测得的 IR 指数 (Si)为 210min/(IU/mL)或更低显着表明 IR,若5x10min-/(IU/mL)或更高则在成人和儿童中为正常的.据报道,Si 在青春期前儿童范围为 6.570.45X10 叫 rain/(IU/mL),在青春期后青少年为 4.63 士 0
12、.86X10min/(IU/mL),在青春期儿童为 2.920.45Xl0min/(“IU/mL).Gower 等报道,Tannerstages1 3期儿童的 IR 在不同人种是不同:高加索儿童6.30.610rain/(IU/mL),非裔美国人儿童 4.1 土 0.610rain/(IU/mL),西班牙儿童 4.50.510-4min/(IU/mL).DI 描述对于 IR 程度与胰岛素分泌的关系.DI 值由 (AIRSi)计算,描述胰岛素分泌(AIR)和 FSIVGTT 的 Si 之间的双曲线关系,对于检测潜在 p 细胞缺陷也很敏感.Gower等报道 Tannerstages13 期儿童 A
13、IR 的表 1OGTT 胰岛素抵抗的检测方法FastinglevelsofInsulinorinsulinpeak(post-OGTT)HOMAQuIcKIBelfioreCederholmGuttMatsudaStIlmVellSoonthornpunMcAuleyOralGlucoseInsulinSensitivityindex(OGIS)15mU/mland/orp0al【;elSOmU/mlarehyperlnsullnemlclevelsGlu0rain(retool/liter)XIns0rain(tU/m1)22.51log(Ins0ml+log(clu0min)2(.A.U.
14、C.i.n.s.u.l.i.n.x.A.U.C.g.lu.c.o.s.e.).+.175.000+(G1U0min 一 2-hGlu)0.19BW120log(meanIns1xmeJtlGlu75,000+(GIu0rain 一 2-hGlu)019XBW120Xlog(Lns0min+2-hIns/2)Glu0min+2-hGlu/2lo,ooo水 ns0minGlu0rnin)(meanGlu憾 arLIns)0.22 一 O.0032BMI 一 0.000O6462hIns 一 0.0037X1.5.hG1ucose1.9/6bedyweightkg)xfastingglucose+5
15、201.9/18 BWAUCglnurinaryglucose1.8】AUCinsXBW】Exp2.63-0.28in(InsulinmU/litar)一 0.31In(triglyosrldosmm0lter)TablefortalculationisavailableonHne(httpJ/www.1adseb.pd.cur.it/blolng/ogls/home.htm1)Glu:葡萄糖 lhls:胰岛素 IAUC:曲线下面积 IBMI:体重指数.糖尿病天地临床刊 2009 年 7,q 第 3 卷第 7 期 DiabetesWorld,July2009,Vol3,No.7Dl(minut
16、es,)范围是 :高加索人 0.290.07,非裔美国人 0.450.07,西班牙人 0.350.05.高糖和正糖一高胰岛素钳夹实验的建立能够很好的评估 p 细胞功能和 Si 值,但是作为相对有创性检查较难实施.我们用任何一种方法得到儿童正常值都仍是必要的.临床定义IRS 的临床表现包括 :中心性肥胖,特征性皮肤表现包括黑棘皮病(acanthosisnigricans,AN),皮赘,皮纹,痤疮,多毛症和前部秃顶】,过敏体质(尤其以哮喘为表现者),高血压,动脉粥样硬化的血脂异常(VLDL 升高伴 TG 升高,保护性 HDLC 降低),早期动脉硬化症,身材高大和假性肢端肥大(GH 水平受抑制),局
17、灶性节段性肾小球硬化症,肝脂肪变,肾上腺和卵巢雄激素过多(表 2).重要的是,即使不肥胖者 IR 仍不少见,而且相当肥胖者也可以胰岛素功能敏感.因此肥胖患者表现出异质的代谢亚型和 IR 表型,即使是 BMI 相同的个体也可以表现不同程度的 IR 和代谢(胰岛素) 代偿.然而,绝大多数BMI 大于 3540kg/m 的个体为 IR.在年龄和性别百分位上 BMI 高于 85%的儿童被认为是超重,超过 95%者定义为肥胖.根据世界卫生组织(WHO)会议,青少年和成人 BMI25kg/m或更高者具有肥胖相关疾病的危险倾向,BMI 大于 30kg/m 者为肥胖.发病机制自然 vs.营养肥胖相关 IRS
18、的戏剧性升高反映出高碳水化合物高脂含量食物的环境中获得和消费的升高,同时伴有体力活动的减少.肥胖的遗传易感性促表 2IRS 特征IRS 特征 IRS 的儿科特征黑棘皮病皮赘皮纹:白色中心型肥胖多毛,多囊卵巢综合征和不孕不育血脂异常(TTG,JHDL)未成年动脉硬化症高血压高尿酸血症/痛风过敏症/哮喘脂肪肝(NASH)慢性胰腺炎局灶 l 生肾小球硬化症葡萄糖耐量异常2 型糖尿病肿瘤风险增加Alzheimer 病风险增加糖尿病,肥胖,高血压,CHD 和/或中风的阳性家族史母亲妊娠糖尿病史sGA(大多数)或 LGA(少部分 )哮喘/过敏 l 生鼻炎未成年阴毛早生由于肾上腺功能初现的红(新)和白(旧)
19、 皮纹肥胖引发或恶化肾上腺功能初现静息能量消耗降低静息脂肪到碳水化合物氧化率降低黑棘皮病身材高大/假陛肢端肥大症多毛症/青少年 PCOS脂肪瘤/男性乳房发育急性胰腺炎未成年动脉硬化症高血压/肾小球性肾炎2 型糖尿病糖尿病天地临床刊 2009 年 7B 第 3 卷第 7 期 DiabetesWorld,July2009,Vol3,No.7进了代谢上的能量节约的特点,也就是在组织中以脂肪形式储存能量的能力提高,剩余蛋白降解以进行糖异生,这在饥饿时可帮助生存.遗传因素通过腹部脂肪分布机制,静息代谢率,改变能量消耗,体成分,饮食习惯(包括食物选择),脂肪组织脂蛋白酯酶活性和脂解作用基础率来影响食物能量
20、的有效利用的能力.遗传性 lRIR 的发病机制是多因素的(表 3A).因此,在能量平衡,脂质代谢,胰岛素受体信号通路,细胞因子,激素结合蛋白包括丝氨酸蛋白酶抑制剂(serineproteaseinhibitors,SERPINS)和其他蛋白酶调节剂等的多种分子途径,都会促进 IR,肥胖或脂质代谢障碍的发生发展(图 1).在能量平衡通路上,解偶联蛋白,瘦素一阿黑皮素原(POMC),ghrelin-神经肽 Y(NPY)和交感神经系统调节通路都被证实很重要.胰岛素信号通路上,胰岛素受体的突变,胰岛素受体自身抗体的出现,血细胞膜糖蛋白一 1 和葡萄糖转运蛋白4(GLUT-4)分子缺陷均有报道.在脂质平
21、衡通路上,脂肪细胞源性激素,瘦素,脂联素,抵抗素,过氧化物酶体增殖物激活受体 v(peroxisomalpro 王 iferatoractiVatedreceptorY,PPARY)和 PPAR 都有不同的涉及,同时脂蛋白酯酶和基因有助于脂肪组织的形成.肌肉利用游离脂肪酸(FFA)的能力增强会激发 IR.CAPN10 和激素原转化不足反映出蛋白酶会促进糖尿病的发展.表 3A 遗传性 IRs糖尿病天地临床刊 2009 年 7,9 第 3 卷第 7 期 DiabetesWorld,July?009,Vol3,No.7图 1 能量平衡通路表 3B 获得性 IR隐性突变的异质性以上描述的多种杂合性突变的同时发生还会导致其他的不利作用.在小鼠瘦素和瘦素受体基因杂合性突变中这种效果很明显.人类 LEPR 突
