1、收 稿 日 期：2 0 2 3-0 4-1 5基 金 项 目：江 苏 省 教 育 厅 自 然 科 学 基 金 面 上 项 目（1 9 K J B 1 8 0 0 1 8）；南 京体 育 学 院 重 点 实 验 室 项 目（S Y S 2 0 2 1 0 2）；江 苏 省 高 等 学 校 大 学 生 创 新创 业 训 练 计 划 省 级 创 新 重 点 项 目（2 0 2 2 1 0 3 3 0 0 0 5 Z）。作 者 简 介：徐 瑞（1 9 8 9-），女，辽 宁 盘 锦 人，博 士，讲 师，硕 士 生 导 师，研究 方 向：运 动 与 内 分 泌。通 信 作 者：纪 旭（2 0 0 1-）
2、，女，河 北 保 定 人，研 究 方 向：运 动 与 肥 胖。能 量 失 衡 经 L e p t i n 影 响 下 丘 脑 K i s s p e p t i n 系 统 的 可 能 机 制徐 瑞，纪 旭，王 文 静，刘 文 青（南 京 体 育 学 院 运 动 健 康 学 院，江 苏 南 京 2 1 0 0 1 4）【摘 要】：K i s s p e p t i n 系 统 是 连 接 机 体 能 量 平 衡 与 下 丘 脑-垂 体-性 腺（h y p o t h a l a m i c p i t u i t a r y g o n a d a l，H P G）轴 的 重 要 桥 梁。瘦
3、素（L e p t i n）作 为 经 典 的 脂 肪 因 子 受 能 量 失 衡 影 响 后 能 够 直 接/间 接 作 用 于 下 丘 脑 中 的 K i s s-1神 经 元，影 响 K i s s p e p t i n 系 统 的 表 达，进 而 调 节 促 性 腺 激 素 的 分 泌 和 释 放，对 生 殖 功 能 产 生 影 响。从 L e p t i n 作 用于 K i s s p e p t i n 系 统 的 分 子 机 制、能 量 失 衡 状 态 下 L e p t i n 变 化 对 K i s s p e p t i n 系 统 影 响 等 方 面，阐 述 能 量
4、失 衡 经L e p t i n 对 K i s s p e p t i n 系 统 产 生 影 响 的 可 能 机 制，以 期 为 后 续 能 量 失 衡 与 生 殖 功 能 相 关 研 究 提 供 帮 助。【关 键 词】：下 丘 脑；K i s s p e p t i n 系 统；瘦 素；能 量 失 衡【中 图 分 类 号】：R 3 6 3，G 8 0 4.2【文 献 标 志 码】：A【文 章 编 号】：2 0 9 6-5 6 4 8（2 0 2 3）0 6-0 0 4 5-0 7机 体 能 量 失 衡 会 伴 随 生 殖 功 能 异 常，由 能 量 过 剩导 致 的 肥 胖 与 青 春
5、期 启 动 异 常 和 成 年 期 生 殖 功 能 紊乱 等 生 殖 系 统 疾 病 的 发 生 密 切 相 关 1-3。研 究 发 现，身体 脂 肪 的 含 量 越 高，女 孩 初 潮 年 龄 越 低 4，且 青 春 期 性早 熟 的 男 生 女 生 B M I 显 著 高 于 正 常 男 生 女 生 5；此 外，肥 胖 还 会 导 致 成 年 男 性 精 子 活 力 下 降 甚 至 不 育，女 性出 现 高 雄 激 素 血 症、多 囊 卵 巢 综 合 征 等 疾 病。而 营 养不 良 等 负 能 量 平 衡 状 态 则 会 导 致 青 少 年 生 长 发 育 迟缓，青 春 期 启 动 延
6、迟 6-1 0。说 明 能 量 平 衡 状 态 与 机 体 生殖 功 能 之 间 存 在 直 接 关 系。因 此，探 究 能 量 失 衡 与 生殖 功 能 的 关 系 并 从 中 探 寻 出 有 效 矫 正 办 法 是 预 防 和改 善 能 量 失 衡、防 范 生 殖 功 能 紊 乱 发 生 的 有 效 手 段。近 年 来 研 究 发 现，下 丘 脑 中 的 K i s s-1-G P R 5 4 信号 通 路 作 为 连 接 代 谢 与 生 殖 的 关 键 调 节 因 子，在 能 量失 衡 调 控 生 殖 功 能 过 程 中 发 挥 了 决 定 性 的 作 用。K i s s-1 基 因 是
7、 最 早 由 L e e 等 人 研 究 黑 色 素 瘤 转 移 抑 制基 因 在 6 号 染 色 体 上 编 码 或 受 6 号 染 色 体 上 的 基 因 调控 时，从 恶 性 黑 色 素 瘤 细 胞 中 分 离 出 的 一 种 新 c D N A 1 1。由 K i s s-1 基 因 编 码 的 k i s s p e p t i n 蛋 白 包 括 1 4 5个 氨 基 酸 残 基，经 水 解 能 够 进 一 步 分 解 为 k i s s p e p t i n-5 4、k i s s p e p t i n-1 4、k i s s p e p t i n-1 3 和 k i s
8、s p e p t i n-1 0 等 短肽 1 2。2 0 1 6 年，N o v a i r a H.等 人 发 现 表 达 于 下 丘 脑 的k i s s p e p t i n 能 够 使 G n R H 神 经 元 去 极 化，但 k i s s p e p t i n 并不 是 单 独 发 挥 作 用，而 是 通 过 与 其 特 异 性 内 源 性 配体 G 蛋 白 耦 联 受 体（G p r o t e i n-c o u p l e d r e c e p t o r 5 4，G P R 5 4）相 结 合 发 挥 作 用 1 3-1 4。G P R 5 4 表 达 于 下
9、丘 脑G n R H 神 经 元 上 与 k i s s p e p t i n 共 同 发 挥 作 用 调 控 G n R H的 分 泌 和 释 放，形 成 以 k i s s p e p t i n 为 核 心 的 K i s s p e p t i n系 统 1 5-1 6。S a n d r i n e 等 人 在 小 鼠 小 生 长 发 育 过 程 中 敲除 其 下 丘 脑 G P R 5 4 基 因 后 发 现，即 使 K i s s-1 基 因 表 达量 增 加 也 无 法 完 成 性 成 熟 1 7。N a v a r r o 等 人 在 雌 性 和雄 性 大 鼠 的 整 个
10、出 生 后 的 发 育 过 程 中 发 现，下 丘 脑K i s s-1 与 G P R 5 4 表 达 共 同 呈 波 动 变 化，在 新 生 儿 期 呈中 等 水 平，在 青 春 期 前 显 著 下 降，在 青 春 期 时 最 大程 度 增 加，表 明 在 青 春 期 下 丘 脑 K i s s p e p t i n 系 统 表达 增 加 并 刺 激 促 性 腺 激 素 大 量 分 泌 1 8，可 以 被 认 为是 青 春 期 启 动 的 标 志。而 K i s s-1 和/或 G P R 5 4 基 因 的突 变 会 引 发 特 发 性 低 促 性 腺 激 素 性 腺 功 能 减 退
11、症（i d i o p a t h i c h y p o g o n a d o t r o p i c h y p o g o n a d i s m，I H H）1 9，且K i s s p e p t i n 系 统 紊 乱 会 导 致 中 枢 性 性 早 熟、女 子 不 孕 等临 床 症 状 2 0。因 此 在 K i s s p e p t i n 系 统 中 K i s s-1 和G P R 5 4 协 同 发 挥 作 用，在 哺 乳 动 物 的 各 生 命 阶 段 扮 演重 要 角 色。除 下 丘 脑 外，K i s s-1 基 因 在 H P G 轴 中 的 其他 环 节 也
12、 有 表 达，如 卵 巢、子 宫、胎 盘、睾 丸 等 组 织 器2 0 2 3 年（第 2 2 卷）第 6 期V o l.2 2，N o.6，2 0 2 3 运 动 人 体 科 学 4 5DOI:10.15877/ki.nsin.2023.06.007 南 京 体 育 学 院 学 报 2 0 2 3 年（第 2 2 卷）第 6 期官 2 1-2 2，可 能 K i s s-1 基 因 也 有 在 外 周 组 织 参 与 调 节 生殖 功 能，但 其 具 体 机 制 有 待 探 索。下 丘 脑 中 的 K i s s p e p t i n 系 统 除 调 控 机 体 生 殖 功 能外，对 于
13、机 体 能 量 平 衡 状 态 的 变 化 十 分 敏 感，是 连 接能 量 代 谢 与 生 殖 功 能 的 关 键 因 子。C a s t e l l a n o 等 发现 2 3 过 度 喂 养 新 生 雌 性 大 鼠 致 其 体 重 持 续 增 加 的 同时，其 下 丘 脑 K i s s-1 m R N A 水 平 也 不 断 升 高，伴 有 阴道 开 口 年 龄 提 前，出 现 青 春 期 性 早 熟。B r o w n 等 人 也发 现，超 重 和 肥 胖 使 男 孩 女 孩 K i s s p e p t i n 水 平 升 高 的同 时，血 清 中 F S H 与 L H 水
14、平 也 随 之 上 升 2 4。提 示 正 能量 平 衡 条 件 能 够 促 进 下 丘 脑 K i s s-1 的 表 达，并 促 进 促性 腺 激 素 的 分 泌 和 释 放。而 在 禁 食、饮 食 热 量 限 制 等导 致 的 负 能 量 平 衡 条 件 下，雄 性 小 鼠 下 丘 脑 K i s s-1m R N A 表 达 水 平 显 著 降 低 的 同 时 也 出 现 G n R H/L H 分泌 水 平 减 少 2 5-2 6。寒 冷 条 件 下 哺 乳 动 物 下 丘 脑 K i s s-1基 因 的 表 达 也 受 到 影 响，与 在 温 暖 条 件 下 生 长 的 雄 性田
15、 鼠 相 比，在 寒 冷 环 境 中 生 长 的 雄 性 田 鼠 下 丘 脑 K i s s-1 基 因 的 表 达 明 显 降 低，并 伴 随 血 清 睾 酮 浓 度 均 下 降、生 殖 发 育 迟 缓 现 象 2 7。本 团 队 前 期 对 高 脂 饮 食 大 鼠 施加 中 等 强 度 运 动 后 也 发 现，运 动 作 为 促 进 能 耗 的 手 段之 一 也 能 够 降 低 高 脂 饮 食 大 鼠 下 丘 脑 K i s s-1 基 因 和蛋 白 的 表 达 水 平，并 提 高 其 血 清 睾 酮 水 平 2 8。因 此，能量 失 衡 能 够 通 过 影 响 下 丘 脑 K i s s
16、 p e p t i n 系 统 的 表 达 对哺 乳 动 物 生 殖 功 能 产 生 影 响。图 1 正、负 能 量 平 衡 经 下 丘 脑 K i s s-1 神 经 元 调 节 H P G 轴 示 意 图F i g u r e 1 S c h e m a t i c d i a g r a m o f p o s i t i v e a n d n e g a t i v e e n e r g y b a l a n c e r e g u l a t i n g t h e H P G a x i s b y h y p o t h a l a m i c K i s s-1 n e
17、 u r o n s能 量 失 衡 如 何 作 用 于 下 丘 脑 K i s s p e p t i n 系 统？研究 发 现，瘦 素（L e p t i n）、胰 岛 素（I n s u l i n）、腺 苷 酸 活 化 蛋白 激 酶（A d e n o s i n e 5-m o n o p h o s p h a t e（A M P）-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e，A M P K）、哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白（m a m m a l i a n t a r g e t o f r a p a m y c i n，
18、m T O R）等 能 量 代 谢 激素/因 子 能 够 作 用 于 下 丘 脑 K i s s-1 神 经 元，并 对 其 表 达产 生 影 响 2 9-3 1。其 中 L e p t i n 作 为 能 量 代 谢 经 典 激 素，与 哺 乳 动 物 的 肥 胖、摄 食 行 为、生 殖 功 能 稳 态 密 切 相关。近 年 来 诸 多 学 者 针 对 于 L e p t i n 与 K i s s p e p t i n 系 统的 关 系 展 开 研 究，本 文 就 能 量 失 衡 经 L e p t i n 作 用 于 下丘 脑 K i s s p e p t i n 系 统 的 可 能
19、 机 制 作 一 综 述，将 相 关 研究 进 行 梳 理，以 期 为 后 续 研 究 提 供 思 路。1 L e p t i n 作 用 于 K i s s-1 神 经 元 的 可 能 机 制L e p t i n 是 脂 肪 组 织 分 泌 并 由 肥 胖 基 因（o b）编 码 的一 种 蛋 白 质 类 激 素，主 要 由 白 色 脂 肪 组 织 分 泌，能 够抑 制 脂 肪 酸 合 成 酶 表 达，最 终 发 挥 抑 制 脂 肪 合 成 的 作用，是 调 节 机 体 能 量 平 衡 的 重 要 因 子 3 2。1 9 9 4 年，在Z h a n g 等 人 3 3 克 隆 小 鼠 肥
20、 胖 基 因 时 发 现，当 敲 除 o b 基因 后，小 鼠 会 出 现 肥 胖、摄 食 增 加 等 现 象，而 对 敲 除 o b基 因 的 小 鼠 外 源 性 补 充 L e p t i n 可 增 加 能 量 消 耗，降 低小 鼠 体 重 并 减 少 摄 食。L e p t i n 主 要 通 过 与 瘦 素 受 体（L e p t i n r e c e p t o r，L e p R）结 合 发 挥 生 物 效 能 3 4，当 前 已知 L e p t i n 受 体 有 L e p R a、L e p R b、L e p R c、L e p R d、L e p R e、L e p R f 6 种，其 中 L e p R b 主 要 表 达 于 下 丘 脑，是 L e p t i n参 与 影 响 下 丘 脑 调 节 功 能 的 主 要 介 质 3 5。4 6
