1、，：，（）：，（）：收 稿 日 期：高 密 度 脂 蛋 白 在 肺 动 脉 高 压 中 的 作 用 研 究王 终 平 白 振 忠 肺 动 脉 高 压（，）是 一 类 恶 性 进 行 性 肺 血 管 疾 病，其 主 要 病 理 生理 学 特 征 为 肺 血 管 持 续 性 异 常 收 缩 及 重 构，引 起 肺血 管 阻 力（，）和 肺动 脉 压 力（，）升 高，最终 导 致 不 同 程 度 右 心 功 能 衰 竭，甚 至 死 亡。因此，是 一 个 血 流 动 力 学 概 念，诊 断 标 准 是：在 海平 面 静 息 状 态 下，右 心 导 管 测 定 平 均 肺 动 脉 压 力（，）（.）同
2、时 肺 小 动 脉 楔 压（，），单 位。属 于 肺 高 血 压（，）中 第 一 类。在 一 项 针 对 回 顾 性 研 究 中，研 究 者 对 纳 入 研 究 的 所 有 肺 动 脉 高压 患 者 进 行 了 基 线 高 密 度 脂 蛋 白（，）测 量。采 用 方 法，对 纳入 研 究 患 者 年 内 的 死 亡 率 进 行 分 析。计 算 单 变 量和 多 变 量 比 例 风 险 比，以 评 估 基 线 水 平 与生 存 率 之 间 的 关 系。实 验 结 果 显 示，的 患 者 年 生 存 率 为。相 比 之 下，的 患 者 的 年 生 存 率 为。另 外 近 年也 有 研 究 表 明，
3、患 者 血 清 中 水 平 显 著 低于 无 患 者 血 浆 中 的 水 平，且 水 平 与 平 均 肺：基 金 项 目：中 国 科 学 院“西 部 之 光”人 才 项 目 支 持（）；青 海 省 科 技 厅 创 新 计 划，应 用 与 基 础 研 究 项 目（）作 者 单 位：青 海 西 宁，青 海 大 学 研 究 生 院 青 海 大 学 附 属医 院 呼 吸 与 危 重 症 医 学 科 青 海 西 宁，青 海 大 学 医 学 院 高 原 医 学 研 究 中心通 信 作 者：白 振 忠，：动 脉 压、右 心 房 压 力 呈 负 相 关。综 合 来 看，可 作 为 生 存 与 预 后 的 独
4、立 预 测 因 子。本 综 述将 总 结 现 有 证 据 并 分 析 以 下 内 容：（）的 结 构与 功 能；（）与 肺 动 脉 高 压；（）小 结 和 展 望。本 文 旨 在 探 讨 在 发 生 发 展 中 的 作 用，尝试 为 的 治 疗 提 供 新 的 思 路 与 靶 点。一、的 结 构 与 功 能 在 年 由 首 次 发现，是 一 类 在 密 度、颗 粒 大 小、组 成 和 功 能 方 面都 极 不 均 一 的 脂 蛋 白，密 度 在.到.之 间。的 生 物 合 成 开 始 于 一 种 新 生 颗 粒 囊泡 结 构，这 种 颗 粒 主 要 由 载 脂 蛋 白 和 载脂 蛋 白（分 别
5、 为 和）以 及 肠 道和 肝 脏 分 泌 的 磷 脂 组 成。当 新 生 的 颗 粒 在 血 管 内 循环 时，它 们 获 得 磷 脂、大 量 蛋 白 质（高 达 种）、胆固 醇 和 其 它 脂 质 和 微，成 为 球 形 颗 粒。成 熟 的 球 形 含 有（质 量百 分 比）的 载 脂 蛋 白、的 磷 脂、的 酯 化 胆 固 醇、的 游 离 胆 固 醇 以 及 的 中 心 脂 肪，甘 油 三 酯。这 些 颗 粒 中 载脂 蛋 白 含 量 的 不 同 决 定 了 个 体 的 功 能 之 间 的差 异，而 脂 质 成 分 的 差 异 却 决 定 了 的 形 状 呈 盘状 或 球 形。是 迄 今
6、 为 止 最 复 杂 的 脂 蛋 白 颗 粒，它 被 我们 熟 知 的 功 能 是 促 进 胆 固 醇 逆 向 转 运（，），即 将 外 周 组 织 和 细 胞 中的 胆 固 醇 运 送 到 肝 脏，用 于 合 成 脂 蛋 白、胆 汁 酸、类固 醇 激 素 以 及 脂 溶 性 维 生 素，因 此，是 抗 动 脉粥 样 硬 化 最 重 要 的 功 能 体 现。除 此 之 外，还具 有 抗 氧 化、抗 炎、免 疫 调 节、抗 凋 亡、抗 血 栓 形 成 和保 护 内 皮 特 性 等 功 能。现 在 已 清 楚 这 些 功 能在 健 康 和 疾 病 中 的 作 用 超 越 了 反 向 胆 固 醇 转
7、 运 临 床 肺 科 杂 志 年 月 第 卷 第 期（），这 些 功 能 也 使 得 在 的 发 生 发 展及 预 后 中 发 挥 着 重 要 的 作 用。二、与 肺 动 脉 高 压 的 抗 炎 抗 氧 化 作 用炎 症 反 应 贯 穿 发 展 的 各 个 时 期，在 患 者 中 可 以 检 测 到 高 水 平 的 细 胞 因 子、趋 化 因 子 和炎 症 细 胞。而 炎 症 细 胞（带 状 淋 巴 细 胞、肥 大 细胞、树 突 状 细 胞、巨 噬 细 胞 等）在 肺 血 管 周 围 的 过 度浸 润 会 释 放 多 种 炎 症 介 质，（包 括、和）造 成 血 管 周 围炎 症，血 管 周
8、围 炎 症 和 氧 化 应 激 以 交 互 方 式 在肺 血 管 中 发 生 作 用，会 损 伤 肺 血 管 内 膜，使 得 肺血 管 发 生 重 塑。此 外，不 同 趋 化 因 子、细 胞 因 子和 生 长 因 子 释 放 的 失 调 导 致 血 管 生 成 和 修 复 机 制 受损，而 血 管 生 成 和 修 复 机 制 在 肺 血 管 重 塑 中 起 主 要作 用。最 新 研 究 表 明，线 粒 体 中 的 活 性 氧（）和 信 号 在 中 的 异 常 调 节 会 导 致 依 赖 性 炎 症 反 应 和 酮 介 导 的 氧 化 应 激 的 发生。因 此，炎 症 激 活、信 号 放 大、氧
9、 化 应 激 和 慢 性细 胞 组 织 重 塑 等 作 用 的 相 互 作 用，最 终 都 会 导 致 肺动 脉 压 力 升 高，那 么 对 进 行 抗 炎、抗 氧 化 的 治疗 也 显 得 尤 为 重 要。已 被 证 明 具 有 多 种 抗 炎 和 抗 氧 化 作用，可 以 减 少 炎 症 细 胞 在 肺 血 管 周 围 的过 度 浸 润，例 如 可 在 体 外 保 护 内 皮 和 平 滑 肌 细胞 免 受 氧 化 低 密 度 脂 蛋 白（）的 细 胞 毒 性 作用，而 最 新 的 研 究 发 现，低 密 度 脂 蛋 白 受 体（）家 族 在 的 发 生 发 展 中 发 挥 着 重 要 的
10、作 用，成 员 通 过 控 制 脂 质 代 谢 和 氧 化、血 小 板 衍 生 生 长因 子、转 化 生 长 因 子、载 脂 蛋 白、骨 形 态 发生 蛋 白 和 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 等 来 影响。还 具 有 其 它 抗 炎 特 性，许 多 研 究也 表 明，可 以 减 少 用 肿 瘤 坏 死 因 子（）处 理 的 内 皮 细 胞 中 超 氧 化 物 的 产 生，这 可 能 是通 过 抑 制 烟 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 磷 酸（）氧化 酶 介 导 的 相 关 溶 血 鞘 脂 及 其 与 和 受 体 的 相 互 作 用。也 被 证 明 对 许 多 炎
11、症介 导 的 黏 附 分 子 的 产 生 具 有 下 调 效 应，如 对 血 管 和细 胞 间 黏 附 分 子（和）、选 择 素 和单 核 细 胞 化 学 吸 引 蛋 白（），可 降 低 它 们 的蛋 白 表 达，并 限 制 循 环 单 核 细 胞 向 动 脉 壁 的 聚 集 和归 巢 作 用。还 可 携 带 多 种 抗 氧 化 酶，如：对 氧 磷 酶（），脂 蛋 白 相 关 磷 脂（）和 卵磷 脂 胆 固 醇 脂 酰 转 移 酶（），这 三 种 酶 抗 氧 化应 激 的 作 用 也 已 得 到 证 实。其 中 可 在 体 外保 护 和 免 受 氧 化，而 它 的 功 能 缺 失（使 用 敲
12、除 小 鼠）已 被 证 明 具 有 相 反 的 效 果。同时，的 主 要 成 分 还 具 有 直 接 结 合 和 清除 血 管 壁 内 颗 粒 中 氧 化 脂 质 的 能 力，促 进 的 抗 氧 化 性 能。具 有 抗 血 栓 的 作 用 是 一 种 常 见 的 肺 血 管 疾 病，其 病 理 特 征 除了 内 膜 和 外 膜 纤 维 化、平 滑 肌 增 生、丛 状 病 变，还 有一 个 至 关 重 要 的 病 理 表 现 是 血 栓 形 成。中血 栓 的 形 成 与 患 者 血 液 中 血 小 板 的 异 常 密 不 可 分。血 小 板 是 小 型 无 核 血 细 胞，在 止 血、血 栓 形
13、 成 和 免 疫功 能 等 多 种 生 理 过 程 中 发 挥 着 不 同 的 作 用。在 患 者 中 可 以 检 测 到 他 们 的 血 小 板 计 数、大 小 和功 能 异 常。患 者 的 血 小 板 数 目 大 多 都 减 少，在 特 发性（）中，血 小 板 减 少 症 与 血 流 动 力 学 恶化 相 关，并 降 低 了 患 者 的 生 存 率。与 健 康 对照 组 相 比，患 者 的 平 均 血 小 板 体 积（）增加，这 可 能 对 血 小 板 功 能 有 影 响，因 为 认 为 更 大的 血 小 板 更 活 跃。活 化 的 血 小 板 参 与 各 种 生 物 过程，并 可 介 导
14、 血 栓 形 成、免 疫 反 应 和 释 放 促 有 丝 分 裂和 血 管 活 性 介 质。此 外，血 小 板 含 有 大 量 细 胞 内颗 粒，这 些 颗 粒 储 存 了 与 相 关 的 分 子。包 括 血小 板 因 子（）、血 管 内 皮 生 长 因 子（）、选 择 素 和 血 管 性 血 友 病 因 子（）。在 中，通 常 储 存 在 血 小 板 颗 粒 中 的 循环 分 子 水 平 升 高，例 如 血 小 板 衍 生 生 长 因 子（）、转 化 生 长 因 子（）和 血 清 素。其 中 血 清 素 在 正 常 情 况 下 的 循 环 水 平 较 低，因 为 过量 血 清 素 会 促 进
15、 肺 循 环 中 有 害 的 炎 症 增 加 和 血 管 收缩。选 择 性 地 破 坏 血 清 素 受 体，会 导 致 血 清 素 的摄 取 受 到 抑 制，血 清 素 水 平 升 高 与 临 床 恶 化 和死 亡 率 增 加 有 关。除 此 之 外，在 最 新 的 报 告 中 指出，患 者 中 升 高 的 中 性 粒 细 胞 胞 外 陷 阱（）水 平 也 与 血 栓 形 成 有 关。是 在 中 性 粒细 胞 程 序 性 细 胞 死 亡 后 形 成 的 染 色 质 和 细 胞 质 酶（髓 过 氧 化 物 酶 和 中 性 粒 细 胞 弹 性 蛋 白 酶），它 可 以通 过 激 活 血 小 板 和
16、 内 皮 细 胞 来 参 与 血 栓 的 形 成。已 经 证 实 水 平 与 血 栓 形 成 风 险 之 间 存 在负 相 关。这 得 益 于 对 血 小 板、凝 血 级 联 和 血 管内 皮 的 作 用。通 过 限 制 血 小 板 内 胆 固 醇 超 载，临 床 肺 科 杂 志 年 月 第 卷 第 期以 及 通 过 在 结 合 血 小 板 高 密 度 脂 蛋 白 受 体（如 清 道夫 受 体 类（）和 载 脂 蛋 白（）后调 节 血 小 板 信 号 通 路 来 防 止 血 小 板 高 反 应 性。且 血 液 中 主 要 的 亚 组 分 可 抑 制 凝 血 酶 诱导 的 血 小 板 聚 集。通
17、 过 预 防 血 管 性 血 友 病 因子 自 身 结 合 和 随 后 的 血 小 板 黏 附 来 调 节 血 栓 形成。的 抗 血 栓 特 性 也 与 抑 制 凝 血 级 联 和 刺激 血 栓 纤 溶 有 关。此 外，刺 激 内 皮 细 胞 产 生一 氧 化 氮 和 前 列 环 素，这 是 血 小 板 活 化 的 有 效 抑 制剂。综 上 所 述，的 抗 血 栓 作 用 是 多 方 面 的。因此，可 通 过 提 高 患 者 血 液 中 的 来 对 抗 肺动 脉 血 管 中 的 血 栓 形 成，从 而 达 到 治 疗 患 者 的目 的。促 进 内 皮 功 能 和 完 整 性 是 一 种 细 胞
18、 破 坏 性 疾 病，所 有 患 者均 具 有 肺 血 管 过 度 收 缩 和 血 管 重 构 异 常 的 病 理 特征。除 了 已 知 参 与 发 病 机 制 的 其 它 细 胞 类型（例 如 平 滑 肌 细 胞、成 纤 维 细 胞 和 白 细 胞），最 近的 研 究 表 明，内 皮 细 胞（）在 的 发 生 和 发 展中 起 着 至 关 重 要 的 作 用。在 中 的 特 异 性 作用 是 多 方 面 的，并 影 响 许 多 病 理 生 理 过 程，包 括 血 管收 缩、炎 症、凝 血、代 谢 和 氧 化 硝 化 应 激，以 及 细 胞活 力、生 长 和 分 化。若 内 皮 功 能 障 碍
19、，如 内 皮 细胞 过 度 增 殖、胶 原 沉 积 增 强 和 丛 状 病 变 会 使 肺 血 管的 管 腔 狭 窄，从 而 造 成。对 肺 血 管 内 皮 具 有 几 种 潜 在 的 保 护 功能。通 过 促 进 内 皮 一 氧 化 氮（）合 酶（）的 磷 酸 化 并 由 此 产 生 来 支 持 内 皮 依 赖性 血 管 舒 张；通 过 抑 制 选 择 素 以 及 血 管 黏 附 分子（）和 诱 导 细 胞 黏 附 分 子（）的 表 达来 抑 制 白 细 胞 在 内 皮 细 胞 的 渗 出；通 过 促 进 连接 闭 合、抑 制 活 性 氧（）、通 过 蛋 白 多 糖 脱 落 防 止糖 皮 质
20、 丢 失、通 过 抑 制 细 胞 凋 亡，以 及 通 过 刺 激 成 熟内 皮 细 胞 和 内 皮 祖 细 胞（）的 增 殖 和 迁 移 来 帮 助维 持 内 皮 的 完 整 性 和 保 护 细 胞 间 连 接 作 用，保 持 内皮 细 胞 和 稳 态 作 用。在 肺 动 脉 高 压 临 床 中 的 研 究 进 展近 年 来，关 于 在 中 临 床 的 研 究 进 展中 存 在 着 一 些 分 歧，但 绝 大 多 数 的 研 究 表 明 高 水 平的 对 患 者 更 为 友 好。在 法 国 的 一 项 多 中心 研 究 中，实 验 人 员 对 例 病 人 进 行 了 观 察与 分 析，他 们
21、并 未 发 现 病 人 血 浆 中 与 年 死 亡率 之 间 存 在 关 联。然 而，在 等 人 的 另 一 项大 型 研 究 中，他 们 对 名 患 者 进 行 了 年 以上 的 观 察，在 调 整 了 年 龄、治 疗 和 计 算 的 疾 病特 异 性 风 险 评 分 后，证 实 较 高 的 水 平 与 显 著 降低 的 死 亡 率 相 关。等 人 对 名 特 发 性 患 者 的 研 究 中，他 们 证 明 了 较 低 水 平 的 与 炎 性细 胞 因 子 相 关，这 表 明 慢 性 炎 症 可 以 介 导 与 肺血 管 系 统 功 能 之 间 的 关 系。伦 敦 帝 国 理 工 学 院的
22、研 究 人 员 分 析 了 两 组 特 发 性 和 遗 传 性 患 者的 代 谢 组 学。他 们 通 过 核 磁 共 振 波 谱 研 究 了 名受 试 者 的 脂 蛋 白 谱。他 们 表 明，最 小 的 亚 类（）的 下 调 与 死 亡 风 险 增 加 有 关。为 了 探讨 血 清 水 平 与 的 存 在 和 严 重 程 度 之 间 的关 系，来 自 中 国 的 葛 均 波 院 士 团 队 对 例 患者 和 例 无 肺 高 血 压（）患 者 均 进 行 了 右 心 导管 插 入 术 及 血 清 水 平 的 检 测。最 终 他 们 得 出结 论，与 没 有 的 患 者 相 比，患 者 的 血 浆
23、 水 平 显 著 降 低。水 平 与 心 输 出 量、心 脏 指 数 和混 合 静 脉 血 氧 饱 和 度 呈 正 相 关，与 肺 动 脉 压、右 心 房压 和 肺 血 管 阻 力 呈 负 相 关。多 变 量 逻 辑 回 归 分 析 表明，是 的 显 著 独 立 预 测 因 子。三、小 结 与 展 望 的 病 理 生 理 学 涉 及 一 系 列 由 各 种 压 力 引起 的 炎 性 细 胞 黏 附 和 迁 移 到 肺 动 脉 壁、氧 化 应 激、肺小 血 管 中 血 栓 的 形 成、肺 动 脉 内 皮 细 胞 损 伤、肺 动 脉痉 挛、外 膜 纤 维 化、内 膜 闭 塞 性 纤 维 化 和 纤
24、 维 素 样 坏死。最 终 导 致 肺 血 管 重 塑、肺 动 脉 压 力 升 高 以 及 右心 室 衰 竭。患 者 的 年 生 存 率 估 计 为。最 近 的 研 究 发 现，是 患 者 生 存 率的 生 物 标 志 物 和 预 测 因 子，较 低 的 血 浆 水 平 与 较 差的 预 后 相 关。上 述 结 果 可 解 释 为 具 有 多 种 抗氧 化、抗 炎 和 抗 凝 作 用。还 促 进 一 氧 化 氮 合 酶的 合 成，一 氧 化 氮 合 酶 负 责 血 管 扩 张 剂 一 氧 化 氮 的合 成，它 刺 激 前 列 环 素 的 释 放 并 延 长 其 半 衰 期。还 通 过 促 进
25、连 接 闭 合、抑 制 活 性 氧、通 过蛋 白 多 糖 脱 落 防 止 糖 皮 质 丢 失、通 过 抑 制 细 胞 凋 亡，以 及 通 过 刺 激 成 熟 内 皮 细 胞 和 内 皮 祖 细 胞 的 增 殖 和迁 移 来 帮 助 维 持 内 皮 的 完 整 性。因 此，疗 法 也可 能 成 为 治 疗 的 一 个 很 有 前 景 的 靶 点。这 有助 于 我 们 更 好 地 开 发 临 床 治 疗 疾 病 的 潜 在 药物。是 经 典 的 胆 固 醇 转 移 蛋 白 活 性 分 子，具 有多 样 生 物 学 功 能。我 们 的 综 述 以 目 前 最 新 发 现 的 通 过 携 带 胆 固
26、醇 脂 等 物 质，同 时 携 带 抗 氧 化 酶 临 床 肺 科 杂 志 年 月 第 卷 第 期类 物 质，如 和 等 分 子 抗 活 性 氧 簇、抗自 由 基 的 新 机 制，并 且 引 用 最 新 的 研 究 发 现，证 实 通 过 减 少 炎 症 介 质 的 浸 润 如，同 时 抑 制 诱 发 的 炎 症 风 暴 和 肺 血 管 内 皮 细 胞 的 黏 附因 子 的 聚 集，减 少 炎 症 风 暴 的 发 生，为 经 典 分子 成 为 最 新 临 床 转 化 和 应 用 的 分 子 提 供 一 些 理 论 回顾。参 考 文 献，：，（）：，：（）（）：（），（），（）：，：（）（）：（），（），（）：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，：？，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：（），（）：，（）：，：（），（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，（），（）：，临 床 肺 科 杂 志 年 月 第 卷 第 期：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：（），（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：收 稿 日 期：临 床 肺 科 杂 志 年 月 第 卷 第 期
