1、细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗胃癌腹膜癌的系统分析 姬忠贺 梁寒 季加孚 于洋 李鑫宝 李雁 首都医科大学附属北京世纪坛医院腹膜肿瘤外科 天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验室 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胃肠肿瘤中心,恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 摘 要： 目的 系统分析肿瘤细胞减灭术 (cytoreductive surgery, CRS) 加腹腔热灌注化疗 (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC) 治疗胃癌腹膜癌 (gastric cancer peritonea
2、l carcinomatosis, GC PC) 的应用现状及发展方向。方法 检索 CRS+HIPEC 治疗 GC PC 相关临床研究文献, 提取生存及安全性相关数据, 进行系统分析。结果 GC PC 的自然病程不超过 5 月, CRS+HIPEC 可延长 GC PC 患者总生存期 (overall survival, OS) 。在前瞻性临床研究中CRS+HIPEC 组中位 OS 为 11.0 月, 在回顾性临床研究中 CRS+HIPEC 组中位 OS 为13.3 月。CRS+HIPEC 治疗 GC PC 围手术期死亡率低于 6.5%, 严重不良事件发生率无显著上升。结论 CRS+HIPEC
3、治疗 GC PC 疗效显著, 有望成为部分经选择的GC PC 患者的首选治疗。关键词： 胃癌; 腹膜癌; 临床试验; 细胞减灭术; 腹腔热灌注化疗; 作者简介：李雁, E-mail:作者简介：姬忠贺 (1991-) , 男, 博士在读, 主要从事腹膜癌的临床研究收稿日期：2017-05-22基金：首都临床特色应用研究与成果推广项目 (Z161100000516077) Cytoreductive Surgery plus Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy on Gastric Cancer Peritoneal Carcinomatosis:
4、A Systemic AnalysisJI Zhonghe LIANG Han JI Jiafu YU Yang LI Xinbao LI Yan Department of Peritoneal Cancer Surgery, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University; Surgery Department of Gastric Cancer, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center
5、for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy; Gastrointestinal Cancer Center, Peking University Cancer Hospital Abstract： Objective To evaluate the clinical trials of cytoreductive surgery (CRS) plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) on gastric cancer peritonea
6、l carcinomatosis (GC PC) . Methods The published clinical trials of CRS+HIPEC on GC PC were critically evaluated, with survival and safety as the primary endpoints. Results The natural course of GC PC was 5 months. CRS+HIPEC could improve the overall survival (OS) . In prospective studies, the media
7、n OS was 11.0 months in the CRS+HIPEC group. In retrospective studies, the median OS was 13.3 months in the CRS+HIPEC group. The perioperative mortality was less than 6.5%, and there was no statistically significant increase in serious adverse events directly attributable to CRS+HIPEC. Conclusion CR
8、S+HIPEC is a promising integrated treatment strategy for GC PC to produce improved treatment efficacy, and should be recommended as the first treatment choice for selected patients with GC PC.Keyword： Gastric cancer; Peritoneal carcinomatosis; Clinical trials; Cytoreductive surgery (CRS) ; Hyperther
9、mic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) ; Received： 2017-05-220 引言胃癌 (gastric cancer, GC) 占癌症相关死亡的 9%, 中国 GC 新发病例数占世界 GC 新发病例的 40%1-2。约 30%的 GC 患者初诊时已发生区域播散而形成腹膜癌 (peritoneal carcinomatosis, PC) , 表现为大小、数量不等的肿瘤结节弥漫分布于腹膜和肠系膜表面, 导致难治性腹水、进行性肠梗阻和顽固性腹痛3。传统的 GC PC 治疗手段主要包括系统化疗、姑息手术和支持治疗等, 疗效甚微, 患者中位生存期 (
10、overall survival, OS) 不足 6 月, 生活质量极差4。过去的 30 年里, 随着对 PC 病理机制的认识和治疗技术的进步, 诊断和治疗取得了显著进展。肿瘤学界认识到, 部分 PC 属区域性癌转移, 而非广泛转移的终末期表现, 肿瘤细胞减灭术 (cytoreductive surgery, CRS) 加腹腔热灌注化疗 (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC) 的综合治疗策略, 通过 CRS 切除肉眼可见的病灶, HIPEC 清除微转移癌和游离癌细胞, 可有效控制 PC 进展, 部分患者还可能达到临床治愈5。本研究旨
11、在系统分析现有的循证医学证据, 探讨研究 GC PC 的临床意义、自然病程、CRS+HIPEC 治疗 GC PC 的安全性和有效性, 展望 GC PC 治疗策略的发展方向。1 资料与方法1.1 文献检索检索数据库包括 Medline、Pub Med、Web of Science、Cochrane library;检索时间范围为 1980 年 1 月至 2017 年 1 月;检索关键词包括“gastric cancer”、“hyperthermic intraperitoneal chemotherapy”、“HIPEC”及自动匹配的Mesh 主题词;综述文章用于逆向查找相关临床研究论文;同一临
12、床研究增加样本量或延长随访结果等, 仅纳入最近一次研究结果。1.2 筛选标准所有检索结果均由两位研究者独立评价, 并经两轮筛选, 见图 1。第一轮筛选阅读标题、摘要、关键词, 排除综述、基础研究、病例报道及不相关的临床研究论文。关于 CRS+HIPEC 治疗 GC PC 的临床研究进入第二轮筛选。第二轮筛选阅读全文, 将病例数大于 10 例、含 OS 结果、并发症和死亡率信息的文献纳入本研究。对有分歧而难以确定的研究, 由第三位研究者参与评价, 共同商讨决定。1.3 数据提取及处理两位研究者独立提取数据, 包括发表时间、研究类型 (随机对照研究、前瞻性研究、回顾性病例对照研究、回顾性队列研究)
13、 、国别、病例数、治疗方法、HIPEC 参数、生存结果 (中位/平均 OS、1、2、3、5 年生存率及其他生存数据) 、并发症发生率、死亡率、多因素分析结果等。1.4 统计学方法数据采用简单计数、均值、中位值进行描述性统计。数据处理、表格制作采用Excel 2010 软件 (Microsoft Corp., Redmond, USA) 和 SPSS Statistics 20 (International Business Machines Corp., New York, USA) 软件进行, 流程图绘制采用 Power point2010 软件 (Microsoft Corp., Redm
14、ond, USA) 进行。图 1 文献筛选流程及结果 Figure1 Flow chart of search process and results 下载原图GC:gastric cancer;PC:peritoneal carcinomatosis;CRS:cytoreductive surgery;HIPEC:hyperthermic intraperitoneal chemotherapy2 结果2.1 PC 是 GC 治疗的最重要临床难题涉及不同时间段和不同地域人群的多项国际性大样本临床研究显示, PC 是最常见、侵袭性最强的 GC 转移类型, 是目前 GC 治疗中面临的最大挑战。意
15、大利的前瞻性临床研究中6, 441 例 GC 患者接受标准根治术后, 中位随访48 月, 215 例 (4 8.8%) 出现肿瘤复发转移, 其中 7 7 例 (35.8%) PC、57 例 (26.5%) 肝转移、49 例 (22.8%) 淋巴结转移、34 例 (15.8%) 胃床或邻近脏器转移、13 例 (6.0%) 残胃癌及 20 例 (9.3%) 其他部位 (肺、骨、皮肤、脑) 转移;从相关危险度来看, Lauren 组织学分型为弥漫型的危险度为 4.3, 浆膜受累为 3.36, 淋巴结转移为 2.67, 肿瘤大小为 1.11;Lauren 分型为弥漫型且浆膜受累的 GC 患者, 5 年
16、 PC 风险高达 69%。一项中美联合临床研究纳入了 1 058 例 (美国 414 例, 中国 644 例) T12N0 期的胃腺癌患者, 均经 R0 胃切除术, 5 年复发率达 7% (76/1 058) , 中国患者复发率 8% (51/644) 、美国复发率 6% (25/414) 。肝转移占 43%、PC 占 16%、淋巴结转移占 10%、吻合口复发占 8%。该研究证明, 即使是早期 GC 患者接受根治性手术, 腹膜仍是主要复发部位7。在 GC 早期的腹腔镜手术时代, PC 仍然是 GC 治疗失败的首要原因。一项纳入 1 874 例 GC 患者的回顾性研究中, 816 例接受开放手术
17、, 1 058 例接受腹腔镜手术, 均为 R0 切除加 D1 或 D2 淋巴结清扫术。中位随访 43.3 月, 腹腔镜手术组复发 49 例, 其中 23 例 (46.9%) 为 PC;开放手术组复发 179 例, 其中 113 例 (63.1%) 为 PC。该研究提示, 浆膜未受侵的 GC 患者接受腹腔镜胃切除术后, PC 仍为最严重的复发形式8。2.2 GC PC 的自然病程极短一项单中心研究9和一项人群研究4揭示了 GC PC 的自然病程, 为临床研究提供了基线数据。2000 年, 法国单中心研究9首次系统描述了 125 例 GC PC患者的自然病程, 即平均 OS 6.5 月, 中位 O
18、S3.1 月。2014 年的荷兰人群大样本研究4, 5 220 例 GC 患者中, 13.5% (706/5 220) 发生 PC, PC 占所有转移形式的 34.8% (706/2 029) 。GC PC 的高危因素包括女性、肿瘤浸润达浆膜、淋巴结阳性、腺癌伴印戒细胞或革囊胃、原发瘤涉及胃的多个解剖部位。PC 为唯一转移部位的 GC 患者, 中位 OS 为 4.6 月;PC 并其他转移的 GC 患者中位 OS为 3.3 月。GC PC 患者切除原发瘤可有效延长 OS (9.9 月 vs.3.7 月) 。因此, GC PC 的自然病程一般不超过 5 月。2.3 CRS+HIPEC 综合治疗策略
19、为 GC PC 患者带来显著生存获益在全球范围内广泛开展的回顾性研究、队列研究、前瞻性研究, 初步证实了CRS+HIPEC 治疗 GC PC 的临床疗效及安全性。本综述共纳入了 29 项临床研究10-38, 见图 1。总计 1 863 例 GC PC 患者, 其中 1 659 例来源于回顾性研究, 204 例来源于前瞻性研究, 见表 1。CRS+HIPEC 可显著延长部分 GC PC 患者 OS。29 项研究中10-38提取的生存数据显示不同研究类型之间, 中位 OS 无明显差异, 见表 2。在 5 项前瞻性临床研究中, CRS+HIPEC 组中位 OS 为 11.0 (10.011.3) 月
20、, 单纯 CRS 组为 5.4 (4.36.5) 月。在 8 项回顾性病例对照研究中, CRS+HIPEC 组中位 OS 为 13.3 (8.024.5) 月, 单纯 CRS 组为 7.9 (5.011.0) 月。在 16 项回顾性队列研究中, CRS+HIPEC 治疗 GC PC 患者的中位 OS 为 13.3 (6.637.0) 月, 1 年中位生存率为 50.0% (41.2%83.4%) , 2 年中位生存率 35.8% (19.9%69%) , 5 年中位生存率为 13.0% (6.4%31.0%) 。16 项研究中进行了多因素分析, 鉴定出了部分独立预后因子。从被鉴定出的频率来看,
21、 细胞减灭程度 (completeness of cytoreduction, CCR) 共 11 次, 腹膜癌指数 (peritoneal cancer index, PCI) 共 4 次, HIPEC、系统化疗和 TNM分期各 3 次, 腹水、组织分型、体力状态、腹膜切除和术后并发症各 2 次。CRS+HIPEC 治疗 GC PC 的安全性已被验证, 主要不良事件包括肠梗阻、脓毒血症、切口感染、低蛋白血症、吻合口瘘、胸腔积液等, 围手术期死亡率低于6.5%, 见表 3。3 讨论在对 GC PC 的认识和诊疗过程中, 我们取得了哪些成功?还遗留哪些难题?从本文中, 我们至少了解到以下几点事实
22、。第一, GC PC 越来越被重视。法国的单中心研究9和荷兰的人群研究4获得了 GC PC 的基线数据, 均表明 GC PC 的自然病程很短, 中位 OS 不超过 5 月, 传统治疗模式不能延长 GC PC 患者生存期, 临床亟需突破。CRS+HIPEC 治疗 GC PC相关论文发表逐渐增多, 涉及地区更加广泛, 证据质量越来越高, 这充分表明GC PC 越来越受重视, 相关研究日益活跃。第二, PC 是 GC 最常见的转移形式, 急需鉴定高危因素。目前唯一的大样本人群研究4发现, 超过三分之一的 GC 转移表现为 PC。GC PC 危险因素包括女性、肿瘤浸润深度达浆膜、淋巴结阳性、腺癌伴印戒
23、细胞或革囊胃、原发瘤涉及多个胃的解剖部位及 Lauren 组织学分型为弥漫型。胃癌转移理论需要观念上的更新, 根治性手术后, GC 转移遵循逐步发展的模式, PC 是最早发生、也是最关键的转移部位, 其他形式的转移紧随其后。因此, GC 可能并非早期全身转移, 而是早期以 PC 为主要形式的腹腔内播散, 随后远处转移率逐渐增加39。不论是基础研究还是临床试验均应更加重视 GC PC。第三, 需要深化认识 GC PC 的肿瘤生物学规律, 更新治疗理念。涉及不同历史时期和地理区域的人群临床研究均提示 GC PC 是最大难题, 现有的 GC 标准根治术, 在治疗理念、方案设计及技术实施上均可能存在缺
24、陷。这种治疗形式主要通过扩大切除范围控制局部原发肿瘤、系统化疗控制血道和淋巴道转移, 但对于区域种植转移关注不足。这正是 PC 成为 GC 最常见复发转移形式的主因。GC治疗现状亟需改善, 治疗理念和策略设计方面需要更新。表 1 CRS+HIPEC 治疗 GC PC 临床研究基本信息 Table1 Major characteristics of CRS+HIPEC studies for GC PC 下载原表 表 2 CRS+HIPEC 治疗 GC PC 生存相关结果 Table2 Survival outcomes of CRS+HIPEC on GC PC patients 下载原表 第
25、四, CRS+HIPEC 综合治疗策略整合了手术切除、化疗、热疗及物理灌洗效应, 可为 GC PC 患者带来临床获益40。近三十年来, CRS+HIPEC 治疗 GC PC, 在全球肿瘤学界广泛研究, 有足够证据支持 CRS+HIPEC 的疗效, 规范化 CRS+HIPEC可延长 GC PC 患者中位 OS 至 13 月, 较传统治疗方法 OS 延长近一倍。CRS+HIPEC 安全性可接受, 围手术期死亡率低于 6%, 34 级不良事件发生率低于 20%, 与常规普外科大手术相比无显著差异。医学界经历了 30 多年才认识并接受手术切除对结直肠癌肝转移的疗效19, 依此推算, 接受 CRS+HI
26、PEC 作为GC PC 有效治疗策略的时机已日趋成熟。第五, 为确保疗效减少不良事件, 务必谨慎筛选病例。常规体检、体力状态评估、营养状态评估、主要器官功能评估、肿瘤标志物检查及专科影像学检查等, 均属必要6。PCI 和 CCR 最早由 Sugarbaker 描述41-42, 是关键的预后因子, 已作为纳入标准写入各个国家或机构的专家共识中5,19。评估可切除性的最准确方式还是剖腹探查或腹腔镜探查22。第六, HIPEC 技术仍需规范。目前没有证据显示开放性 HIPEC 和闭合性 HIPEC的疗效差异, 两种技术临床上都可接受。从药物选择来看, 丝裂霉素加顺铂为主的方案、以铂类为主的方案和以多
27、西他赛为主的方案均可行43。细胞毒药物的选择主要考虑其浸润深度和细胞毒效应, 并不要求严格与病理类型相关43。丝裂霉素加顺铂为主的药物方案, 在 4043下行开放性 HIPEC6090 min, 流速控制在 500 ml/min, 是目前最常用的 HIPEC 方案。表 3 CRS+HIPEC 相关并发症发生率、死亡率及严重不良事件 Table3 Mortality, morbidity and serious adverse events (SAEs) of CRS+HIPEC 下载原表 第七, 在 CRS+HIPEC 治疗 GC PC 临床试验仍有诸多缺陷, 主要问题是缺乏多中心临床研究和国
28、际性合作研究得出的高级别循证医学证据。目前许多国家已经建立了专业的腹膜癌中心, 积累了足够的手术经验, 开展国际合作的多中心RCTs, 制订 CRS+HIPEC 治疗 GC PC 的国际指南条件已经成熟。此外, 标准化的操作规范对该技术的传播应用亦非常重要。因此, CRS+HIPEC 是疗效明确、前景广阔的综合治疗策略, 给 GC PC 患者带来显著生存获益, 有望成为部分经选择的 GC PC 患者的首选治疗。参考文献1Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al.Global cancer statistics, 2012J.CA Cancer J Clin, 201
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