1、冠脉支架内再狭窄发生机制及防治研究进展现代生物医学进展 wwW.enProgressinModernBiomecme2008Vo1.8No.7冠脉支架内再狭窄发生机制及防治研究进展贾志豪马依彤艾尔肯? 阿吉(新疆医科大学第一附属医院心脏中心冠心病科新疆乌鲁木齐 830054)摘要:冠心病介入治疗已经成为冠心病的重要治疗方法 .但是支架内再狭窄是冠心病介入医师不得不面对的一个问题.近年来随着关于 ISR 发生的病理生理学基础研究细胞信号转导等基础研究的深入,有关各种针对其发生机制的相关防治方法不断发展.各种涂层支架,冠脉内放射治疗,基因治疗以及口服药物治疗为解决 ISR 提供了各种方法.本文就冠
2、脉支架术后支架内再狭窄的发生机制及诊治进展进行了综述.关键词:冠心病;介入治疗;再狭窄中图分类号:R540.4 文献标识码:A 文章编号:16736273(2008)07 一 l346-04AdvancesinRestenosisafterCoronaryStentPlacementandItsPreventionandTreatmentJ/AZhi-hao,MAYi-tongERIK1NHaft(HeartCentre,TheFrstAiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumchi,830054,China)ABSTRACT:Thelon
3、gtermoutcomeofstentimplantationisaffectedbyaprocesscalledin-stentrestenosis(ISR).Instentresteno-sisremainsaproblemthatisthechestpainaftercoronarystentplacement.Multiplecontributoryfactorshavebeenidentified,butclearunderstandingoftheoverallunderlyingmechanismremainsanenigma.ISRprogressesthroughsevera
4、ldifferentphasesinvolvenumerOUScellularandmolecularconstituents.Plateletsandmacrophagesplaykeyroleinvascularsmoothmusclecellmigrationandprolifera-tionintheintimatoproduceneointimalhyperplasia.Increasedextracellularmatrixformationappearstoformthebulkoftheneointimalhyperplasiatissue.Emergingevidenceof
5、theroleofinflammatorycytokinesandsuppressorsofcytokinesignallingmakethisanexcitingandnovelfieldofantirestenosisresearch.ActivationofAktpathwaytriggeredbymechanicalstretchmayalsobeacontributoryfactortoISRformation.Inthisreview,weprovideanoverviewoftherapeuticoptions.Intracoronarybrachytherapyusingbet
6、aorgammaradiationhadbeenconsideredthestandardofcareforsomeyears.However,theuseofdrugelutingstents(DES)totreatISRhadbeenshowntobesafe,effectiveandeaseouseforthepreventionofrecurrentrestenosis.ThesebeneficialeffectshadbeendemonstratedmainlywithCypher(CordisCorporation)andTaxus(BostonScientific)stents.
7、ISRafterDESwhenfocalangiographicpaernwaspresentcanbeoftentreatedwithballoonangioplastywhereasifanonfocalpaernwasrecognizedanewDESimplantationwasindicated.WaitingforadefinitiveanswerregardingtheoptimaltreatmentoflSRfromongoingtrials,wepresentedourcurrentapproachtoISR.Keywords:Coronaryarterydisease,Pe
8、rcutaneouscoronaryinterventions,In-stentrestenosisChineLi-,yClassification:R540.4Documentcode:AArticleID:l673.6273(2008)07.1346.04冠状动脉性心脏病(Coronaryaerydisease,CAD)是美国发病率和死亡率的主要原因,为死亡者的 1/5l】.我国虽没有欧美多见,但近年来呈增长趋势.1977 年,AndreasGruentzig 第一次应用经皮冠状动脉腔内成形术(Percutaneoustransluminalcoronaryangloplasty,PTCA
9、)治疗冠心病,此后,PTCA 在技术上的突飞猛进的发展2-3,但是 PTCA 后的最初六个月内,大约有30%60%的患者发生再狭窄 (restenosis).支架能显着降低再狭窄的发生率,其机制主要是血管弹性回缩和消极重塑被支架所去除.随着冠心病发病率增长和经皮冠脉介入治疗(perutaneouscoronaryinterventions,PCI)的增加,心脏介入医师不得不面对的支架内再狭窄(Instentrestenosis,ISR) 的问题 .ISR 是指原 PCI 治疗部位复发性再狭窄程度参照血管的 50%.基于再狭窄长度与支架的关系,Mehran 等将 ISR 分为四类 L1j:(1)
10、局灶性(1oca1),狭窄位于支架内且长度小于 l0mm;(2)弥漫性(diffuse),狭窄位于支架内,长度大于 10rfllTl;(3)增生性(prolif-erative),狭窄长度大于 10rfllTl 且两端延伸至支架外;(4)闭塞性(occlu sive),支架内血管完全闭塞.本文将就再狭窄发生机制及 ISR 防治的研究进展进行综述.1ISR 的发生机制1.1ISR 发生的病理生理学基础猪模型证实了再狭窄的病理生理学和组织病理学sl.其主要包括类似于伤口愈合的冠状动脉粥样斑块形成,分为三个方面:l 血管弹性回缩,2 新生血管内皮过度增生,3 负性重塑.血管弹性回缩是球囊扩张结束后血
11、管在几分钟内做出的急性反基金项目:新疆自治区高校科研计划创新群体(XJEDU2005G03)作者简介:贾志豪(1978-),男 ,硕士研究生,住院医师,研究方向 :冠心病介入治疗的临床与基础研究 Email:jiazhihao0204sohu.corn通讯作者:马依彤,Email:myt-xj163.corn(收稿日期:20080130 接受日期:200802-28)现代生物医学进展l,ProgressinModernBiomemcine2008Vo1.8No.7?1347?应,可造成血管壁的机械性塌陷.大量的血管壁中层的弹性纤维在球囊扩张中蓄积了回缩的力量,并在球囊撤出后造成急性管腔塌陷.这
12、种回缩力可以造成大于 50%的横截面积的丧失和33%管腔直径丧失.新生血管内皮形成和负性重塑起因于动脉的损伤.球囊打气膨胀增加了血管内压,可以造成动脉粥样斑块与正常组织连接部位的破裂,并切割人中层,使内皮下组织暴露.内皮的暴露造成了抗凝血因子的释放诸如,一氧化氮,前列腺素,组织纤维蛋白溶酶原激活剂,并促进了血小板粘附和聚合.血小板与纤维蛋白的促进了活性细胞因子的释放,如:血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF),血栓素A2,二磷酸腺苷.这些因子更促进了血小板聚集和血栓的形成.PDGF 转化生长因子和表皮生长因子的释放刺激血管平滑肌细胞(vascu
13、larsmoothmusclecells,VSMC)和巨噬细胞 .巨噬细胞再释放 PDGF,白介素一 6 更进一步刺激 VSMC.正常情况下,VSMC 在中膜处于休眠状态.当血管壁损伤时,一系列介质的释放导致 VSMC 表型改变为肌纤维母细胞,具有合成,分泌,增殖,移行功能.这些细胞从 GO 期迁转到有丝分裂期.另外,内皮剥蚀造成抑制 VSMC 生长的类磷脂氨基葡聚糖的丢失.而使 VSMCs 过度增殖 ,在负性重塑作用下最终造成ISR.1.2 细胞信号转导途径在 ISR 发生中的作用外界的刺激信号经跨膜转导,进而传递到核内启动基因转录,从而使 VSMCs 过度增殖 .这些刺激 VSMCs 增殖
14、的因子包括 PDGF,内皮细胞生长因子(endothelialcellgrowthfactor,ECGF),成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF),上皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF),转化生长因子 B(transformingrowthfactor-beta,TGFB),胰岛素样生长因子(insulinlikegrowthfactor,IGF)等生长因子;IL 一 6,IL 一 10 等细胞因子和内皮素(endotheline,ET),血管紧张肽 II(angiotensinII,AngII)等血管活性肽.它们通过多种信号转导
15、通路参与了VSMCs 的增殖,并且彼此间形成复杂的调节网络 9-.目前研究较多的是丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinases,MAPKs)级联通路和磷脂酰肌醇一 3 激酶(PI3K)/蛋白激酶BAKT)通路.经典的 MAPK 级联反应包括 3 个细胞内蛋白激酶的序贯激活,即 MAPK 激酶激酶(MAPKKK),MAPK 激酶(MAPKK)和 MAPK.就 VSMCs 而言,主要是通过 GTP 结合蛋白 Ras(上游激活蛋白)激活 Raf(MAPKKK),进而依次激活 MEK(MAP-KK)和 ERK1/2(MAPK),形成 VSMCs 增殖的主要信号转导通
16、路 RasRaf-MEKERKI/2,再通过磷酸化下游底物分子进而调节细胞周期,最终导致 VSMCs 的增殖.PTCA 术后,动脉血管的损伤可加剧血管组织中活化的 ERKs 水平,引起内膜 VSMcs 增殖 ,该过程可以通过突变的 DNERKs 转染 VSMCs 而得以抑制】.PI3K/Akt 信号通路对调控细胞周期,细胞分化,细胞存活 ,细胞凋亡以及细胞浸润,转移等都具有重要作用.DUAN 等发现胰岛素样生长因子-I(IGFI) 通过 PI3K 和蛋白激酶B/AKT 的磷酸化促进 VSMCs 的增殖和迁移.PI3K 两种不同类型的抑制药 Wartmanmin 和 LY294002 几乎都能完
17、全抑制IGF-I 引起的增殖.1_3 基质金属蛋白酶(mamxmetalloproteinases.MIPs) 与 ISRMMPs 是一组重要的蛋白水解酶 ,它可以水解 ECM 中胶原,纤维连接蛋白等多种成分,参与人体内许多生理和病理过程.研究表明,s 在维持血管形态与功能的完整性方面起着重要的作用,血管壁损伤反应的机制依赖于细胞外 Ms 的作用,其调节 ECM 的重建和 VSMC 的增生和复制】,维持血管的正常功能.Ikeda 等“61 发现,PTCA 后血浆中 MMPs 的含量增加.s 可通过促进内膜增厚及改变血管重构,促使再狭窄的发生.综上所述,各种因子在 PCI 术后激发造成 VSMC
18、s 过度增生,最终造成血管内膜增厚,导致 ISR.2ISR 的防治2.1 放射疗法目前用于血管腔内放射治疗的有 NovosteBem-Ca系统(p 射线 )和 CordisCheckmate 系统(射线 oSCRIPPS,WRIST,PREVENT,Gamma-One,START 和其他一些研究表明,使用血管腔内放射治疗可以使支架内再狭窄的发生率及612 个月靶病变再次血运重建率减少 25%,-65%,SCRIPPS 的研究同时表明该益处可持续 3 年.其主要机制是减少冠状动脉内膜的增生.尽管血管腔内放射治疗是目前治疗支架内再狭窄的较好手段,但是,该手段可导致放射源两端血管发生放射损伤,因而形
19、成放射源两端血管狭窄;同时由于放射治疗后内皮细胞生长抑制,使血栓形成的几率增加;另外,如果放射剂量过大 ,可能会导致放射段血管瘤样扩张191.2.2 药物目前认为对 ISR 有防治作用的主要有以下几种 :(1)血小板表面糖蛋白 IIb/IIIa 单克隆抗体 (C7E3Fab):GPIIb/IIIa 受体为血小板聚集的最后通路,被阻滞后可抑制血小板的聚集,粘附及 PDGF 释放功能,对抑制早期亚血栓有效,EPICt201 研究认为血小板 IIb/Ilia 糖蛋白抗体 C7E3 降低 ISR 的发生.(2)Ciprostene:拟前列环素药物(PGI2): 有抑制二磷酸腺苷(ADP),胶原,花生四
20、烯酸等诱导是血小板聚集,释放 PDGF 的作用.(3)Trapidit2:为 PDGF 抑制剂,能抑制 PDGF 促 USMC增殖迁移.(4)Trainlastt:新型抗炎药,它能抑制化学介质(如PDGF,TGFp,IL-p)从细胞中脱粒抑制嗜中性粒细胞氧自由基产生,沿着成纤维细胞增生,抑制疤痕组织中胶原的产生与贮存,能抑制部分生长因子与细胞因子产生与释放.(5)Amoldipine 第三代长效钙离子拮抗剂,先通过诱导 IL 一 6 的启动子高表达,致 IL-6 生成增多 ,随后实现抑制 VSMC 增殖,同时还有抗粥样硬化,减少血小板聚集及降低血管痉挛作用.(6)Cilostazo:选择性阻断
21、环腺苷酸(CAMP) 家族中的 35环核苷酸磷酸二脂酶(PDEIII)有抗血栓形成及血管扩张作用,通过阻滞 PDEIII,而阻滞 VSMC 增殖,抗 RS 率高.(7)BT147627:ETA 受体阻滞剂 ,能抑制 ET 一 1 在新生内膜增厚中的促进作用,能阻滞 HA 及胶原的合成,促进 EC 对 NO 合成释放,诱导VSMC 凋亡.(8)酪氨酸酶抑制剂(TKI):Bilder 等 f25】用动物实?1348?现代生物医学进展 WWWProgressinModernBiomedicine2008Vo1.8No.7验得出 T可显着抑制 PTCA 后的再狭窄反应结论.其机制是TKI 对 VSMC
22、 增殖及迁移的抑制及其对血管重构的抑制 .部分药物目前在临床上已经作为常规应用,随着 ISR 发生机制研究的进展,药物防治 ISR 也将取得不断发展.2.3 药物支架现在主要以药物支架预防 ISR 为焦点,目前的药物涂层支架代表药物为雷帕霉素和紫杉醇.2.3.1 雷帕霉素涂层支架(Cypher 支架) 雷帕霉素(rapamycin)有抑制 VSMCs 增殖的作用 ,因而用于再狭窄的防治 .其机制主要是通过 PDK-AKTmTOR 通路抑制哺乳类雷帕霉素靶分子(mammaliantargetofrapa mycin,mTOR)从而抑制蛋白质合成,使细胞受阻于 Gl 期.roTOR 位于 PDK/
23、AKT 的下游,属丝氨酸/苏氨酸激酶,是核糖体和蛋白质的合成及细胞生长的关键调节因子.雷帕霉素与 mTOR 结合形成 RPM/FKBP/mTOR复合物,其一通过抑制 4EBP1 的磷酸化,阻止 elF 一 4E 的释放和转录;其二通过抑制 p70S6K 激酶活化,阻遏核糖体蛋白 s6 磷酸化,最终抑制细胞从 G1 期向 S 期过渡.在已完成的 SIRIUS 研究中人选了病变相对复杂的 1100例患者,8 个月随访结果表明 Cypher 组支架内再狭窄率和节段内再狭窄率分别为 2.0%和 9.2%,对照组分别为 31.1%和32.3%.后期 9 个月随访 Cypher 组支架内再狭窄率和节段内再
24、狭窄率分别为 3.2%和 8.9%,对照组分别为 35.4%和 36.3%.E-SIRIUS 一 SIRIUSf30l352 例和 100 例患者人选,CSIR 一1US 随访 8 个月的支架内再狭窄率和节段内再狭窄率分别为 0和 3.9%,ESIRIUS 的节段内再狭窄率为 5.9%t356.2.3.2 紫杉醇涂层支架(TAXUS 支架)紫杉醇(taxo1)主要通过与微管蛋白结合,促进微管形成,使大量微管非正常地聚合,从而改变细胞骨架的平衡状态,产生结构的畸变,导致其失去正常的功能,造成细胞发育受阻于 M 期,从而抑制 VSMCs 的增殖,减少再狭窄的发生.在 TAXUSIV 系列研究中捌,
25、TAXUS 支架治疗单支原位病变的再狭窄率都在 10%以下.TAXUSI 研究入选 61 例患者,6 个月的支架内再狭窄率为 0.TAXUSII 研究中人选 537例患者,慢速释放,中速释放和对照组的 6 个月支架内再狭窄率分别为 2.3%,4.7%和 18.6%.TAXUSIII 研究观察 30 例治疗支架内再狭窄病变的结果;6 个月支架内再狭窄率为 16%,其中 3 例发生在无支架覆盖区域,1 例为真正的支架内再狭窄.TAXUSIV 研究人选 1314 例患者,559 例患者 9 个月造影及随访的结果得出治疗组支架内再狭窄率和节段内再狭窄率分别为 5.5%和 7.9%,远低于对照组的 24
26、.4%和 26.6%.TAXUSV 是目前惟一病变长度大于 20mnl 的研究,与裸支架组相比,TAXUS 组靶病变血管重建率下降了 53%t3.虽然药物涂层支架的应用,大大降低了 ISR 的发生.但我们必须清楚地认识到,其远期疗效与毒副作用如何均属未知.另外在大部分药物涂层支架的研究中,并没人选临床上较常见的复杂病变(如完全闭塞病变,左主干病变,血栓病变和严重钙化病变等),药物涂层支架对于这些复杂病变是否有效尚须进一步证实.2.4 高表达新基因 Mfn2 防治血管再狭窄线粒体融合素基因一 2(mitofusin 一 2,Mfia2)是线粒体融合的主要执行分子,是维持线粒体正常形态的必需元素,
27、同时又是细胞增殖通路上的一个新的调控点,该基因在体内和体外均有显着的抑制细胞增殖的作用,故又称之为细胞增殖抑制基因(hyperplasiasuppressorgene,HSGo 陈光慧等利用携带大鼠Mfn2 基因的重组腺病毒 AdvMfn2 感染培养的大鼠 VSMCs,发现其对 VSMCs 的增殖抑制率约为 45%.进一步将AdvMfia2 由血管的外膜注入球囊损伤大鼠颈动脉的血管壁,发现其可以明显抑制血管中膜和内膜平滑肌细胞的增殖,抑制率分别为 82.0%和 97.2%,内膜和中膜的比值降低了 90.0%.该作用主要是通过抑制 RasRaf-MEK-ERKI/2 信号路径而将细胞周期阻断在
28、G0/G1 期,与线粒体融合无关.上述结果说明 ,作为 Ras 基因的直接负调控因子,Mfn2 在体内和体外均有显着的抗 VSMCs 增殖作用 .目前,基因治疗 ISR 尚未在临床上广泛应用 ,随着基础研究的进一步深入,基因治疗会成为 ISR 防治的新的焦点.3 展望综上所述,近年来关于 ISR 发生机制的研究愈加深入,有关各种针对其发生机制的相关防治方法不断发展.各种涂层支架,冠脉内放射治疗,基因治疗以及口服药物治疗为解决 ISR提供了各种方法.基础医学和临床医学正在不断发展,我们相信制约冠心病介入治疗的 ISR 问题会随着技术的进步终会被克服.参考文献(Reffences)I1Slavin
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